16. Oktober 2020 – Bitte beachten Sie:

Auf S. 28 im Leitlinien-PDF wurde die Dosisangabe für Midazolam präzisiert: Statt „0,2 mg i.v.“ ist nun „0,2 mg/kg i.v.“ angegeben.

Was gibt es Neues?

Zu Diagnostik, Klassifikation, Epidemiologie und Prognose

  • Es liegt eine neue ILAE-Klassifikation des Status epilepticus (SE) vor (Trinka et al. 2015), welche die minimale Dauer des generalisierten konvul­siven SE als ≥ 5 Minuten und die anderer Statusformen mit ≥ 10 Minuten definiert. Für den Absencenstatus ist die Minimaldauer fraglich. Die Leitlinienkommission hält an der pragmatischen Definition einer Minimal­dauer von 5 Minuten für alle Statusformen aus der DGN-Leitlinie 2012 fest.
  • Neue EEG-Kriterien für das Vorliegen eines nonkonvulsiven SE wurden definiert und in einer ersten Studie auch validiert (Leitinger et al. 2015, 2016)
  • Das Konzept des superrefraktären SE und dessen Definition gilt mittlerweile als etabliert (Ferisli & Shorvon 2012).
  • Es liegen neue epidemiologische und Krankheitskostendaten zu non-refraktärem, refraktärem und superrefraktärem SE vor (Strzelczyk et al. 2017a, 2017b, Kortland et al. 2017).
  • Der Einfluss von Komorbiditäten (z. B. einer Pneumonie) und von Labormarkern von Entzündung auf das neurologische Outcome und die SE-assoziierte Sterblichkeit wurde durch weitere Studien belegt (Semmlack et al. 2016, Sutter et al. 2013a, 2017).

