Diagnostik und Therapie der Myasthenia gravis und des Lambert-Eaton-Syndroms

Was gibt es Neues?

• Aktuelle Cochrane-Reviews bzw. Cochrane-Reports befassen sich bei der Myasthenia gravis (MG) mit dem Einsatz von Cholinesterase-Hemmern (Mehndiratta, Pandey et al. 2011), Kortikosteroiden (Schneider-Gold, Gajdos et al. 2005), Immunsuppressiva (Hart, Sathasivam et al. 2007), Plasmaaustausch (Gajdos, Chevret et al. 2002), hochdosierten Immungobulinen (Gajdos, Chevret et al. 2008) und Thymektomie (Cea, Benatar et al. 2013) und heben die geringe Zahl randomisierter Studien hervor. Gleiches gilt für die Therapie des Lambert-Eaton-Myasthenen-Syndroms (LEMS; (Keogh, Sedehizadeh et al. 2011)).
• Azathioprin (AZA) bleibt das einzig zugelassene nicht-steroidale Immunsuppressivum für die Myasthenia gravis.
• Mycophenolatmofetil (MMF) zeigte trotz mehrerer positiver offener Studien in 2 randomisierten, placebokontrollierten Multicenterstudien über 6 bzw. 9 Monate keinen steroidsparenden Effekt (Muscle Study 2008; Sanders, Hart et al. 2008), wogegen die unkontrollierte retrospektive Auswertung des Langzeitverlaufs einen positiven Effekt nach frühestens 6 Monaten möglich erscheinen lässt (Hehir, Burns et al. 2010). MMF hat vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) im Rahmen des Off-Label-Verfahrens 2012 ein positives Votum für die Behandlung der Myasthenia gravis bei Versagen oder Unverträglichkeit von Azathioprin erhalten. Es besteht eine Erstattungsfähigkeit von MMF bei Patienten, „bei denen sich Azathioprin als unverträglich erwiesen hat (Unverträglichkeit) oder bei denen sich Azathioprin in einer ausreichenden Dosierung als nicht ausreichend wirksam erwiesen hat  oder eine Absenkung der begleitenden Kortikoid-Dosis unter die Cushingschwelle nicht erreichbar war (Therapieresistenz)“.
• In therapierefraktären Fällen kann eine Behandlung mit Rituximab erfolgreich sein (Lebrun, Bourg et al. 2009; Diaz-Manera, Martinez-Hernandez et al. 2012).
• IVIG und Plasmaaustausch können gleichwertig bei der Behandlung schwerer generalisierter Myasthenie angewandt werden (Barth, Nabavi Nouri et al. 2011).
• Nach einem aktuellen Bescheid des Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) vom März 2014 besteht eine Erstattungsfähigkeit von IVIG (Standarddosis: 0,4 g/kg Körpergewicht über fünf aufeinander folgenden Tagen, alternativ 1 g/kg Körpergewicht über zwei Tage) als off-label Anwendung bei „Patienten mit einer Myasthenia gravis, die eine myasthene Krise oder eine schwere Exazerbation entwickeln, auch unter einer laufenden immunsuppressiven Langzeittherapie mit dem Ziel einer Vermeidung oder Verkürzung einer Intensivbehandlung sowie einer Verbesserung im Myasthenie Muskel-Score, einschließlich der Atem- und Schluckfunktion.“
• Es liegen keine kontrollierten randomisierten Studien zur Behandlung der okulären Myasthenie vor (Benatar, Kaminski et al. 2007; Benatar and Kaminski 2012), jedoch kann eine immunmodulierende Therapie durchgeführt werden. Hierunter ist eine Progression zur generalisierten Form weniger wahrscheinlich (Sommer, Sigg et al. 1997; Kupersmith 2009; Allen, Scala et al. 2010).
• MG-Patienten mit MuSK-AK zeigen gegenüber der klassischen Myasthenie häufiger eine Betonung okulopharyngealer Muskelgruppen, dies oft fokal mit Muskelatrophie (Deymeer, Gungor-Tuncer et al. 2007), oder mit Schwäche der Nackenextensoren, Atemmuskulatur oder proximalen Extremitätenmuskeln und ohne okulopharyngeale Symptome; sie sprechen schlechter als Patienten mit AChR-AK auf die symptomatische Therapie mit ACh-Esterase-Inhibitoren an (Guptill and Sanders 2010) und benötigen häufig eine intensive immunsuppressive Therapie, wobei bei schweren Verläufen insbesondere Rituximab wirksam zu sein scheint (Illa, Diaz-Manera et al. 2008; Diaz-Manera, Martinez-Hernandez et al. 2012).
• Eine Thymektomie wird beim Nachweis von MuSK-AK nicht empfohlen.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

• Zur symptomatischen Therapie der MG sollen die Cholinesterase-Inhibitoren Pyridostigmin und Neostigmin verwendet werden. Sie wirken an der neuromuskulären Synapse und bessern die Symptome der Myasthenie. Ambenoniumchlorid ist ein nur für die orale Therapie vorliegender Cholinesterase-Inhibitor der im off-label-use bei Patienten mit Bromid-Unverträglichkeit, Allergie oder Überempfindlichkeit gegenüber den Bromid-haltigen Präparaten angewendet werden kann.
• Basistherapie: Glukokortikosteroide und Azathioprin sind Mittel der 1. Wahl zur Immunsuppression. Andere Immunsuppressiva können bei Kontraindikationen gegen, Unverträglichkeit von oder unzureichendem Ansprechen unter der adäquat dosierten Standardtherapie als Mittel der 2. Wahl erwogen werden. Hierfür stehen in alphabetischer Reihenfolge Ciclosporin A (1 positive kontrollierte Studie, (Tindall, Phillips et al. 1993)), Methotrexat (1 positive kontrollierte Studie, (Heckmann, Rawoot et al. 2011)), Mycophenolat-Mofetil (2 negative kontrollierte Studien mit allerdings kurzer Beobachtungszeit (Muscle Study 2008; Sanders, Hart et al. 2008; Hehir, Burns et al. 2010)) und Tacrolimus (1 negative kontrollierte Studie mit allerdings kurzer Beobachtungszeit (Yoshikawa, Kiuchi et al. 2011)) zur Verfügung. MMF hat im Rahmen des Off-Label-Verfahrens des GBA ein positives Votum erhalten. Es besteht eine Erstattungsfähigkeit von MMF bei Patienten, „bei denen sich Azathioprin als unverträglich erwiesen hat (Unverträglichkeit) oder bei denen sich Azathioprin bei einer ausreichend dosierten Therapie als nicht ausreichend wirksam erwiesen hat oder eine Absenkung der begleitenden Kortikoid-Dosis unter die Cushingschwelle nicht erreichbar war (Therapieresistenz)“. Eine Immunsuppression muss meist über viele Jahre, oft lebenslang, beibehalten werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen ebenso wie Männer eine Kontrazeption betreiben.
• Eskalationstherapie: Bei Therapieresistenz kann eine Behandlung mit Rituximab erfolgreich sein. Eine intravenöse Cyclophosphamid-Pulsherapie bleibt ebenso eine Reservetherapie bei Therapieresistenz und schwerem Krankheitsverlauf. Bei fehlendem oder unzureichendem Ansprechen auch hierunter sind in Einzelfällen auch experimentelle Verfahren (neue monoklonale Antikörper, Immun-/Myeloablation ggf. gefolgt von Stammzelltransplantation) zu erwägen.
• Autoantikörper sollen bei myasthener Krise rasch und effizient mithilfe der Plasmapherese (PE) oder semiselektiv mittels der Immunadsorption (IA) entfernt werden. Die drohende und manifeste myasthene Krise erfordern die rasche Aufnahme und kompetente Behandlung auf einer Intensivstation. Lebensalter und Ausmaß der respiratorischen (Partial-)Insuffizienz sind die wichtigsten Prädiktoren für das Mortalitätsrisiko (Odds Ratio > 9). IA und PE können die Liegedauer verkürzen und zu einem besseren Outcome führen. (Gold, Krenzer et al. 2008).
• Hochdosierte Immunglobuline (IVIG) können in dieser Situation ebenfalls angewendet werden, da sie gleichwertig wirksam sind und die Beatmungszeit bei myasthener Krise verkürzen. Nach einem aktuellen Bescheid des Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) vom März 2014 besteht eine Erstattungsfähigkeit von IVIG (Standarddosis: 0,4 g/kg Körpergewicht über fünf aufeinander folgenden Tagen, alternativ 1 g/kg Körpergewicht über zwei Tage) bei „Patienten mit einer Myasthenia gravis, die eine myasthene Krise oder eine schwere Exazerbation entwickeln, auch unter einer laufenden immunsuppressiven Langzeittherapie mit dem Ziel einer Vermeidung oder Verkürzung einer Intensivbehandlung sowie einer Verbesserung im Myasthenie Muskel-Score, einschließlich der Atem- und Schluckfunktion.“ Eine Erhaltungstherapie mit IVIG kann aufgrund fehlender Evidenz nicht generell empfohlen werden, kann jedoch im Rahmen individueller Heilversuche in Einzelfällen sinnvoll sein (beispielsweise Unverträglichkeit gegenüber den gängigen Immunsuppressiva oder begleitende primäre oder sekundäre Immundefizienz oder erhöhte Gefahr durch bakteriell-entzündliche Erkrankungen/Infekte).
• Bei Patienten im Alter zwischen 15 und 50 Jahren sollte die Thymektomie früh, d.h. innerhalb von 1–2 Jahren nach Sicherung der Diagnose, durchgeführt werden, da sie dann am deutlichsten von ihr profitieren. Manche Experten wählen die Altersgrenzen weniger eng. Die endoskopische Thymektomie wird immer mehr nachgefragt und kann in erfahrenen Zentren gute Ergebnisse zur Sicherheit des Eingriffs vorweisen. Daten einer randomisierten, kontrollierten Studie liegen wie bei der klassischen transsternalen Thymektomie nicht vor. Transsternale und minimalinvasive Operationstechnik führen zu klinisch vergleichbaren Resultaten (Meyer, Herbert et al. 2009).
• Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 5–10 Jahren sollte die Thymektomie erst nach Versagen der medikamentösen Therapie (Cholinesterase-Inhibitoren, Steroide) in Betracht gezogen werden. Eine sorgfältige Diagnostik zum Ausschluss eines Thymoms ist in dieser Altersgruppe dennoch erforderlich.
• Patienten mit einer Myasthenie ohne nachweisbare Autoantikörper gegen Acetylcholin-Rezeptoren oder mit Autoantikörpern gegen die muskelspezifische Tyrosinkinase (MuSK) profitieren nach der aktuellen Datenlage nicht von einer Thymektomie.
• Treten Thymome auf, soll in jedem Lebensalter unabhängig vom Schweregrad der Myasthenie (okulär oder generalisiert) eine Operationsindikation gestellt werden, falls der Patient operationsfähig ist. Ältere und multimorbide Patienten können palliativ strahlentherapiert werden. Die Nachbehandlung unvollständig resezierter Thymome sollte im Rahmen eines interdisziplinären Therapiekonzepts erfolgen (Strahlentherapie, Chemotherapie). Primär inoperable Thymome und Rezidive können bei positivem Octreoscan neoadjuvant mit Somatostatin® plus Prednisolon behandelt werden (Kurup and Loehrer 2004; Loehrer, Wang et al. 2004). In jedem Falle sollte die histologische Aufarbeitung immer durch eine Referenzpathologie ergänzt werden, die die WHO- (Marx and Muller-Hermelink 1999), die  Masaoka- (Okumura, Ohta et al. 2002) Klassifikation, sowie den Resektionsstatus (R0, R1, R2) enthalten sollte.
• Patienten müssen die Möglichkeit einer Verschlechterung ihrer Myasthenie durch bestimmte neuromuskulär blockierende Medikamente kennen.
• Jede/r Patient/in sollte ständig einen entsprechenden Myasthenie Notfallausweis mit sich führen.
• Amifampridin (3,4-Diaminopyridin) ist seit 05.01.2010 als Fertigarzneimittel zur symptomatischen Behandlung des Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndroms (LEMS) zugelassen. Alternativ kann die Apotheken Rezeptur gemäß „Deutschen Arzneimittel Codex, Neues Rezeptur Formularium (22.3.)“ nach Rezeptverordnung durch einen Apotheker hergestellt und abgegeben werden. Die Rezeptur Verordnung ist genauso wirksam, kann in passenden Dosierungen abgefüllt werden und ist signifikant preiswerter als das Fertigarzneimittel.

