SARS-CoV-2 repliziert in Hirnzellen – zerebraler Befall könnte bedeutsam für die Letalität von COVID-19 sein

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Eine neue Studie zur Neuroinvasion durch SARS-CoV-2 hat es sogar in die „New York Times“ [1] geschafft, denn sie liefert erstmals Evidenz dafür, dass das Virus nicht nur in Hirnzellen eindringen kann, sondern sich dort auch repliziert [2]. Auch zeigt sie, dass der zerebrale Virusbefall für die Letalität bedeutender sein könnte als der pulmonale; dassSARS-CoV-2 ein zerebrales Gefäß-Remodeling induziert und dass (im Gegensatz zu anderen als neurotropen Viren) eine spezifische Immunantwort im Hirngewebe weitgehend zu fehlen scheint.

An dieser Stelle haben wir schon mehrmals über das breite Spektrum von „Neuro-COVID“ und mögliche Wege einer Neuroinvasion berichtet [3, 4, 5] und die wesentlichen Arbeiten dazu skizziert. Neurologische Symptome können unabhängig von der respiratorischen Infektion auftreten und bei schwerstkranken Patienten ist es nicht leicht, direkte ZNS-Manifestationen von neurologischen Komplikationen zu unterscheiden, die mit dem Inflammationssyndrom oder der Koagulopathie assoziiert sind.

Das Virus dringt ACE2-Rezeptor-vermittelt in Zellen ein. Die Autoren untersuchten in ihrer Studie [2] mit verschiedenen Ansätzen in vitro und in vivo neuroinvasive Eigenschaften von SARS-CoV-2.

Als erstes wurde via human-induzierten pluripotenten Stammzellen ein 3D-Gehirn-Organoid entwickelt. Elektronenoptisch konnte die Infektion der Organoid-Zellen einschließlich Virus-Replikation gezeigt werden. Durch den replikativen, hypermetabolen Zustand infizierter Zellen scheint ein hypoxisches Milieu zu entstehen, was auch zum Untergang nicht-infizierter Nachbarzellen führte. Bemerkenswert ist nach Ansicht der Autoren das Fehlen einer Typ-I-Interferon-Immunantwort in den Regionen. Die Infektion konnte durch eine Inkubation der Organoide mit humanen ACE2-blockierenden Antikörpern verhindert werden, was belegt, dass das Virus auch im Gehirn den ACE2-Rezeptor (wie in anderen Geweben) zum Eintritt nutzt.

In ihrem zweiten Ansatz nutzten die Forscher transgene, humanes ACE2-exprimierende Mäuse und demonstrierten den Virusbefall nahezu aller Hirnregionen mit Ausnahme beispielsweise des Zerebellums sowie des Gefäßendothels. In infizierten Hirnregionen kam es jedoch zu einer veränderten Gefäß-Topologie (vaskuläres Remodeling).

Als drittes wurde Hirngewebe von drei verstorbenen COVID-19-Patienten (alle wegen ARDS beatmet) untersucht. Bei allen wurde ein zerebraler Befall (unter anderem des Cortex) nachgewiesen. Anders als bei anderen neurotropen Viren (wie Zika-, Rabies-, Herpes-Viren) war jedoch keine begleitende Infiltration durch Leukozyten bzw. Immunzellen nachweisbar. Die Autoren betonen, dass weitere, systematische, postmortale Untersuchungen von Hirngewebe notwendig sind, um die Fragen zur SARS-CoV-2-Neuroinvasion zu klären.

1] The New York Times. How the Coronavirus Attacks the Brain. 9. September 2020. https://www.nytimes.com/2020/09/09/health/coronavirus-brain.html

[2] Song E, Zhang C, Israelow B et al. Neuroinvasion of SARS-CoV-2 in human and mouse brain.  https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.25.169946v2.full.pdf

[3] https://dgn.org/rubrik-themen/4070-spektrum-neurologischer-covid-19-manifestationen-klinische-paraklinische-und-radiologische-befunde Paterson RW, Brown RL, Benjamin L et al. The emerging spectrum of COVID-19 neurology: clinical, radiological and laboratory findings. Brain 2020 Jul 8.

[4] https://dgn.org/rubrik-themen/4054-klassifikation-akuter-neurologisch-psychiatrischer-covid-19-komplikationen  Varatharaj A, Thomas N, Ellul MA et al. Neurological and neuropsychiatric complications of COVID-19 in 153 patients: a UK-wide surveillance study. Lancet Psychiatry 2020; Published Online June 25

[5] https://dgn.org/rubrik-themen/4003-neuroinvasive-pathomechanismen-von-sars-cov-2-ein-update