Zur Therapie

  • Es wurde gezeigt, dass mit einem Applikator gegebenes intramuskuläres Midazolam (10 mg, bis 40 kg 5 mg) in der Initialtherapie des Status generalisierter konvulsiver Anfälle der i.v.-Gabe von 4 mg Lorazepam mindestens gleichwertig ist (Silbergleit et al. 2012, EG1B). Das Ergebnis wurde vor allem durch die raschere Applikation des fertig aufgezogenen Midazolams aus einem Applikator begründet. Seit Dezember 2019 wird diese Form der Applikation in Deutschland durch die Firma Desitin Arzneimittel vermarktet.
  • Intranasales Midazolam-Spray wurde in den USA für die Therapie von Anfallsclustern zugelassen und ist dort seit November 2019 verfügbar. Derzeit wird nicht erwartet, dass es in Deutschland zugelassen werden wird. Erste Studien zum Einsatz von i.n. Midazolam beim SE liegen vor (Kay et al. 2019) und eine Metaanalyse spricht dafür, dass unter den nicht intravenösen Midazolamapplikationen die i.n.-Gabe nach der i.m.-Gabe die wirksamste ist (Arya et al. 2015).
  • Auch unter Einbeziehung von Clonazepam und Diazepam liegen weiterhin keine Einzelstudien vor, die klar für die Überlegenheit eines Benzodiazepins bezüglich der Durchbrechungsrate sprechen. Die höchste Evidenz liegt für intravenöses Lorazepam und für intramuskuläres Midazolam (per Applikator) vor.
  • Eine große Registerstudie bestätigt die Rolle von Benzodiazepinen in der Initialtherapie des Status epilepticus. Die höchsten Durchbrechungsraten wurden nach der Gabe einer ausreichend hohen Dosis eines Benzodiazepins beobachtet. Häufigster Fehler war die Gabe zu niedriger Dosen (Kellinghaus et al. 2019).
  • In diesem Zusammenhang gibt es Hinweise darauf, dass insbesondere Lorazepam oft zu niedrig dosiert wird (z. B. 2 mg statt 4 mg) (Alvarez et al. 2015).
  • Die Initialdosen von Benzodiazepinen bei Erwachsenen bzw. Kindern/Personen mit < 40 kg KG liegen bei: Lorazepam 0,1 mg/kg (max. 4 mg/Bolusgabe, ggf. 1x wiederholen) oder Clonazepam 0,015 mg/kg (max. 1 mg/Bolusgabe, ggf. 1x wiederholen) oder Midazolam 0,2 mg/kg (max. 10 mg/Bolusgabe i.m., i.v. oder i.n. (bei < 40–13 kg KG 5 mg), ggf. 1x wiederholen) oder Diazepam 0,15–0,2 mg/kg (max. 10 mg/Bolusgabe, ggf. 1x wiederholen) (Kapur et al. 2019, Alvarez et al. 2015, Glauser T et al. 2016).
  • Eine komparative Studie zur Stufe 2 spricht dafür, dass in der Therapie des Benzodiazepin-refraktären konvulsiven SE Levetiracetam (LEV, 60 mg/kg, max. 4500 mg), Fosphenytoin (FPHT, 20 mg/kg, max. 1500 mg) und Valproat (VPA, 40 mg/kg, max. 3000 mg) von vergleichbarer Effektivität sind. Der primäre Effektivitätsendpunkt (das Sistieren des Status bei Besserung des Bewusstseins) wurde in 47% (LEV), 45 % (FPHT) und 46 % (VPA) erreicht. Dabei war auch die Verträglichkeit nicht signifikant verschieden (Kapur et al. 2019).
  • Zwei kontrollierte Komparatorstudien haben prospektiv die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Phenytoin 20 mg/kg und Levetiracetam 40 mg/kg bei Kindern und Jugendlichen im Benzodiazepin-refraktären konvulsiven SE verglichen und vergleichbare Wirksamkeit und Verträglichkeit berichtet (Lyttle et al. 2019, Dalziel et al. 2019).
  • Es liegen mehrere neue retrospektive Kohortenstudien zur Gabe verschiedener intravenös applizierbarer Antiepileptika vor. Diese Studien sprechen in ihrer Summe dafür, dass neben Levetiracetam (nicht zur SE-Therapie zugelassen), Valproat (eingeschränkt zur SE-Therapie zugelassen), Fosphenytoin, Phenytoin und Phenobarbital auch Lacosamid (nicht zur SE-Therapie zugelassen) im Allgemeinen nur vergleichbar geringe Nebenwirkungs- und Komplikationsraten aufweist.
  • In einer prospektiven kontrollierten Studie wurden Phenytoin und Lacosamid bezüglich ihrer Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Patienten mit nonkonvulsiven Anfällen im EEG-Monitoring verglichen. Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede (Hussain et al. 2018).
  • Eine Überlegenheit der gleichzeitigen Gabe von Clonazepam und Levetiracetam gegenüber der alleinigen Gabe von Clonazepam durch den Rettungssanitäter vor Ort konnte nicht gezeigt werden (Navarro et al. 2016).
  • Mit Brivaracetam (nicht zur SE-Therapie zugelassen) steht seit 2016 ein weiteres intravenös applizierbares Antiepileptikum zur Verfügung, welches ersten Untersuchungen zufolge rascher als Levetiracetam eine zerebrale Maximalkonzentration erreicht (Finnema et al. 2019). Erste Anwendungen in der Statustherapie wurden bereits berichtet (Strzelczyk et al. 2016, Santamarina et al. 2019)
  • Die therapeutische systemische Hypothermie (32–34°C über 24 Std.) konnte in einer randomisierten kontrollierten Studie bei intubierten Patienten die Entwicklung zu einem RSE oder SRSE nicht verhindern, zudem zeigte sich kein signifikanter Effekt auf das neurologische Outcome nach 90 Tagen (Legriel et al. 2016).
  • Allopregnanolon i.v. war in einer randomisierten kontrollierten Studie der Gabe von Placebo in der Therapie des superrefraktären SE nicht überlegen (https://investor.sagerx.com [...]).
  • Ketamin i.v. konnte nach zwei retrospektiven Studien bei Patienten mit SRSE (nach Ausschluss einer posthypoxischen Ursache) jenseits von Propofol den SRSE in 40% der Fälle durchbrechen (Gaspard et al. 2013, Hofler et al. 2016).