Definition und Klassifikation

Definition des Gesundheitsproblems

Die Myasthenia gravis (MG) und die anderen myasthenen Syndrome beruhen auf einer Störung der neuromuskulären Erregungsübertragung (▶ Tab.1). Die häufigste Form der autoimmunen MG wird durch pathogene Autoantikörper (Auto-AK) gegen den nikotinischen Acetylcholin-Rezeptor (AChR) an der neuromuskulären Synapse hervorgerufen. Bei einer Variante, der für AChR-AK „seronegativen“ Myasthenia gravis, finden sich bei einem Teil pathogene Auto-AK gegen die muskelspezifische Tyrosinkinase (MuSK; Anti-MuSK-AK-assoziierte MG = MAMG). Weitere Subgruppen haben Autoantikörper gegen LRP4 (low-density lipoprotein receptor-related protein 4; (Higuchi, Hamuro et al. 2011; Pevzner, Schoser et al. 2012)) oder Agrin (Gasperi, Melms et al. 2014).

Der Autoantikörperstatus dient der Klassifikation, hat aber keinen grundsätzlichen Einfluss auf die Therapieprinzipien. Sinnvollerweise sollte der Begriff einer seronegativen MG nur für Patienten verwendet werden, die keinen der genannten Antikörper aufweisen.

Die Therapie des paraneoplastischen und nicht paraneoplastischen Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndroms (LEMS) wird im letzten Teil dieser Leitlinie besprochen. Zur Diagnostik bei LEMS sei auch auf die Leitlinie „Paraneoplastische Syndrome“ verwiesen.

Klassifikation und Epidemiologie

Die Inzidenz der MG bewegt sich zwischen 0,25 und 2,0 pro 100.000 Einwohner, die Prävalenz ist dank der erfolgreichen Therapie und normalen Lebenserwartung heute höher geworden (weltweit 78:100000 (Spannweite: 15–179; (Carr, Cardwell et al. 2010)). Rund 10% sind Kinder im Alter unter 16 Jahren. Es scheint ein erhöhtes familiäres Risiko für Myasthenia gravis zu bestehen: Das Erkrankungsrisiko für Geschwister von an neuromuskulären Erkrankungen leidenden Personen liegt bei 4,5% (Hemminki, Li et al. 2006).

Eine pragmatische Unterteilung unterscheidet die (rein) okuläre Myasthenie, die generalisierte Myasthenie leichter/mittlerer/schwerer Ausprägung und die „paraneoplastische“ Myasthenie beim Vorhandensein eines Thymoms.

Die okuläre Myasthenie betrifft lediglich die äußeren Augenmuskeln einschließlich des M. levator palpebrae und äußert sich mit einer Ptose und Doppelbildern. Die Doppelbilder können transient sein, im Tagesverlauf fluktuieren und folgen keinem neurogenen Muster. Konjugierte Blickparesen sprechen gegen eine Myasthenie. Im Ermüdungstest (prolongierter Blick nach oben über eine Minute) lassen sich latente Störungen aufdecken und bestehende Symptome verstärken (Toyka 2006). Okuläre Symptome sind oft Initialsymptome einer später generalisierten MG.

Nur bei 10–20% der Patienten bleibt die Schwäche stets auf die Augenmuskeln beschränkt, wobei als Zeitraum bis zur Generalisierung etwa bis maximal 24 Monaten angenommen wird (Robertson, Deans et al. 1998). Bei der Mehrzahl entwickelt sich in diesem Zeitraum eine generalisierte Myasthenie. Die generalisierte MG ist hier als jegliche Mitbeteiligung von Gesichts-, Schlund-, Hals/Nacken- und Skelettmuskulatur definiert, unabhängig von Verteilung und relativer Ausprägung. Dabei sind Patienten mit einer deutlichen Beteiligung der Schlund- und Atemmuskulatur stärker gefährdet, eine kritische Verschlechterung im Sinn einer myasthenen Krise zu erleiden. Der Verlauf der Myasthenie während einer Schwangerschaft ist nicht vorhersehbar, meist aber vor allem im 2. und 3. Trimenon etwas milder (Batocchi, Majolini et al. 1999; Hoff, Daltveit et al. 2007). Im Rahmen des Geburtsvorgangs können eine Ermüdung der Muskulatur und damit eine Indikation zur Sectio entstehen. Patientinnen mit Myasthenie sollten an einer Klinik mit der Möglichkeit zur intensivmedizinischen Nachbetreuung der Kinder entbinden (s.u. neonatale Myasthenie).

Die amerikanische Myasthenia-gravis-Gesellschaft MGFA hat eine Modifikation der ursprünglich von Osserman 1958 entworfenen Klassifikation der Myasthenia gravis vorgeschlagen, um Patienten mit gleichartigen klinischen Charakteristika in Kohorten zu kategorisieren. Diese Klassifikation dient nicht der Messung des klinischen Behandlungserfolgs und des aktuellen Status, sondern folgt dem maximalen klinischen Schweregrad (▶ Tab. 2).

Auf dem Boden klinischer, epidemiologischer, (immun-)genetischer Befunde und der Thymuspathologie wurde bereits Anfang der 1980er Jahre (Compston, Vincent et al. 1980) die Heterogenität der autoimmunen Myasthenia gravis dargestellt (▶ Tab. 3). Die generalisierte MG mit frühem Beginn (< 45 Jahre „early-onset“ MG, EOMG), wird von derjenigen mit spätem Beginn (> 45 Jahre „late-onset“ MG, LOMG) unterschieden. Bei etwa 15% aller MG-Patienten bleibt die MG rein okulär (OMG; (Robertson, Deans et al. 1998; Tackenberg, Hemmer et al. 2001). Bei der EOMG findet sich in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle eine lymphofollikuläre Hyperplasie (LFH) des Thymus, bei der LOMG findet sich eine altersentsprechende Involution des Thymus. 10–15% aller Patienten haben ein Thymom („Thymom-assoziierte“ MG, TAMG), das je nach Malignität und histologischem Befund als A, AB, B1-B3 klassifiziert wird.

Myasthene Krise

Die myasthene Krise ist eine lebensbedrohliche Exazerbation der MG mit respiratorischer Insuffizienz und Aspiration. Häufigste Ursachen sind Infektionen und Medikamenteneinnahmefehler sowie die unzureichende Immunsuppression oder gar deren zu frühe Beendigung. Gefährdet sind insbesondere Patienten mit instabilen bulbären und respiratorischen Symptomen (Vitalkapazität < 1000 ml bei Frauen bzw. < 1500 ml bei Männern) und multimorbide Patienten im höheren Lebensalter. Ohne intensivmedizinische Therapie inklusive Plasmaaustausch (siehe auch ▶ Tab. 9) hatte die myasthene Krise eine hohe Mortalität, die allerdings auch unter guten intensivmedizinischen Verhältnissen immer noch bis zu 5% beträgt (in Deutschland 2–3%) (Thomas, Mayer et al. 1997; Lacomis 2005; Jani-Acsadi and Lisak 2007). Lebensalter, Multimorbidität und Ausmaß der respiratorischen (Partial-)Insuffizienz sind die wichtigsten Prädiktoren (OR > 9) für das Überleben einer myasthenen Krise (Alshekhlee, Miles et al. 2009).

Neonatale Myasthenie

Autoantikörper der IgG-Klasse passieren die Plazentaschranke, gelangen in den kindlichen Blutkreislauf und können unabhängig vom klinischen Zustand und Antikörperstatus der Myasthenie der Mutter (Antikörper gegen AchR, MuSK oder unbekannte AK) (O'Carroll, Bertorini et al. 2009; Murray, Kedar et al. 2010) eine transiente neonatale Myasthenie hervorrufen (Häufigkeit etwa 1:12 Neugeborene myasthener Mütter). Auch beim Stillen werden Autoantikörper in den ersten Tagen post partum mit dem Kolostrum (anschließend sind keine signifikanten Antikörperspiegel mehr messbar) über die Muttermilch übertragen. Die neonatale MG entwickelt sich erst in den ersten Tagen post partum. Jedoch bestehen aus Expertensicht keine Einwände gegen das Stillen, auch unter Einnahme von Pyridostigmin und Prednisolon in üblicher Dosierung. Bei adäquater Akuttherapie (Pyridostigmin oral, per Nasensonde oder parenteral, sehr selten Austauschtransfusion) ist die Prognose sehr gut. Die Symptome klingen meist innerhalb weniger Wochen ab. AChR-AK sind (bei Antikörper-positiver MG der Mutter) nach mehr als 3 Monaten nicht mehr nachweisbar. Mit einer späteren Myasthenie beim Kind muss nicht gerechnet werden. Extrem selten ist ein neonatales Syndrom, gekennzeichnet durch intrauterine Hypomobilität des Fetus, multiple Gelenkversteifungen, Totgeburt oder Abort, das als autoimmun vermittelte Variante der Arthrogryposis multiplex congenita durch Autoantikörper gegen fetale AchR (Gamma-Untereinheit) hervorgerufen wird.

