Findet sich die Erklärung für akute neurologische Symptome und Long-COVID im Liquor?

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Umfassende Daten zum Liquorprofil von COVID-19-Erkrankten mit neurologischer Beteiligung aus groß angelegten, multizentrischen Studien fehlen bislang. Die Arbeitsgruppe Neuroimmunologie am Universitätsklinikum Heidelberg hat nun in Zusammenarbeit mit der Deutschen Gesellschaft für Liquordiagnostik und Klinische Neurochemie (DGLN) die an 17 deutschen, schweizerischen, österreichischen und italienischen Zentren gesammelten Daten systematisch ausgewertet [1]. Im Ergebnis zeigte sich: Eine anhaltende Blut-Liquor-Schrankenfunktionsstörung und erhöhte Zytokinspiegel sind sowohl bei akuten Symptomen als auch bei Long-COVID häufig nachweisbar. Eine direkte Infektion des ZNS mit SARS-CoV-2 scheint hingegen, falls überhaupt vorkommend, sehr selten zu sein.

Insgesamt gingen in die Auswertung die Ergebnisse von 150 Lumbalpunktionen bei 127 Betroffenen mit COVID-19 und neurologischen Symptomen ein. Der häufigste pathologische Befund war eine Dysfunktion der Blut-Liquor-Schrankenfunktion (Median QAlb 11,4 [6,72-50,8]), die bei 58/116 (50 %) Proben von Menschen ohne vor- oder koexistierende ZNS-Erkrankungen (Gruppe I) nachweisbar war. Bei einem Teil der Untersuchten war QAlb war auch noch >14 Tage (47,6%) und >30 Tage (55,6%) nach Beginn der neurologischen Symptomatik erhöht. Eine Liquor-Gesamteiweißerhöhung fand sich in 54/118 (45,8%) Proben (Median 65,35 mg/dl [45,3-240,4]). Das Gesamteiweiß korrelierte, wie erwartet, hochsignifikant mit QAlb.
Die Leukozytenzahl im Liquor war in 14/128 (11 %) Proben erhöht (meist lymphomonozytär; Median 10 Zellen/µl, > 100 nur bei 4). Eine albuminozytologische Dissoziation (ACD) wurde bei 43/115 (37,4%) gefunden. Erhöhte L-Laktat-Werte im Liquor waren in 26/109 Proben nachweisbar (24%; Median 3,04 mmol/l [2,2-4]).
Das Liquor-IgG war in 50/100 (50 %) erhöht, jedoch peripheren Ursprungs, da QIgG in fast allen Fällen normal war; ebenso wie QIgA und QIgM. In 58/103 Proben (56%) waren identische oligoklonale Banden (OCB) im Serum und Liquor (Pattern 4) vorhanden, während OCB ausschließlich im Liquor nur in 2/103 (1,9 %) Proben gefunden wurden.

Die SARS-CoV-2- PCR im Liquor war in 76/76 Proben negativ. In 35% der untersuchten Proben waren sämtliche Routine-Liquorbefunde unauffällig. Die Zytokinspiegel im Liquor (oft in Verbindung mit einer Blut-Liquor-Schrankenfunktionsstörung) und im Serum waren häufig erhöht und blieben teilweise über Wochen/Monate positiv bei hohen Spiegeln (939 Tests).

Bemerkenswert war, dass bei 2/19 Betroffenen ein positiver SARS-CoV-2-IgG-Antikörper-Index (AI) gefunden wurde, der bei beiden mit einer ungewöhnlich hohen Zellzahl und in einem der beiden Fälle mit einem stark erhöhten Interleukin-6 (IL- 6) -Index einherging (nicht getestet in dem anderen der beiden Fälle).
Antineuronale oder antigliale Autoantikörper waren im Liquor und im Serum meist nicht nachweisbar (1509 Tests). In Proben von Patientinnen/Patienten mit prä- oder koexistierenden ZNS-Erkrankungen (Gruppe II [N=19]; einschließlich Multipler Sklerose, JC-Virus-assoziiertem entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom, HSV/VZV-Enzephalitis/Meningitis, ZNS-Lymphom, Anti-Yo-Syndrom, SAB) waren die Liquorbefunde meist repräsentativ für die jeweilige Erkrankung; die SARS-CoV-2-PCR, soweit durchgeführt (n=8), war auch in dieser Untergruppe negativ.