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Empfehlungen zur Diagnostik

  1. Definition: Jeder epileptische Anfall, der länger als 5 Minuten anhält (oder ≥ 2 aufeinanderfolgende Anfälle über einen Zeitraum von mehr als 5 Minuten ohne Wiedererlangen des präiktalen neurologischen Ausgangsstatus), soll als Status epilepticus bezeichnet und behandelt werden (Empfehlungsstärke: stark, Konsensstärke: starker Konsens).
  2. Die Klassifikation soll nach ILAE-Vorschlag von 2015 auf der Basis von Semiologie (V. a. motorische Symptome und Grad der Bewusstseinsstörung), Ätiologie, EEG und Alter vorgenommen werden (Empfehlungsstärke: stark, Konsensstärke: starker Konsens).
  3. Konvulsive Statusformen sollen in der Regel klinisch diagnostiziert werden (Empfehlungsstärke: stark, Konsensstärke: starker Konsens).
  4. Wenn eine Abgrenzung zu psychogenem Status klinisch nicht möglich ist und bei V. a. nonkonvulsive Statusformen soll das EEG eingesetzt werden (Empfehlungsstärke: stark, Konsensstärke: starker Konsens).
  5. Bei klinischem Verdacht auf einen nonkonvulsiven SE soll die Sensitivität des EEG durch längere Aufzeichnungszeiten und häufiges Wiederholen erhöht werden (Empfehlungsstärke: stark, Konsensstärke: starker Konsens).
  6. In der Akutsituation bei neu diagnostiziertem SE soll zum Ausschluss akuter symptomatischer Ätiologien ein cCT (bei Verfügbarkeit alternativ ein MRT) erfolgen (Empfehlungsstärke: stark, Konsensstärke: starker Konsens).
  7. Im Verlauf eines SE soll bei bisher unklarer Ätiologie ein MRT erfolgen (Empfehlungsstärke: stark, Konsensstärke: starker Konsens).
  8. Laboruntersuchungen zu Beginn eines SE sollen die folgenden Standardparameter im Serum beinhalten: Blutbild, Elektrolyte, Leberfunktions- und Nierenretentionswerte, CK, Glukose, Schilddrüsenhormone, toxikologische Untersuchung (ggf. auch im Urin). Bei Fieber sollen die Entzündungsparameter sowie mikrobiologische Untersuchungen erfolgen (ggf. auch im Liquor). Bei bekannter Epilepsie sollen die Serumkonzentrationen der aktuell verschriebenen Antiepileptika bestimmt werden (Empfehlungsstärke: stark, Konsensstärke: starker Konsens).
  9. Bei klinischem Verdacht sollen rheumatologische Erkrankungen, Autoimmunprozesse mit antineuronalen Antikörpern und angeborene chromosomale, mitochondriale und metabolische Erkrankungen nachgewiesen bzw. ausgeschlossen werden (Empfehlungsstärke: stark, Konsensstärke: Konsens).
  10. Im Krankheitsverlauf sollten regelmäßig (initial mindestens täglich) die folgenden Parameter bestimmt werden: Blutbild, Entzündungsparameter, Elektrolyte, Nieren- und Leberwerte, CK, Lactat, Blutgasanalyse und Medikamentenspiegel (bei Valproatgabe auch die freie Fraktion) (Empfehlungsstärke: Empfehlung, Konsensstärke: starker Konsens).
  11. Differenzialdiagnostisch sollen die folgenden Erkrankungen erwogen und ggf. ausgeschlossen werden: Status psychogener Anfälle, hypoxische Enzephalopathie, toxische oder metabolische Enzephalopathie und Tetanus (Empfehlungsstärke: stark, Konsensstärke: starker Konsens).