Medikamente, die eine Myasthenia ­gravis verschlechtern können

Die neuromuskuläre Synapse weist bei Erkrankungen wie der Myasthenia gravis und dem Lambert-Eaton-Syndrom einen reduzierten Sicherheitsfaktor der Neurotransmission auf. Dies bedeutet eine geringere Toleranz gegenüber allen Medikamenten, die direkt oder indirekt die Funktion der dort befindlichen Ionenkanäle oder der Acetylcholin-Esterase beeinflussen. Viele Substanzklassen können mit der Neurotransmission interferieren, dabei eine Myasthenia gravis verschlechtern oder eine latente Störung demaskieren. Konsequenterweise sollte beim Beginn einer Behandlung mit neuen Medikamenten auf Veränderungen der Myasthenie-Symptome geachtet werden. Die wichtigsten Substanzen und Stoffgruppen sind in ▶ Tab. 4 genannt. Praktische Bedeutung hat die stark erhöhte Empfindlichkeit gegenüber muskelrelaxierenden Substanzen vom Curare-Typ (Dosisanpassung notwendig), Benzodiazepinen und Strukturverwandten sowie einigen Antibiotika (Aminoglykoside, Tetrazykline, Gyrasehemmer, Makrolide und Ketolide).

Im Zweifelsfall muss eine Abwägung zwischen einer vitalen Therapieindikation und einer potenziellen Verschlechterung der Myasthenie erfolgen. Im Allgemeinen wird aber aus Sorge um eine medikamentenbedingten Verschlechterung der Fehler gemacht, bei myasthener Verschlechterung und gleichzeitigem Infekt zu lange mit der Antibiotikagabe zu warten.

D-Penicillamin und Chloroquin werden als Basistherapeutika in der Rheumatologie verwendet und können selbst eine autoimmune AChR-AK-positive MG auslösen, die nach Absetzen reversibel ist (sicher weit unter 1% aller Myasthenie-Patienten). D-Penicillamin und Chloroquin sollen bei Myasthenie-Patienten nicht eingesetzt werden.

Pathophysiologie

Autoimmunpathogenese

Ursache der autoimmunen Myasthenia gravis ist ein Verlust von funktionsfähigen Acetylcholin-Rezeptoren (nAChR) an der motorischen Endplatte durch verschiedene Autoantikörper (AK). In ca. 85% liegen AK gegen den AChR vor. Zum Teil handelt es sich dabei um "low-affinity"-AK, die mit dem  herkömmlichen Testverfahren (RIA) nicht detektiert werden können (Leite, Jacob et al. 2008). AK gegen die "main immunogenic region" (MIR) am Rezeptor korrelieren mit dem Ausmaß der Klinik (Masuda, Motomura et al. 2012). Neben einer funktionellen Blockade des Rezeptors oder dessen Internalisation kann es über eine Aktivierung der Komplementkaskade zu einer Zerstörung der Endplattenarchitektur kommen (Masuda, Motomura et al. 2012). Gemeinsam mit den sekundär auftretenden myopathischen und mitochondrialen Veränderungen lässt dies das schlechtere Ansprechen auf die symptomatische Therapie verständlich erscheinen (Martignago, Fanin et al. 2009).

Autoantikörper gegen MuSK (vom nicht komplementbindenden IgG4 Typ) verhindern die Interaktion von LRP4 mit MuSK wodurch die reguläre Agrin-induzierten Formation der neuromuskulären Synapse gestört wird (Huijbers, Zhang et al. 2013). Antikörper gegen LRP4 und Agrin wuden in wenigen seronegativen Patienten beschrieben und dürften in diesen funktionell relevant sein (Higuchi, Hamuro et al. 2011; Pevzner, Schoser et al. 2012; Zhang, Shen et al. 2014). Das gemeinsame Vorkommen von AchR-AK und MuSK-AK wird, von seltenen Einzelfällen abgesehen, praktisch nicht beobachtet (Diaz-Manera, Rojas-Garcia et al. 2007).

Die MG manifestiert sich entweder als Autoimmunerkrankung wobei bestimmte immungenetische Merkmale prädisponierend wirken (s. Tab. 3)  oder als paraneoplastisches Syndrom, allerdings nur bei Thymustumoren, nicht aber bei anderen malignen Tumoren oder hämatoonkologischen Erkrankungen (Cavalcante, Bernasconi et al. 2012; Marx, Pfister et al. 2013). Einzelne Fälle einer AchR-Ak positiven MG wurden im Rahmen einer chronischen Graft versus Host Disease nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation beobachtet (Smith, Aarli et al. 1983). Wie bei anderen Autoimmunerkrankungen wurde eine Funktionsstörung regulatorischer T-Zellen beschrieben (Balandina, Lecart et al. 2005; Luther, Poeschel et al. 2005).

Thymus und Myasthenie

Der Thymus weist bei der überwiegenden Mehrzahl der MG-Patienten mit positiven AChR-AK pathologische Veränderungen auf und scheint eine zentrale Rolle bei der Initiierung der Autoimmunpathogenese zu spielen. Bis zu 70% der juvenilen Patienten zeigen im Thymus eine Thymitis (lymphofollikuläre Hyperplasie) mit Keimzentren als Ausdruck eines aktiven immunologischen Prozesses. Unterschiedliche Ursachen dürften für die Störung der Toleranzinduktion gegenüber dem AChR im Thymus verantwortlich  sein, wobei sowohl der genetische Hintergrund, induzierende Infektionen oder stochastische Elemente angeschuldigt werden (Cavalcante, Bernasconi et al. 2012; Marx, Pfister et al. 2013). Bei 10–15% tritt die MG (unabhängig von der klinischen Ausprägung) als paraneoplastisches Syndrom bei einem Thymom auf. Unter den thymomassoziierten paraneoplastischen Syndromen ist die MG mit 60% am häufigsten. Die gängige WHO-Klassifikation der Thymome und die Assoziation mit der MG sind in ▶ Tab. 5 zusammengestellt. Nahezu alle Patienten mit einem MG-assoziierten Thymom haben positive AChR-AK. Titin-AK (MGT-30) sind bei Patienten unter 60 Jahren häufig mit einem Thymom assoziiert (Voltz, Albrich et al. 1997). Thymome wurden bei Patienten mit MuSK-AK bisher nur in Einzelfällen gefunden (Lauriola, Ranelletti et al. 2005; Leite, Strobel et al. 2005).

Diagnostik

Die Diagnose einer Myasthenia gravis (MG) bereitet bei typischen anamnestischen Hinweisen und klinischen Symptomen in der Regel keine besonderen Schwierigkeiten. Bei jungen Frauen und Fehlen von eindeutigen okulomotorischen Symptomen geht der Diagnose nicht selten eine psychopathologische Fehldiagnose voraus. Bei ungewöhnlicher Präsentation ist stets eine umfassende Diagnostik zur Sicherung der Diagnose erforderlich. Typische diagnostische Probleme bereiten MG-Patienten mit autoimmunen Mehrfacherkrankungen wie Morbus Basedow, Hashimoto-Thyreoiditis, SLE; bei okulärer MG sind es insbesondere komplexe strabologische Vorerkrankungen.

Anamnese

Gezieltes Fragen nach Doppelbildern, Kau-, Schluckbeschwerden, Gewichtsabnahme; abnorme Ermüdung proximaler Muskelgruppen einschließlich der Nackenmuskulatur unter Belastung vor allem in der zweiten Tageshälfte; transiente Verschlechterung der Symptome bei Infekten, Einnahme bestimmter Medikamente oder bei Frauen zu Zeiten der Menstruation.

Klinische Untersuchung

Auffällig normaler Allgemeinbefund! Kompletter neurologischer Status vorzugsweise mit Quantifizierung der Muskelfunktionen (Myasthenie-Score). Typischerweise finden sich rein motorische Störungen: Ptose (uni- oder bilateral), Doppelbilder mit Zunahme unter Belastung (Belastungstests), positiver Simpson- und Recovery-Test, Nachweis des Cogan´schen Lidzuckungszeichens. Untersuchung auf Zeichen eines Begleitschielens (Cover-Test u. a. auf Heterophorie/Heterotropie); bulbäre Symptome (Rhinolalie, Dysarthrie, verschliffene Artikulation beim Zahlenreihensprechen); vorzeitige Ermüdbarkeit der Haltemuskulatur bei guter Motivation (besonders kritisch ist eine vorzeitige Ermüdung der Nackenmuskulatur, die häufig einhergeht mit pharyngealer Symptomatik, deshalb müssen diese Patienten intensiv überwacht werden); eingeschränkte Vitalkapazität; Flüssigkeitsaustritt aus der Nase beim Schlucken. Ein umfassender quantitativer Myasthenie-Score (Besinger, Toyka et al. 1983), QMG, erweitert von (Jaretzki, Barohn et al. 2000) erleichtert die klinische Dokumentation und Verlaufsbeurteilung.

Elektrophysiologie

Supramaximale, repetitive Nervenstimulation des N. accessorius oder N. facialis mit 3 Hz vor und/oder nach Arbeit (Schumm and Stohr 1984): Ein Dekrement (> 10% Flächendekrement oder Amplitudendekrement von über 12–15% zwischen dem 1. und 5. Stimulus) ist pathologisch und findet sich bei maximal etwa 20% mit okulärer und etwa bei 80% mit generalisierter Myasthenie. Ein fehlendes Inkrement bei repetitiver Nervenstimulation mit 30 Hz bzw. bei posttetanischer Einzelstimulation verweist auf die postsynaptische Lokalisation der neuromuskuären Übertragungsstörung. Die Einzelfaser-
­Elektromyografie mit typisch erhöhtem Jitter und Blockierungen wird trotz ihrer diagnostischen Empfindlichkeit selten angewandt. Bei längeren Krankheitsverläufen finden sich durchaus auch myopathische Veränderungen im Elektromyogramm.

Pharmakologische Tests

Der Edrophonium-Test (früher Tensilon®-Test) und der Neostigmin-Test sind nur sinnvoll bei objektivierbaren und somit auch vor und nach Testapplikation erfassbaren Symptomen. Beide können bei schwierig einzuschätzender klinischer  Symptomatik mit der repetitiven Nervenstimulation kombiniert werden. Als einfachere Variante gilt der orale Test mit Pyridostigmin (s.u.). Eine Fotodokumentation vor/nach Gabe der Medikation ist sinnvoll.

