Neuropathologische Mechanismen der SARS-CoV-2-Infektion und Neurodegeneration

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Das Review gibt einen aktuellen Überblick über mögliche Pathomechanismen der Neurotropie vonSARS-CoV-2. Insbesondere die Rolle, die SARS-CoV-2 bei der Pathogenese bzw. der Exazerbation neurodegenerativer Erkrankungen spielen könnte, gilt als ungeklärt. Für andere Erreger sind solche Mechanismen bereits beschrieben. Insgesamt könnte die Aktivierung von ACE2 durch SARS-CoV-2 eine chronische Neuroinflammation, Mikroglia-Aktivierung und Neurodegeneration triggern.

Vier Infektionswege wurden beschrieben, wie SARS-CoV-2 ins ZNS gelangen kann (wir berichteten). Im ZNS angelangt, bindet das Virus an ACE2-Rezeptoren und nutzt sie bei der Zellinvasion. ACE2 wird in verschiedenen Hirnregionen und Zelltypen unterschiedlich stark exprimiert. Die Hypothesen umfassen durch SARS-CoV-2 veränderte neuronale Transkriptionswege, die Beeinflussung von Neurotransmitter-Freisetzung, Aktivierung von Immunphänomenen und chronischer Inflammation, sowie Zytolyse/Apoptose.

Es ist bekannt, dass eine ACE2-Aktivierung im Gehirn Stickstoffmonoxid (NO)-Anstiege mit neurotoxischer Wirkung verursachen kann. Das nach der intrazellulären Virusaufnahme produzierte NO kann Mitochondrien und Lysosomen schädigen. Es kommt außerdem zu Proteinfehlfaltung und -aggregation. In den Axonen wird eine Hyperphosphorylierung von Tau-Protein induziert, der mikrotubuläre Zusammenhalt gestört und eine Neuronendegeneration ausgelöst. Bei Demenz-Patienten wurde eine Hochregulierung von ACE2 in zerebralen Gefäßen gezeigt, die intrazelluläre Konzentration von Angiotensin II war erhöht, wodurch eine degenerationsverstärkende Vasokonstriktion entsteht. Über ACE2 werden auch Störungen der Blut-Hirn-Schranke, Hyperkoagulation und Mikroblutungen gefördert.

Für andere Corona-Viren werden bereits molekulare Mechanismen erforscht. So werden HCoV-229E und HCoV-OC43 verdächtigt, neurodegenerative Erkrankungen zu fördern. In postmortalen Gewebeanalysen wurden Zusammenhänge zwischen Alzheimer-Amyloid und weiteren Infektionserregern (Chlamydien, Helicobacter, Borrelien, Herpesviren) gezeigt. So besitzt β-Amyloid antimikrobielle Aktivität und es scheint denkbar, dass transiente Virusinfektionen eine extrazelluläre β-Amyloid-Akkumulation auslösen oder verstärken. Ähnliche Mechanismen wie beim β-Amyloid werden auch für erregerassoziierte α-Synuclein-Aggregation postuliert: Bei Virus-Infektionen (z. B. West-Nil-Virus) kann ein Anstieg der α-Synuclein-Expression gefunden werden. Bei der Spanischen Grippe, aber auch EBV-, HIV-, HSV-, Cocksackie-assoziiert, wurde ein postenzephalitischer Parkinsonismus beschrieben.

[1] Pacheco-Herrero M, Soto-Rojas LO, Harrington CR et al. Elucidating the Neuropathologic Mechanisms of SARS-CoV-2 Infection. Front Neurol. 2021 Apr 12;12:660087.

https://europepmc.org/article/PMC/PMC8072392

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