    Empfehlungen zur Therapie und Versorgungskoordination

    Stufe 1 (Therapie des initialen Status epilepticus einschließlich der Prähospitalphase)

     

  12. Die Sicherstellung der Vitalparameter (ABCDE-Schema) und der Schutz vor Selbstgefährdung sollen gewährleistet werden (Empfehlungsstärke: stark, Konsensstärke: starker Konsens).
  13. Da eine Intubationsbereitschaft immer gesichert sein muss, sollte im Zielkrankenhaus eine Intensivüberwachung erfolgen (Empfehlungsstärke: Empfehlung, Konsensstärke: Konsens).
  14. Bei etabliertem intravenösem Zugang soll bei Erwachsenen bzw. Kindern/Personen mit > 13 kg KG gegeben werden: Lorazepam 0,1 mg/kg (max. 4 mg/Bolusgabe, ggf. 1x wiederholen) oder Clonazepam 0,015 mg/kg (max. 1 mg/Bolusgabe, ggf. 1x wiederholen) oder Midazolam 0,2 mg/kg (max. 10 mg/Bolusgabe (< 40–13 kg KG 5 mg), ggf. 1x wiederholen) oder Diazepam 0,15–0,2 mg/kg (max. 10 mg/Bolusgabe, ggf. 1x wiederholen). Bei Patienten ohne i.v.-Zugang sollte Midazolam intramuskulär per Applikator oder intranasal (10 mg für > 40 kg, 5 mg für < 40–13 kg KG) als Einzelgabe) appliziert werden (Empfehlungsstärke: stark, Konsensstärke: starker Konsens).
  15. Diazepam rektal (0,2–0,5 mg/kg, max: 20 mg/Gabe, Einzelgabe) oder Midazolam bukkal können bei fehlendem i.v.-Zugang alternativ zu Midazolam i.n. oder i.m. angewendet werden (Empfehlungsstärke: offen, Konsensstärke: starker Konsens).

     

    Empfehlungen zu Stufe 2 (Therapie des Benzodiazepin-refraktären Status epilepticus)

     

  16. Bei Persistenz des SE nach der initialen Gabe eines Benzodiazepins soll geprüft werden, ob die Dosis adäquat war, denn Unterdosierungen sind häufig und mit verminderten Kontrollraten assoziiert. Ggf. soll erneut ein Benzodiazepin appliziert werden (Empfehlungsstärke: stark, Konsensstärke: starker Konsens).
  17. Wenn die initiale Benzodiazepingabe ausreichend hoch dosiert war (und weniger als 30 Minuten zurückliegt) sollen in der 2. Therapiestufe i.v. verfügbare Antiepileptika (AED) gegeben werden (Empfehlungsstärke: stark, Konsensstärke: starker Konsens).
  18. Als Medikamente der 1. Wahl sollen Levetiracetam (LEV, 60 mg/kg, max. 4500 mg über > 10 min), Valproat (VPA, 40 mg/kg, max. 3000 mg über > 10 min) oder Fosphenytoin (FPHT, 20 mg/kg, max. 1500 mg über > 10 min) gegeben werden (Empfehlungsstärke: stark, Konsensstärke: starker Konsens).

    (Anmerkungen zum Zulassungsstatus: LEV ist in Europa aktuell nicht zur Therapie des SE zugelassen. VPA ist beim Absencenstatus als 1. Wahl, beim fokalen nonkonvulsiven SE als 2. Wahl nach Benzodiazepinen und beim konvulsiven SE als Mittel der 3. Wahl zugelassen. FPHT ist zwar in Deutschland und Österreich zugelassen, wird aber nicht vermarktet und ist in der Schweiz nicht zugelassen.)