Edrophonium-Test

Nach intravenöser Applikation von Edrophonium (fraktionierte Gabe von 2 + 3 + 5 mg bei Erwachsenen, fraktionierte Gaben von 2–3 x 0,02 mg/kg KG bei Kindern) tritt im Falle eines positiven Ansprechens innerhalb von 30–60 Sekunden eine klinische Besserung der objektivierbaren Kernsymptome auf und sollte vorher/nachher fotodokumentiert werden. An den Augenlidern kann als Ausdruck des Acetylcholin-Überangebots oft ein vorübergehendes Faszikulieren auftreten. Das Antidot Atropin (0,5–1,0 mg) sollte injektionsfertig bereit liegen und bei ausgeprägten muskarinen Nebenwirkungen (Bradykardie, hypotone Kreislaufreaktion, Bronchospasmus) sofort verabreicht werden (Anmerkung: Man kann es auch abschirmend vorab applizieren und ggf. einen Placeboeffekt testen!)

Der Edrophonium Test ist bei Patienten in der Ambulanz zur Prüfung, ob Cholinesterase-Inhibitoren unter- oder überdosiert sind, wegen der Gefahr der Asystolie kontraindiziert. Ferner ist der Edrophonium Test kontraindiziert bei bekannten bradykarden Herzrhythmusstörungen und Asthma bronchiale. Nutzen und Risiko müssen grundsätzlich sorgsam gegeneinander abgewogen werden.

Bezugsquelle von Edrophonium-Chlorid: über Apotheken oder Arzneimittelimport.

Neostigmin-Test

Beim Neostigmin-Test ist der Eintritt der Wirkung erst nach einigen Minuten zu erwarten und hält über etwa eine Stunde an. Der Test empfiehlt sich, wenn die Beurteilung der Symptome erschwert ist, insbesondere bei psychogener Überlagerung oder dissoziativen Symptombildern.

Alternativen zum Edrophonium-Test

Besonders bei älteren Patienten und in der ambulanten Situation hat sich der orale Pyridostigmin-Test mit 30–60 mg Pyridostigmin bewährt. Falls nach 45–60 Minuten (z.B. nach einer Kaffeepause des Patienten) eine eindeutige Besserung sichtbar wird, ist er als positiver pharmakologischer Test zu werten und empirisch ähnlich sensitiv wie der Edrophonium-Test. Der Patient verbleibt aus Sicherheitsgründen während der Wartezeit in der Ambulanz oder Sprechstunde unter ärztlicher Überwachung. Der Effekt sollte vorher/nachher fotodokumentiert werden.

Der „Ice-on-Eyes“-Test kommt als relativ einfach durchzuführende und nicht pharmakologische Untersuchungstechnik zusätzlich in Frage (Reddy and Backhouse 2007; Chatzistefanou, Kouris et al. 2009; Kearsey, Fernando et al. 2010). Insbesondere wenn Cholinesterase-Hemmer vermieden werden sollen, ist der Test hilfreich, allerdings nicht spezifisch für die neuromuskuläre Übertragungsstörung.

Der „Cogan-Lid-Twitch“-Test (Singman, Matta et al. 2011) zeigte bei einem Kollektiv von 117 Patienten mit rein okulären Symptomen einer neuroopthalmologischen Ambulanz eine Sensitivität von 75%.

Labordiagnostik

Routinelabor mit Standardparametern zur Einschätzung komplizierender Begleiterkrankungen (Diabetes, Nephropathie, autoimmune Schilddrüsenerkrankungen, Kreatinkinase!) und zur Überwachung der Immuntherapie (vgl. ▶ Tab. 8).

Autoantikörperdiagnostik

• Anti-AChR-AK: positiv bei ca. 50% mit okulärer MG, bei bis zu 90% bei generalisierter MG (Toyka and Heininger 1986), bei nahezu 100% bei paraneoplastischer Myasthenie mit Thymom. Anti-AChR-Ak können auch bei einzelnen Patienten mit Thymom nachweisbar sein, die zum Zeitpunkt der Operation klinisch noch keine Myasthenie haben, diese aber im Verlauf entwickeln können („post-Thymomektomie Myasthenie“). Andere Patienten mit Thymom mit klinischer Myasthenie zum Zeitpunkt der Operation entwickeln erst im Verlauf Anti-AChR-Ak (Janzen, Lachenmayer et al. 1977).
• Anti-Titin-AK: sind das Korrelat der Auto-Ak gegen Skelettmuskulatur, die bei Patienten < 60 Jahren häufig assoziiert mit einem Thymom, bei Patienten >60 Jahren häufig ohne Krankheitswert erhöht sind. Eine serielle Bestimmung dieser Auto-Ak ist nicht therapierelevant.
• In einzelnen Fällen einer Myasthenia gravis wurde das Auftreten einer Neuromyelitis optica mit positiven Aquaporin4-AK berichtet (Jarius, Paul et al. 2012; Leite, Coutinho et al. 2012).
• Weitere Autoantikörper und Screening auf begleitende Autoimmunerkrankungen (Komorbidität von ca. 10–14%; (Meriggioli and Sanders 2009): Thyreoiditis (häufig), rheumatoide Arthritis (häufig), Systemischer Lupus erythematodes, perniziöse Anämie, Pemphigus vulgaris, Spondylitis ankylosans, Colitis ulcerosa/Morbus Crohn, Glomerulonephritis u.a. (selten).

Bildgebung

• Thorax- MRT zur Klärung der Frage eines Thymoms; bei Kindern kann bereits eine transthorakale Sonografie aufschlussreich sein.
• Röntgenaufnahme des Thorax zur Klärung der Frage einer alten Tbc; diese kann eine Steroidtherapie komplizieren.

Im Einzelfall erforderliche ­Unter­suchungen (zur Klärung differenzial­diagnostischer Fragen)

• bei fehlendem Nachweis von AChR-AK erweiterte Autoimmundiagnostik:
  • Bestimmung von Anti-MuSK-AK (muskelspezifische Tyrosinkinase MuSK; positiv bei etwa 40–70% mit generalisierter MG ohne AChR-Antikörper, MAMG)
  • Bestimmung von Anti-LRP4-Ak (Lipoprotein-related Protein 4, LRP4; positiv bei etwa 2–50% mit MG ohne AChR- und MuSK-Antikörper) derzeit nur in wissenschaftlichen Laboratorien.
  • Bestimmung von Anti-Agrin-Ak (positiv zumeist bei gleichzeitigem Vorliegen von anderen Antikörpern) derzeit nur in wissenschaftlichen Laboratorien.
  • Bestimmung von Anti-VGCC-AK (voltage-gated calcium channels; VGCC; positiv bei bis zu 90% mit Lambert-Eaton Syndrom). Selten ist die Myasthenie mit einem Lambert-Eaton-Syndrom vereint mit AChR- und VGCC-Antikörpern (Toyka and Schneider-Gold 2003).
  • Bei „seronegativer“ MG sind indirekte Hinweise wie Autoantikörper anderer Spezifität diagnostisch hilfreich, reichen aber zur Sicherung einer MG nicht aus. In seltenen Fällen kann eine „diagnostische“ Plasmapherese erfolgen, um die pathogene Rolle von vermuteten, aber nicht identifizierbaren Antikörpern gegen Endplattenstrukturen zu untermauern.
• Thorax-MRT zur Klärung des Invasionsstatus eines Thymoms (Kardio-MRT).
• Bei rein okulären oder okulopharyngealen Symptomen: Kraniozervikales MRT zur Frage einer Raumforderung/Läsion intrakraniell bzw. im Hirnstamm
• FDG-PET, PET-CT oder Octreotid-Scan in Einzelfällen bei unklarem Mediastinaltumor oder Frage nach Thymomrezidiv (El-Bawab, Al-Sugair et al. 2007; Guidoccio, Grosso et al. 2011), (Marienhagen, Schalke et al. 1999).
• Liquoruntersuchung: Ausschluss entzündlicher ZNS-Erkrankungen
• EMG zur Differenzialdiagnose
• Muskelbiopsie zur Klärung der Frage einer Myopathie bzw. einer Mitochondrienerkrankung
• Molekulargenetische Diagnostik bei seronegativer Myasthenie und Verdacht auf ein kongenitales myasthenes Syndrom mit Manifestation im Erwachsenenalter (z. B. RAPSN und DOK-7-Mutation) (Burke, Cossins et al. 2003; Muller, Herczegfalvi et al. 2007; Alseth, Maniaol et al. 2011).
• Pharmakologisch relevante SNP-Analyse auf Thiopurin-S-Methyl-Transferase (TPMT; katalysiert den Azathioprinabbau). Bei Heterozygotie ist eine Dosisreduktion erforderlich, bei Homozygotie besteht eine absolute Kontraindikation für den Einsatz von Azathioprin, da potentiell myelotoxisch durch verzögerten Abbau und damit Kumulation der Azathioprin-Metaboliten. Bei sehr hoher TPMT Aktivität kann es umgekehrt zur Unwirksamkeit der Azathioprin Therapie durch zu schnellen Abbau von Azathioprin kommen.

Differenzialdiagnose

Die wichtigsten Differenzialdiagnosen der Myasthenia gravis sind in ▶ Tab. 6 aufgeführt.

Therapie

Die zur Therapie der Myasthenia gravis eingesetzten Medikamente sind in ▶ Tab. 7 und ▶ Tab. 8 aufgelistet. Einen schematischen Überblick gibt ▶ Abb. 1 Unabhängig vom nachgewiesenen Antikörper wird die MG nach denselben Prinzipien behandelt, wobei es unter den MAMG-Patienten häufiger schwerere Verläufe mit der Notwendigkeit einer Therapieeskalation zu geben scheint (Guptill and Sanders 2010).

Im Fall einer geplanten oder eingetretenen Schwangerschaft unter immunsuppressiver und symptomatischer Therapie oder Notwendigkeit einer solchen Therapie in der Schwangerschaft und Stillzeit empfiehlt sich ein Vorgehen gemäß aktueller Empfehlungen des Pharmakovigilanz- und Beratungszentrums für Embryonaltoxikologie unter www.embryotox.de.

 

Systematische Bewertungen der Therapie bei Myasthenia gravis der Cochrane Library (http://www.cochrane.org/cochrane/revabstr/mainindex.htm) liegen vor für den Einsatz von Cholinesterase-Inhibitoren (Mehndiratta, Pandey et al. 2011), von Immunglobulinen (Gajdos, Chevret et al. 2012), der Plasmapherese (Gajdos, Chevret et al. 2002), von Glukokortikosteroiden (Schneider-Gold, Gajdos et al. 2005), von Immunsuppressiva (Hart, Sathasivam et al. 2007) und die Thymektomie bei nicht-paraneoplastischer MG (Cea, Benatar et al. 2013) sowie für die Therapie des LEMS (Keogh, Sedehizadeh et al. 2011).