Die Studie zeigt,

  • dass eine Blut-Liquor-Schrankenfunktionsstörung mit einem erhöhten QAlb das häufigste pathologische Liquormerkmal bei Betroffenen mit COVID-19 und neurologischen Symptomen ist und mehrere Wochen nachweisbar bleiben kann;
  • dass eine Blut-Liquor-Schrankenfunktionsstörung bei COVID-19 typischerweise nicht durch eine intrathekale Entzündung verursacht wird;
  • dass klassische Befunde einer intrathekalen Entzündung (Pleozytose, Liquor-restringierte OCB, positives QIgG, QIgA oder QIgM) bei COVID-19 und neurologischen Symptomen selten sind, sowohl in der Akutphase als auch in später abgenommenen Proben und unabhängig von der Schwere der klinischen Erkrankung;
  • dass der SARS-CoV-2-IgG-Index, der bei 2 der 3 Untersuchten mit ausgeprägter Pleozytose (und bei 2/20 getesteten Patientinnen/Patienten) erhöht war, ein Marker von potenziellem Interesse sein könnte. Entweder ist der Befund Hinweis auf eine offensichtlich sehr seltene direkte SARS-CoV-2-Infektion des ZNS oder Ausdruck einer Kreuzreaktivität von SARS-CoV-2-IgG mit ZNS-Antigenen;
  • dass die proinflammatorischen Zytokinspiegel im Liquor bei Patientinnen/Patienten mit COVID-19 häufig erhöht sind und dies eher die Blut-Liquor-Schrankenfunktionsstörung als eine intrathekale Zytokinsynthese widerspiegelt;
  • dass eine Untersuchung der IL-6- und TNF-alpha-Liquor/Serum-Quotienten und -Indizes in zukünftigen Studien zu Liquorbefunden bei COVID-19 als potenzielle Marker für eine ZNS-Entzündung bei SARS-CoV-2 sinnvoll sein könnte;
  • dass erhöhte Zytokinspiegel, ähnlich der Blut-Hirn-Schrankenfunktionsstörung, über Wochen und Monate nachweisbar bleiben können, was auf eine potenzielle Rolle bei „Long-COVID“ hinweisen könnte;
  • dass antineuronale und antigliale Autoantikörper, die durch Routinemethoden nachweisbar sind, bei COVID-19 und neurologischen Symptomen selten sind;
  • dass die SARS-CoV-2-PCR in Liquorproben von Patientinnen/Patienten mit COVID-19 und neurologischen Symptomen typischerweise negativ ist;
  • dass „normale“ Liquorbefunde vorliegen können, aber nicht den Ausschluss einer COVID-19-bedingten ZNS-Schädigung erlauben, da falsch-negative Befunde möglich sind;
  • dass für die Differentialdiagnostik eine Liquoranalyse mit Screening auf Viren, Autoantikörper und entsprechende Indizes bei neurologischen Symptomen und einem positiven SARS-CoV-2-Abstrich entscheidend ist.

Zusammenfassend ist das Liquorprofil bei COVID-19 mit neurologischen Symptomen mit einer zerebrospinalen Endotheliopathie vereinbar und hauptsächlich durch eine Blut-Liquor-Schrankenfunktionsstörung ohne intrathekale Entzündung gekennzeichnet. Eine anhaltende Blut-Liquor-Schrankenfunktionsstörung und erhöhte Zytokinspiegel könnten zu Long-COVID beitragen. Eine direkte Infektion des ZNS mit SARS-CoV-2 scheint, falls überhaupt vorkommend, sehr selten zu sein. Breite differenzialdiagnostische Überlegungen sind erforderlich, um eine Fehlinterpretation behandelbarer koexistierender neurologischer Erkrankungen als Komplikationen von COVID-19 zu vermeiden.

[1] Jarius S, Pache F, Körtvelyessy P et al.; in cooperation with the German Society for Cerebrospinal Fluid Diagnostics and Clinical Neurochemistry. Cerebrospinal fluid findings in COVID-19: a multicenter study of 150 lumbar punctures in 127 patients. J Neuroinflammation 2022; Jan 20;19(1):19.

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