  19. Zugelassen zur Therapie des SE sind auch Phenytoin und Phenobarbital und sollen alternativ eingesetzt werden, insbesondere, wenn bei vorbestehender Epilepsie subtherapeutische Spiegel einer dieser Substanzen festgestellt wurden (Empfehlungsstärke: stark, Konsensstärke: starker Konsens).
  20. Auch i.v. Lacosamid sollte als Medikament der 2. Wahl eingesetzt werden (Initialdosis 5 mg/kg über 15–30 Minuten (z. T. wird 200 mg/15 min als maximale Infusionsgeschwindigkeit vorgeschlagen) (Empfehlungsstärke: Empfehlung, Konsensstärke: Konsens).

    (Anmerkung zum Zulassungsstatus: Lacosamid ist nicht zur Therapie des Status epilepticus zugelassen.)


    Empfehlungen zu Stufe 3 und 4 (Therapie des refraktären und superrefraktären Status epilepticus)

     

  21. Der refraktäre konvulsive Status epilepticus soll mit Propofol oder Midazolam oder einer Kombination der beiden oder mit Thiopental in anästhetischen Dosen behandelt werden (Empfehlungsstärke: stark, Konsensstärke: starker Konsens).
  22. Die Therapie des refraktären konvulsiven Status epilepticus soll auf einer Intensivstation bei intubiertem Patienten erfolgen (Empfehlungsstärke: stark, Konsensstärke: Konsens).
  23. Die Therapieeinleitung, deren Überwachung und das Ausschleichen der Anästhetika sollten mittels kontinuierlichen EEG-Monitorings erfolgen (Empfehlungsstärke: Empfehlung, Konsensstärke: Konsens).
  24. Beim fokalen nonkonvulsiven refraktären Status epilepticus kann unter Berücksichtigung der klinischen Konstellation auf die Einleitung eines therapeutischen Komas verzichtet werden (Empfehlungsstärke: offen, Konsensstärke: starker Konsens).
  25. Bei Patienten mit SRSE sollte die ketogene Diät zum Einsatz kommen (Empfehlungsstärke: Empfehlung, Konsensstärke: Konsens).
  26. Bei Patienten mit SRSE kann der Einsatz von hochdosierten Barbituraten (Thiopental) unter Abwägung von Nutzen und Risiken erwogen werden (Empfehlungsstärke: offen, Konsensstärke: starker Konsens).
  27. Bei Patienten mit SRSE kann der Einsatz von intravenös appliziertem Ketamin oder inhalativem Isofluran erwogen werden (Empfehlungsstärke: offen, Konsensstärke: starker Konsens).
  28. Bei Patienten mit SRSE kann bei identifizierter resektabler epileptogener Zone die resektive Epilepsiechirurgie erwogen werden (Empfehlungsstärke: offen, Konsensstärke: starker Konsens).
  29. Bei Patienten mit SRSE kann die elektrokonvulsive Therapie in Einzelfällen erwogen werden (Empfehlungsstärke: offen, Konsensstärke: starker Konsens).
  30. Bei Patienten mit SRSE soll Allopregnanolon, nach einem negativen Ergebnis einer randomisierten kontrollierten Studie, nicht eingesetzt werden (Empfehlungsstärke: stark, Konsensstärke: starker Konsens).
  31. Bei Patienten mit SRSE soll die systemische Hypothermie mit dem Therapieziel Anfallsunterbrechung und Besserung der funktionellen Prognose auf Basis der aktuellen Datenlage nicht zum Einsatz kommen (Empfehlungsstärke: stark, Konsensstärke: starker Konsens).
  32. Bei Einleitung bzw. Fortführung oder Eskalation einer intensivmedizinischen Therapie bei Patienten mit RSE und SRSE sollten der Patientenwille und das Vorliegen einer Patientenverfügung beachtet werden (Empfehlungsstärke: Empfehlung, Konsensstärke: starker Konsens).

Bitte beachten Sie: Die Langversion der Leitlinie finden Sie als PDF zum Download oben.

01.02.2017 – Bitte beachten Sie folgende Änderung
Im Clinical Pathway wurde eine fehlerhafte Dosierungsangabe für Diazepam korrigiert.