Eine „Task Force“ europäischer Myasthenie-Experten hat nach Sichtung der publizierten Therapiestudien eine Fortschreibung des ersten Konsensusreports aus dem Jahr 2006 zur Behandlung neuromuskulärer Autoimmunkrankheiten vorgelegt (Skeie, Apostolski et al. 2010). Darüber hinaus wurden vom Ärztlichen Beirat der Deutschen Myasthenie Gesellschaft (DMG) für den deutschsprachigen Raum vertiefende Empfehlungen für die Immuntherapie der MG verfasst, die erfahrenen Neurologen eine weitere Orientierung geben können (Henze, Janzen et al. 2010 a; Henze, Janzen et al. 2010 b). Zur Behandlung der okulären Myathenie liegt eine erste systematische Bewertung durch die Cochrane Library (Benatar and Kaminski 2012) sowie durch eine Expertengruppe der EFNS/ENS vor (Kerty, Elsais et al. 2014).

Zum Problem des Off-Label-Einsatzes:
Nur wenige Pharmaka, die in der Praxis seit vielen Jahren mit Erfolg eingesetzt werden, sind für die Therapie der MG zugelassen. Das trifft auch auf Substanzen zu, die wissenschaftlich in klinischen Studien geprüft wurden. Die Einschränkungen der freien Therapiewahl durch die Zulassungsproblematik darf nicht dazu führen, Patienten eine potenziell wirksame Therapie vorzuenthalten. Aufgrund der aktuellen Rechtsprechung müssen Patienten vor dem Off-Label-Einsatz eines Medikaments auf diese Tatsache hingewiesen werden und die Notwendigkeit einer Zustimmung zur Kostenübernahme durch den Kostenträger kennen. Daher empfiehlt es sich, die Aufklärung über die Indikation und typischen Nebenwirkungen nicht zugelassener Medikamente schriftlich festzuhalten und vom Patienten abzeichnen zu lassen. Der Off-Label-Einsatz kann damit begründet werden, dass die MG eine schwerwiegende chronische, die Lebensqualität auf Dauer beeinträchtigende Erkrankung mit potenziell lebensbedrohlichen Exazerbationen ist, dass die hier im Folgenden genannten Therapieoptionen in wissenschaftlichen Studien in ihrer Wirksamkeit geprüft wurden, es dazu keine Therapiealternative gibt und aufgrund der Datenlage die begründete Aussicht besteht, mit den eingesetzten Präparaten einen Behandlungserfolg zu erzielen (Urteil des Bundessozialgerichtes (Akt.Zeichen: B1KR7/05R)). Plausibel ist der off label use bei der MG unter zwei wesentlichen Bedingungen:

1. Kontraindikationen gegen oder Unverträglichkeit von zugelassenen Substanzen (Prednisolon, Azathioprin).
2. Unzureichendes Ansprechen auf Azathioprin und/oder Langzeit-Steroidbedarf von mehr als 7,5 mg Prednisolon-Äquivalent/Tag („Cushing-Schwelle“).

Symptomatische Therapie

Cholinesterase-Inhibitoren (ChEI; ­ Pyridostigmin, Neostigmin, Ambenonium) stellen die wichtigste symptomatische Basistherapiemaßnahme dar. Die Wirksamkeit dieser Substanzen ist durch elektrophysiologische Untersuchungen belegt, ihr breiter Einsatz in der Therapie der MG gründet sich jedoch auf unkontrollierte Beobachtungsstudien, Fallberichte/-serien und die tägliche klinische Erfahrung (Skeie, Apostolski et al. 2010; Mehndiratta, Pandey et al. 2011). Ethische Gründe verbieten heute placebo-kontrollierte randomisierte Studien. So findet sich in der Cochrane-Analyse zum Einsatz von ChEI nur eine einzige randomisierte kontrollierte Studie aus dem Jahr 1996, in der die Wirksamkeit von Neostigmin bei 10 Patienten mit generalisierter MG gegen Placebo in einem methodisch nicht vollständig transparenten Cross-over-Design gezeigt wurde (Badrising et al. 1996 als Abstract publiziert; (Mehndiratta, Pandey et al. 2011)).

Patienten mit MusK-Ak positiver MG sprechen in unkontrollierten Fallserien oft schlechter auf ChEI an als Patienten mit AChR-AK-positiver MG. In diesen Fällen wurden meist höhere Dosen eingesetzt, was aufgrund der bei Patienten mit MusK-Ak positiver MG bestehenden ACh-Hypersensitivität mit der Gefahr vermehrter systemischer unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) einhergehen kann und zu besonderer ärztlicher Aufmerksamkeit führen muss (Punga, Flink et al. 2006; Evoli, Bianchi et al. 2008). Bei manchen dieser Patienten ist Ambenonium-Chlorid eine sinnvolle Alternative.

Die enterale Resorption von ChEI ist gering und individuell sehr variabel. Zu den empirischen Äquivalenzdosen bei oraler und parenteraler Applikation sei auf ▶ Tab. 8 verwiesen.

Pyridostigmin-Bromid*
ist heute das Medikament der Wahl für die orale Langzeitbehandlung. Cholinerge Überdosierungserscheinungen sind bei Dosierungen unter 300 mg/d in der Regel nicht zu erwarten. Die in diesem Dosisbereich auftretenden UAW sollen nicht mit dem Terminus der „cholinergen“ Krise belegt werden. Unter i.v. Gabe kann es rasch zu starker Bronchialsekretion, Bronchospasmus und dem Bild einer cholinergen Intoxikation (früher „cholinerge“ Krise) kommen (verstärkte myasthene Muskelschwäche mit cholinergen Intoxikationszeichen: abdominelle Krämpfe, Harndrang, Hypersalivation, Schwitzen, AV-Block, Miosis). Die parenterale Behandlung (kurzzeitig können maximal 24 mg/d i.v. gegeben werden) erfordert immer eine Überwachung auf einer „Intermediate Care-„ oder Intensivstation. Die häufigsten systemischen UAW bei oraler Gabe sind gastrointestinale Beschwerden (in bis zu 30% Diarrhö, Krämpfe), Hypersalivation (6%), Schwitzen (4%), Bradykardien, Verschwommensehen und vereinzelt Albträume (Skeie, Apostolski et al. 2010; Mehndiratta, Pandey et al. 2011). Zur Äquivalenzdosierung bei oraler oder intravenöser Gabe siehe ▶ Tab. 8.

Ambenonium-Chlorid
ist ein wenig verbreitetes, preiswertes Medikament, das bei Bedarf über den Arzneimittel­großhandel bezogen werden kann. Ambenonium hat weniger muskarinerge, aber häufiger zentralnervöse Nebenwirkungen als Pyridostigmin. Bei seltener Bromid-Unverträglichkeit ist Ambenonium eine Alternative zu Pyridostigmin. Es steht nur als orale Medikation zur Verfügung.

Edrophonium-Chlorid
(früher als Tensilon^® im Handel) ist nicht als Arzneimittel zugelassen und wird wegen seiner kurzen Wirkungszeit nur zu diagnostischen Zwecken eingesetzt. Der Edrophonium Test ist bei Patienten in der Ambulanz zur Prüfung, ob Cholinesterase-Inhibitoren unter- oder überdosiert sind, wegen der Gefahr der Asystolie kontraindiziert.

Neostigmin
war die erste Substanz, die klinisch eingesetzt wurde (Walker 1935) und auch parenteral bei Schluckstörungen gegeben werden konnte (M. Walker setzte 1935 als erste Substanz Physostigmin-ein und wechselte wegen der ZNS-Gängigkeit und den daraus resultierenden zentralnervösen Nebenwirkungen zu Pyridostigmin). Tabletten sind bei uns nicht mehr im Handel (aber in USA und Kanada noch verfügbar).

Andere
In einer kleinen placebokontrollierten, randomisierten Pilotstudie zeigte der β2-Agonist Terbutalin einen positiven Effekt auf die Muskelkraft bei 5 von 8 behandelten MG-Patienten (Soliven, Rezania et al. 2009). Es bleibt abzuwarten, ob der Effekt in einer größeren Studie ebenfalls nachzuweisen ist.

Patienten aus der ehemaligen Sowjetunion werden noch oft mit Distigmin-Bromid (Ubretid®), einem anderen Cholinesterase-Inhibitor behandelt, der bei neurogenen Blasenentleerungsstörungen einsetzt wird. Die Hinweise zur Behandlung der Myasthenie in der Literatur hierzu sind spärlich, es dürfte nur in sehr seltenen Fällen als Ausweichpräparat in Betracht kommen. Es scheint aufgrund einer schnelleren Akkumulation leichter zu einer cholinergen Krise zu führen.

Außer einer negativen placebokontrollierten Studie für den Einsatz von 3,4-Diaminopyridin (DAP) bei Kindern und Jugendlichen (Anlar, Varli et al. 1996) existieren keine Daten zur Wirksamkeit von DAP bei autoimmuner MG. Der Einsatz wird bei der autoimmunen MG nicht empfohlen. Es gibt einzelne Berichte, dass Patienten mit einer MusK-AK positiven MG und einer genetisch-bedingten MG infolge DOC7 Mutation von 3,4-Diaminopyridin oder auch Ephedrin/Salbutamol profitieren könnten (Schara, Barisic et al. 2009; Lorenzoni, Scola et al. 2013).

Immuntherapie

Der Nutzen einer Immunsuppression bei einer generalisierten Myasthenie ist allgemein akzeptiert, allerdings formal nur für wenige der verwendeten Immunsuppressiva durch größere randomisierte, kontrollierte Studien mit Klasse-1-Evidenz belegt. In einzelnen randomisierten, kontrollierten Studien konnte ein positiver Effekt einzelner Immunsuppressiva sogar nicht nachgewiesen werden. Diese Studien wiesen jedoch häufig methodische Schwächen auf, die an der jeweiligen Stelle diskutiert werden und den in der Praxis erwiesen Nutzen dieser Substanzen nicht in Frage stellen sollten.

Patienten mit einer zunächst rein okulären Myasthenie entwickeln unter Immunsuppression seltener eine Progression zu einer generalisierten Myasthenie (Sommer, Sigg et al. 1997; Kupersmith 2009). Studiengestützte Erfahrungen und prognostische Parameter zur Beendigung einer Immunsuppression existieren nur spärlich (Hohlfeld, Toyka et al. 1985). Nach einer mehrjährigen stabilen Remission kann ein protrahierter Auslassversuch unternommen werden. Das abrupte Absetzen der Immunsuppression in einem unzureichend stabilisierten Zustand ist riskant und sollte vermieden werden, da es zum Wiederauftreten myasthener Symptome bis hin zu einer myasthenen Krise führen kann (Witte, Cornblath et al. 1984; Hohlfeld, Toyka et al. 1985). In einzelnen Fällen muss eine Immunsuppression lebenslang beibehalten werden. Mit zunehmender Dauer einer Immunsuppression können opportunistische Infektionen, Lymphome und andere schwerwiegende therapieassoziierte Begleiterkrankungen auftreten, sodass in der Regel eine Therapie mit Azathioprin von mehr als 10 Jahren Dauer vermieden und bei kumulierenden Substanzen (z.B. Cyclophosphamid) die Höchstdosis nicht überschritten werden soll. Die Überwachung und Anpassung dieser Therapie sollen in Abstimmung mit einer Spezialambulanz erfolgen. Ziel ist die volle oder weitgehende Remission, die oftmals nur unter kontinuierlicher Immuntherapie zu erhalten ist. Die Kontraindikationen bei Kinderwunsch und Schwangerschaft müssen dabei beachtet werden. Wenn aus zwingenden klinischen Gründen davon abweichende Einzelfallentscheidungen getroffen werden, wird empfohlen, dies schriftlich zu dokumentieren.

Basistherapie

Glukokortikosteroide und Azathioprin sind Mittel der 1. Wahl zur Immunsuppression. Andere Immunsuppressiva können bei Kontraindikationen gegen, Unverträglichkeit von oder unzureichendem Ansprechen unter der adäquat dosierten Standardtherapie als Mittel der 2. Wahl erwogen werden. Hierfür stehen in alphabetischer Reihenfolge Ciclosporin A (1 positive kontrollierte Studie, (Tindall, Phillips et al. 1993)), Methotrexat (1 positive kontrollierte Studie, (Heckmann, Rawoot et al. 2011)), Mycophenolat-Mofetil (2 negative kontrollierte Studien mit allerdings kurzer Beobachtungszeit (Muscle Study 2008; Sanders, Hart et al. 2008; Hehir, Burns et al. 2010)) und Tacrolimus (1 negative kontrollierte Studie mit allerdings kurzer Beobachtungszeit (Yoshikawa, Kiuchi et al. 2011)) zur Verfügung.

Glukokortikosteroide

Glukokortikosteroide (GKS) wie Prednison, Prednisolon und Methylprednisolon sind die am häufigsten eingesetzten Substanzen. Sie zeigten in retrospektiven Studien eine hohe Ansprechrate von bis zu 70–80%, oft innerhalb weniger Wochen (im Mittel innerhalb von 4–8 Wochen) oder Monaten (Pascuzzi, Coslett et al. 1984; Schneider-Gold, Gajdos et al. 2005; Skeie, Apostolski et al. 2010) und sollten daher vorrangig zur Therapie verwendet werden. GKS werden aufgrund der UAW selten als Monotherapie, sondern meist in Kombination mit einem steroid-sparenden Immunsuppressivum, am häufigsten mit Azathioprin, kombiniert. In Einzelfällen kann es früh (in den ersten 3–7 Tagen) nach Beginn einer GKS-Therapie zu einer passageren Verschlechterung vorbestehender myasthener Beschwerden kommen, insbesondere bei Patienten mit einer Beteiligung der bulbären Muskulatur. Daher ist in dieser Zeit eine engmaschige klinische Kontrolle (ggf. unter stationären Bedingungen) erforderlich. In der Praxis werden 2 unterschiedliche Dosierungsstrategien verfolgt:

1.Langsame Eindosierung

• Eingangsdosis 10–20 mg/d Prednison-Äquivalent, Steigerung um 5 mg pro Woche, bis eine stabile Remission erreicht ist (Ziel 1 mg/kg KG) (Seybold and Drachman 1974). Nachteil: langsamer Wirkungseintritt. In Abwägung von Risiken und Nutzen wird man dies nur bei sehr leichten Verläufen empfehlen.
• Beginn mit der Zieldosis 1–1,5 mg/kg KG (60–80 mg/d Prednison-Äquivalent morgens). Vorteil: rascherer Wirkungseintritt. Bei etwa 10% der Patienten kommt es zu transienten, selten gravierenden Verschlechterungen (Pascuzzi, Coslett et al. 1984; Bae, Go et al. 2006), die aber von einer genuinen Verschlechterung (Progression) der MG abzugrenzen sind. Für die Erhaltungstherapie soll die minimale effektive Dosis (im besten Fall das Absetzen der GKS) angestrebt werden, die nur individuell empirisch zu ermitteln ist. Dazu ist nach Stabilisierung der myasthenen Beschwerden ein langsames (!) Ausschleichen (beispielsweise Tagesdosisreduktion um 5 mg/d alle 4 Wochen) erforderlich.

2. Intravenöse hochdosierte GKS-Pulstherapie

• Anwendung bei schwerer Exazerbation: 500–2000 mg Methylprednisolon i.v., nachfolgend orale Erhaltungstherapie; Pulstherapie ggf. im Abstand von 5 Tagen wiederholen ((Arsura, Brunner et al. 1985): offene Studie, 12 von 15 Patienten besserten sich; (Lindberg, Andersen et al. 1998): kleine doppelblinde randomisierte Studie bei mittelschwerer generalisierter MG, Besserung bei 8 von 10 behandelten Patienten). Diese Hochdosistherapie kann bei Patienten mit bulbären Symptomen zu einer rapiden, wenn auch vorübergehenden Verschlechterung der Schluckfunktion führen, vermutlich als direkter Membraneffekt der GKS (Dudel, Birnberger et al. 1979). Auch eine schwere, akute Steroidmyopathie wurde beschrieben. Deshalb wird die hochdosierte GKS-Pulstherapie von vielen Experten nur in der Krise, und nur gleichzeitig mit der Plasmapherese oder nach Gabe von IVIG eingesetzt.

Die Schwere und Zahl der Nebenwirkungen einer Therapie mit GKS nehmen mit der Dauer und der kumulativen Dosis regelhaft zu. Ein besonderes Risiko haben Patienten mit internistischer Komorbidität (z. B. Diabetes mellitus). Bei Schwangeren ist besondere Vorsicht geboten (s.u.). Bei einer Therapiedauer von voraussichtlich länger als 6 Monaten und einer Dosis von > 7,5 mg Prednison-Äquivalent sollte jeder Patient von Beginn an eine Prophylaxe mit Kalzium 1000–1500 mg/d und Vitamin D 400–800 IE/d erhalten. Es ist empfehlenswert vor Therapiebeginn die Vitamin D Spiegel zu bestimmen, um ggf. Mangelzustände auszugleichen. Bei postmenopausalen Frauen sind Bisphosphonate (Risedronat, Etidronat) zur Therapie der glukokortikoidinduzierten Osteoporose zugelassen. Vor Zahnbehandlungen müssen Bisphosphonate wegen des Risikos der aseptischen Knochennekrosen pausiert werden. Die Datenlage zur Verhinderung von Frakturen bei Männern unter glukokortikoidinduzierter Osteoporose ist noch nicht ausreichend. Zum aktuellen Stand der Therapie der glukokortikoidinduzierten Osteoporose sei auf einen Algorithmus des Dachverbands Osteologie verwiesen (http://www.dv-osteologie.org). Die beste Prophylaxe gegen diese UAW ist die Begrenzung der Behandlungsdauer und der Verzicht auf eine höher dosierte Langzeittherapie.

Azathioprin

Azathioprin ist in der Myastheniebehandlung neben den GKS das am häufigsten eingesetzte Immunsuppressivum (Mertens, Balzereit et al. 1969; Mantegazza, Antozzi et al. 1988; Bromberg, Wald et al. 1997; Hart, Sathasivam et al. 2007) und seit 2004 für die Behandlung der MG zugelassen. Die Tagesdosierung beträgt initial 2–3 mg/kg KG, in der Langzeitanwendung bei stabilem Verlauf (klinisch und Antikörpertiter bezogen) etwa 2,5 mg/kg KG mit der Möglichkeit, in langsamen Schritten auf etwa 1 mg/kg KG zu reduzieren. Wegen des langsamen Wirkungseintritts ist der Therapieerfolg bei Monotherapie nicht vor mehreren Monaten zu erwarten. Bei etwa 80 % kommt es unter Azathioprin zu einem Anstieg des mittleren korpuskulären Volumens (MCV) der Erythrozyten, was bei Respondern häufiger und stärker als bei Non-Respondern zu beobachten ist. Azathioprin erlaubt es, GKS in der Langzeittherapie einzusparen, was insbesondere bei älteren Patienten vorteilhaft ist (Slesak, Melms et al. 1998; Evoli, Batocchi et al. 2000; Hart, Sathasivam et al. 2007). Die Kombinationstherapie von Azathioprin und Prednisolon ist effektiver. Es werden längere Remissionen und weniger Nebenwirkungen als unter Monotherapie beobachtet (Palace, Newsom-Davis et al. 1998). Dabei ist zu beachten, dass die Wirkung der Kombinationstherapie erst nach einer Behandlungsdauer von 12–18 Monaten deutlich wurde.

Bei 10–20% erreicht man mit Azathioprin auch in Kombination mit Glukokortikosteroiden keine befriedigende Stabilisierung, sodass andere Immunsuppressiva eingesetzt werden (Therapieresistenz, Therapieeskalation). Das abrupte Absetzen von Azathioprin kann auch bei stabilem klinischen Zustand zum Wiederauftreten myasthener Symptome bis hin zur myasthenen Krise führen (Hohlfeld, Toyka et al. 1985; Michels, Hohlfeld et al. 1988).

Azathioprin wird über die Xanthinoxidase zu Harnsäure abgebaut oder durch die Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) methyliert. Beachtet werden muss die Medikamenteninteraktion mit Allopurinol, das die Xanthinoxidase und damit auch den Abbau von Azathioprin hemmt. Azathioprin darf dann nur mit 25 % der Standarddosierung (d. h. 0,5–0,75 mg/kg KG) eingenommen werden, um myelotoxische Nebenwirkungen zu vermeiden, sollte aber am besten ganz vermieden werden. Diese Dosis-Reduktion gilt auch für den neuen selektiven Xanthinoxidase-Hemmer Febuxostat. Zur Senkung der Harnsäure können alternativ zu Allopurinol die allerdings weniger wirksamen Urikosurika Benzbromaron und Probenecid verwendet werden, wenn Azathioprin notwendig erschient. Bei Erstbehandlung können bei einem kleinen Teil der Patienten (unter 1%) perakute, schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Erbrechen, Durchfall, Kreislaufkrisen) auftreten, die als „idiosynkratische“ Sofortreaktion definiert wurden und eine Weiterbehandlung ausschließen (Hohlfeld, Michels et al. 1988). Praktisch empfohlen wird eine einmalige orale „Testdosis“ vor Beginn einer längerfristigen Therapie, um derartige UAW frühzeitig zu erfassen.

Bei unzureichender oder fehlender TPMT-Aktivität kommt es rasch nach Beginn von Azathioprin zu einer unerwartet starken Myelosuppression. Vor Therapiebeginn mit Azathioprin kann eine Bestimmung der TPMT-Aktivität oder des TPMT-Genotyps durchgeführt werden. Dies ist allerdings nicht die gängige Praxis. Patienten mit fehlender TPMT-Aktivität (Häufigkeit 1:300) oder Homozygotie für bekannte TPMT-Mutationen/SNPs dürfen nicht mit Azathioprin behandelt werden. Dieser Phänotyp ist mit ca. 0,5% sehr selten (Gisbert, Gomollon et al. 2007). Ob das Vorliegen dieser Mutation mit dem Auftreten der idiosynkratischen Sofortreaktion identisch ist, ist noch nicht geklärt. Niedrig normale TPMT-Werte sind nicht hilfreich, in diesem Fall muss klinisch langsam titriert werden. Hilfreich ist eine abendliche Testdosis von 50 mg Azathioprin, mit deren Hilfe generell die initiale Verträglichkeit abgeschätzt werden kann. Bei sehr hoher TPMT Aktivität kann es zur Unwirksamkeit der Azathioprin Therapie durch zu schnellen Abbau von Azathioprin kommen.

Ein erhöhtes Risiko für Tumorerkrankungen unter Azathioprin scheint bei einer Behandlungsdauer von weniger als 10 Jahren nicht vorzuliegen (Witte, Cornblath et al. 1986; Confavreux, Saddier et al. 1996). Bei Myasthenie-Patienten wurden unter Azathioprin-Therapie selten Lymphome, myelodysplastische Syndrome und schwerste opportunistische Infektionen beobachtet (Michels, Hohlfeld et al. 1988; Herrlinger, Weller et al. 2000). Aus dem nephrologischen Indikationsgebiet stammen Daten, die eine deutlich erhöhte Inzidenz von kutanen Hyperkeratosen und Hautkrebs unter Azathioprin belegen, was dort auf die erhöhte UVA-Photosensibilität zurückgeführt wird (O'Donovan, Perrett et al. 2005). Regelmäßige dermatologische Vorsorgeuntersuchungen werden daher bei Dauertherapie auch bei MG-Patienten empfohlen. Bei Auftreten von generalisierten Warzen oder multiplen Basaliomen, muss die Behandlung umgestellt oder reduziert werden. Selten kann es bei intensiver Sonneneinstrahlung zu akuten phototoxischen Reaktionen kommen. Deshalb sollten die Patienten darauf hingewiesen werden intensive Sonneeinstrahlung zu meiden und wenn erforderlich Sunblocker (Lichtschutzfaktor 50) zu verwenden.

Ciclosporin A

Ciclosporin A (CSA) war in einer placebokontrollierten Studie der Klasse-1-Evidenz wirksam (Tindall, Phillips et al. 1993). Gegenüber dieser Studie (CSA-Monotherapie, hohe Dosierung 6 mg/kg KG) setzt man heute CSA in Kombination mit GKS oder bei GKS-Kontraindikationen (wie z. B. Diabetes mellitus) in einer geringeren Dosierung ein (initial 3–4 mg/kg KG, nachfolgend bis zu 2–2,5 mg/kg KG aufgeteilt auf 2 Tagesdosen). Die hier empfohlene Dosis ist aufgrund der dosis-abhängig auftretenden Nebenwirkungen somit deutlich niedriger als in der Tindall-Studie und damit streng genommen nicht geprüft. Die Behandlung kann und sollte durch Spiegelbestimmungen im Blut (Talspiegel vor der morgendlichen Einnahme) überwacht werden. Im Vergleich zu Azathioprin ist der klinische Wirkungseintritt rascher und meist innerhalb von 4–6 Wochen erkennbar. CSA hat ein breites Spektrum an UAW, die meist dosisabhängig sind und durch den Einsatz neuer mikroverkapselter CSA-Formulierungen abgenommen haben. Neben opportunistischen Infektionen, Myelosuppression, Hirsutismus, Gingivahyperplasie und gastrointestinalen Symptomen müssen die Nephrotoxizität mit Hyperkaliämie (Kreatinin-Clearance vor Therapiebeginn muss immer bestimmt werden) und arterielle Hypertonie besonders beachtet werden. Spezielle neurologische UAW sind Tremor, Kopfschmerzen, erhöhte Krampfbereitschaft und die seltene reversible posteriore Leukenzephalopathie (typischer MRT-Befund). Die vom Patienten selbst als störend wahrgenommenen UAW sind ein wesentlicher Grund für mangelnde Therapieverlässlichkeit und häufigem Wunsch nach Umsetzen. Ebenfalls relevant sind die zahlreichen Interaktionen von/mit CSA bei multimorbiden Patienten. Der CSA-Spiegel steigt nach Gabe von Makrolidantibiotika, Kalziumantagonisten, Narkotika, aber auch durch Erhöhung von GKS. Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin, Metamizol und Rifampicin verringern ihn.

Methotrexat

Methotrexat (MTX) wurde bereits in den 60-er Jahren bei der Myasthenie eingesetzt. Bis vor kurzem lagen keine Daten aus kontrollierten Studien vor. Eine Vergleichsstudie mit MTX (17,5 mg/Woche) bei 24 Patienten mit generalisierter MG erbrachte über einen Beobachtungszeitraum von 2 Jahren den gleichen steroid-sparenden Effekt wie Azathioprin (2,5 mg/kg KG/d) (Heckmann, Rawoot et al. 2011). MTX kann als Medikament der Reserve entsprechend dem Einsatz bei der rheumatoiden Arthritis im Dosisbereich von 7,5–25 mg oral/i.v./i.m. einmal pro Woche verabreicht werden. Manche Experten bevorzugen MTX als Reservemedikament gegenüber Ciclosporin A bei älteren Patienten (Hilton-Jones 2007).

Mycophenolatmofetil

Mycophenolatmofetil (MMF) ist ein Antimetabolit und hemmt mit einer klinischen Wirklatenz von 2–4 Monaten über die Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase (IMPDH) die De-novo-Purinsynthese, die in Lymphozyten im Gegensatz zu anderen Zellen speziell von diesem Enzym abhängt. Nach einem aktuellen Bescheid des Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) besteht eine Erstattungsfähigkeit von MMF bei Patienten, „bei denen sich Azathioprin als unverträglich erwiesen hat (Unverträglichkeit) oder bei denen sich Azathioprin bei einer ausreichend dosierten Therapie als nicht ausreichend wirksam erwiesen hat oder eine Absenkung der begleitenden Kortikoid-Dosis unter die Cushingschwelle nicht erreichbar war (Therapieresistenz)“ (https://www.g-ba.de/).

MMF hat gegenüber Azathioprin pharmakologische Vorteile: Es besteht keine Interaktion mit Allopurinol, der Metabolismus ist unabhängig von der TMPT, und MMF hat eine geringere Hepatotoxizität. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind eine chronische Diarrhö, hämolytische Anämie und Ödemneigung.

Unter 50 mit MMF behandelten Schwangeren, die im „European Network of Teratology Information Service“ systematisch dokumentiert wurden, wurde eine Missbildungsrate von 21% und eine Spontan-Abort-Häufigkeit von 35% registriert (Hoeltzenbein, Weber-Schoendorfer et al. 2012). MMF sollte daher bei geplanter Schwangerschaft rechtzeitig (mindestens 4 Monate) vor Beginn der Schwangerschaft abgesetzt werden. Bei ungeplanten Schwangerschaften muss MMF sofort abgesetzt und eine sonografische Feinuntersuchung mit geburtshilflicher Beratung veranlasst werden. Mit erhöhter Aufmerksamkeit wurden bei stark immunsupprimierten Patienten und einem systemischen Lupus erythematodes einzelne Fälle einer PML beobachtet. Auch der Fall eines primären ZNS-Lymphoms wurde bei einem MG-Patienten wenige Jahre nach Beginn von MMF wurde berichtet (Vernino, Salomao et al. 2005).

Therapierefraktäre MG-Patienten zeigten in mehreren Kohortenstudien (u. a. (Ciafaloni, Massey et al. 2001; Hanisch, Wendt et al. 2009; Hehir, Burns et al. 2010) eine klinische Besserung mit steroidsparendem Effekt. Die Dosierung beträgt 1500–2000 mg/d und kann nach Spiegelbestimmung angepasst werden. In zwei der Phase-III-Studien konnte weder ein Vorteil von MMF gegenüber einer Monotherapie mit Prednison als Initialtherapie (Muscle Study 2008) noch ein steroidsparender Effekt über einen Zeitraum von 9 Monaten (Sanders, Hart et al. 2008) gesehen werden. Allerdings dauerte keine Studie länger als 36 Wochen (siehe Wirklatenz von MMF!), die Endpunkte waren sehr streng gewählt und der Therapieeffekt des GKS war unerwartet gut, sodass die Studie für eine (Nicht-)Überlegenheitsstudie unterpowert war. Die Gruppe des Erstautors beider Studien hat anschließend in einer unkontrollierten Kohortenstudie zeigen können, dass sich ein günstiger Effekt von MMF sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit Prednison erst nach sechsmonatiger Behandlung detektieren lässt (Hehir, Burns et al. 2010). Unklar ist weiterhin, ob sich die Beobachtungen der offenen Therapiestudien bei einer längeren Behandlungszeit mit einer größeren Fallzahl bestätigen lassen.

Tacrolimus

Tacrolimus ist wie Ciclosporin ein Calcineurin-Inhibitor und hemmt selektiv die Transkription proinflammatorischer Zytokine und IL-2 in T-Lymphozyten. Die Wirkung von Tacrolimus ist im Vergleich zu Ciclosporin dosisbezogen um den Faktor 10–100 stärker. Das Nebenwirkungsprofil ist vergleichbar mit dem von Ciclosporin und ebenso wie dort stark abhängig von der Dosis (vgl. ▶ Tab. 7). Tacrolimus wurde in Japan entwickelt und ist dort zur Behandlung der Myasthenia gravis zugelassen (Nagane, Utsugisawa et al. 2005; Tada, Shimohata et al. 2006). Mehrere offene Studien und kleinere Fallserien berichteten Behandlungserfolge mit Tacrolimus (3–5 mg/d) bei therapierefraktärer MG (Evoli, Di Schino et al. 2002; Konishi, Yoshiyama et al. 2005; Nagaishi, Yukitake et al. 2008; Minami, Fujiki et al. 2011). Ponseti et al. behandelten in einer monozentrischen und unverblindeten und nicht unumstrittenen Studie eine Kohorte von 79 Myasthenie-Patienten und konnten unter einer niedrigen Dosierung von Tacrolimus (0,1 mg/kg KG) Ciclosporin und Prednisolon absetzen und eine gute Stabilisierung unter einer Monotherapie mit Tacrolimus erreichen, was mit einem Abfall des AChR-AK-Titers einherging (Ponseti, Azem et al. 2005; Ponseti, Gamez et al. 2008). Eine randomisierte und placebo-kontrollierte klinische Studie bei 80 Patienten mit MG mit minimalem klinischen Schweregrad unter bestehender oraler Prednisontherapie (10–20 mg/d) über einen Zeitraum von 28 Wochen untersuchte den steroid-sparenden Effekt von Tacrolimus (3 mg/d). Die orale Prednisondosis wurde ab der 4 Woche stetig reduziert. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen Tacrolimus und Plazebo bezüglich der mittleren oralen Prednisondosis in den letzten 12 Wochen des Beobachtungszeitraumes. Aufgrund der ausgewählten Studienpopulation und des kurzen Beobachtungszeitraumes lässt diese  Studie jedoch nur sehr eingeschränkt Rückschlüsse über die längerfristige Wirksamkeit von Tacrolimus bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf GKS zu (Yoshikawa, Kiuchi et al. 2011). Tacrolimus ist nephro- und neurotoxisch. Es kommt häufig zum Anstieg des Kaliumspiegels (cave: Kaliumsubstitution bei MG) und über Induktion bzw. Blockade des CYP3A4-Metabolismus zu Interaktionen mit anderen Medikamenten und/oder Nahrungsmitteln (wie z. B. Grapefruitsaft).

Eskalationstherapie

Monoklonale Antikörper

Es existieren zahlreiche Einzelfallberichte und kleinere Fallserien über die erfolgreiche Anwendung von Rituximab, einem monoklonalen CD20-Antikörper zur Depletion zirkulierender B-Lymphozyten bei Patienten mit schwerer therapierefraktärer MG in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Remissionserhaltung (Zaja, Russo et al. 2000; Wylam, Anderson et al. 2003; Gajra, Vajpayee et al. 2004; Hain, Jordan et al. 2006; Baek, Bashey et al. 2007; Illa, Diaz-Manera et al. 2008; Nelson, Pascuzzi et al. 2009; Blum, Gillis et al. 2011; Maddison, McConville et al. 2011). Die Rituximab-Therapie kann bei positivem Effekt im Abstand von 6 Monaten wiederholt werden. Etabliert hat sich das "Rheuma-Schema" mit einer Konditionierung (2 x 1000 mg Rituximab im Abstand von 14 Tagen) gefolgt von der Erhaltungsphase im Abstand von 6 Monaten. Dies bewirkt i.d.R eine Depletion von B-Lymphozyten aus der Zirkulation für 6 bis 9 Monate (Lebrun, Bourg et al. 2009; Collongues, Casez et al. 2012; Diaz-Manera, Martinez-Hernandez et al. 2012). Diese Therapieoption sollte zum jetzigen Zeitpunkt nur an Zentren mit besonderer Erfahrung in der Anwendung therapeutischer Antikörper durchgeführt werden. Angesichts der jüngeren Berichte zu schweren UAW (v. a. PML mit einem Risiko 3:100.000 bei Rheuma-Therapie mit Rituximab; (Carson, Evens et al. 2009)) kommt Rituximab als Behandlungsoption nur für Fälle mit schwerer generalisierter Myasthenie infrage, bei denen die klassischen Therapieoptionen versagt haben. Wie bei anderen Immuntherapien korrelieren die Autoantikörpertiter nicht sehr eng mit einem Ansprechen auf die Therapie mit Rituximab (Chan, Lee et al. 2007). Erfahrungen mit anderen immunselektiv wirksamen Antikörpern (Anti-CD52/Alemtuzumab, Anti-IL2R/Daclizumab, Anti-C5/Eculizumab; (Dalakas 2013)) und auch Proteasominhibitoren (Bortezomib; (Gomez, Willcox et al. 2012)) sind noch spärlich und sollten als experimentelle Therapien nur nach Versagen aller anderen immuntherapeutischen Optionen durch erfahrene Zentren in Erwägung gezogen werden.

Cyclophosphamid

Cyclophosphamid ist eine alkylierende Substanz und ein Zytostatikum, das bei einer sehr schwer verlaufenden Myasthenie nach Versagen der Standardtherapie eingesetzt werden kann. Darüber hinaus kann Cyclophosphamid auf dem Boden kleinerer unkontrollierter Fallserien (Lin, Martin et al. 2006; Drachman, Adams et al. 2008) auch bei Patienten mit andauernder Indikation für eine intermittierende Immunadsorption oder Plasmapherese im Rahmen individueller Heilversuche in Erwägung gezogen werden. Für die sehr schwere und gegenüber den anderen Zytostatika therapierefraktäre, lebensbedrohende MG kann (soll) Cyclophosphamid als ultima ratio eingesetzt werden, da positive Erfahrungen und Studien mit verschiedenen Therapieschemata vorliegen:

• Cyclophosphamid-Pulstherapie: 500 mg/m2 KOF alle 4 Wochen bis zur Stabilisierung; Begleitmedikation: Uromitexan, Cholinesterase-Inhibitoren, Steroide (De Feo, Schottlender et al. 2002): prospektive randomisierte, doppelblinde Studie); analog zu anderen schwer verlaufenden Autoimmunerkrankungen auch 750 mg/m2 KOF alle 3–4 Wochen.
• Immuno-/Myeloablative Therapie: 50 mg/kg KG an 4 Tagen, ggf. mit nachfolgender Gabe von G-CSF ((Drachman, Jones et al. 2003; Gladstone, Brannagan et al. 2004; Lin, Martin et al. 2006); kleine Fallstudien) oder eine auto- oder allogene Stammzelltransplantation (Strober, Cowan et al. 2009). Nur bei Therapieresistenz im Rahmen einer kombinierten Mehrfachtherapie.

Dokumentiert werden sollten die kumulative Dosis und Dauer der Therapie wegen des steigenden Risikos von Fertilitätsstörungen beider Geschlechter nach dem 30. Lebensjahr und Spätfolgen inklusive Malignomen (ca. 1%, Häufigkeit mit der Therapiedauer und Dosis ansteigend). Bei gegebener Indikation können in Einzelfällen analog der Therapie der ANCA-positiven Vaskulitiden hohe kumulative Dosisbereiche um 50–70 g erreicht werden. Da diese bei oraler Applikation sehr viel schneller erreicht werden als bei intravenöser Applikation, sollte Cylophosphamid nur noch als intravenöse Pulstherapie und nicht mehr als orale Dauertherapie Verwendung finden.  Die Spätkomplikationen der Therapie mit Cyclophosphamid sind teilweise gravierend: Malignome, Lungenfibrose, Myokardschäden, Dermatofibrome. Die Indikation muss daher streng gestellt werden und sollte ausschließlich durch ein erfahrenes Zentrum erfolgen.

Interventionstherapie

Die folgenden therapeutischen Maßnahmen sind indiziert zur Abwendung einer krisenartigen Verschlechterung, bei der manifesten myasthenen Krise (▶ Tab. 9) und in besonderen Situationen wie einer instabilen Myasthenie während der Schwangerschaft sowie in einzelnen Fällen bei therapierefraktären, schwer beeinträchtigenden und behindernden Symptomen.

Intravenöse Immunglobuline (IVIG)

Intravenöse Immunglobuline (IVIG) sollten mit 0,4 g/kg KG an 5 aufeinander folgenden Tagen verabreicht werden (Imbach, Barandun et al. 1981), alternativ 1 g/kg KG an 2 Tagen (Bain, Motomura et al. 1996; Gajdos, Tranchant et al. 2005; Zinman, Ng et al. 2007). IVIG sind ortsunabhängig, rasch verfügbar und ohne technischen Aufwand zu applizieren. IVIG verkürzten in der myasthenen Krise die Zeit der Beatmungspflichtigkeit und erwiesen sich dabei ähnlich effektiv wie die Plasmapherese (Gajdos, Chevret et al. 1997; Gajdos, Chevret et al. 2012). Nach einem aktuellen Bescheid des Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) vom März 2014 besteht eine Erstattungsfähigkeit von IVIG (Standarddosis: 0,4 g/kg Körpergewicht über fünf aufeinander folgenden Tagen, alternativ 1 g/kg Körpergewicht über zwei Tage) bei „Patienten mit einer Myasthenia gravis, die eine myasthene Krise oder eine schwere Exazerbation entwickeln, auch unter einer laufenden immunsuppressiven Langzeittherapie mit dem Ziel einer Vermeidung oder Verkürzung einer Intensivbehandlung sowie einer Verbesserung im Myasthenie Muskel-Score, einschließlich der Atem- und Schluckfunktion.“ (https://www.g-ba.de/)

Ebenfalls können IVIG zur Stabilisierung labiler Verhältnisse vor Operationen (einschließlich der Thymektomie) oder vor Beginn einer hoch dosierten Steroidtherapie bei schwerer Myasthenie nützen. Die klinische Ansprechrate in mehreren offenen Studien beträgt zusammengenommen 80%. IVIG können neben Steroiden bei einer mittelschweren bis schweren MG im Kindes- und Jugendalter kurzfristig anstelle der Plasmapheresebehandlung zum Einsatz kommen, da sie schneller als Immunsuppressiva wirken, oder bei einer Exazerbation während der Schwangerschaft, wenn Glukokortikosteroide nicht ausreichen und eine Plasmapherese zu riskant erscheint. Zum klinischen Stellenwert der IVIG als Erhaltungstherapie – entweder allein oder als Add-on-Therapie bei bereits bestehender immunsuppressiver Medikation – liegen keine Daten aus randomisierten, kontrollierten Studien vor. IVIG können auf der Basis von Expertenwissen in Einzelfällen außerhalb der Indikation bei einer akuten Exazerbation bzw. myasthenen Krise zur Erhaltungstherapie (initial 5 × 0,4 g/kg KG als Puls, danach 1 × 0,4 g/kg KG alle 4–8 Wochen) über längere Zeit eingesetzt werden (Henze, Janzen et al. 2010 b; Stangel and Gold 2011; Eienbroker, Seitz et al. 2014). Einzelne Patienten mit therapierefraktären Behinderungen scheinen im Intervall von IVIG zu profitieren (Howard 1998; Achiron, Barak et al. 2000). Erwägenswert scheint ihr Einsatz als Dauertherapie bei MG-Patienten, die entweder aufgrund einer Komorbidität (z. B. vorbekannte schwere Osteoporose, rezidivierende Infekte mit resistenten Keimen, Sepsis, hohes Lebensalter), einer Schwangerschaft oder multipler Unverträglichkeitsreaktionen eine (relative) Kontraindikation für die klassische Immuntherapie haben. Ein Therapieversuch mit IVIG ist auch dann erwägenswert, wenn gleichzeitig eine idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) auftritt und die Standardtherapie nur zur unbefriedigenden Kontrolle der myasthenen Symptomatik und der ITP geführt hat.

Plasmapherese

Die Plasmapherese entfernt unselektiv die nicht korpuskulären Blutbestandteile über Blutzentrifugen oder Plasmaseparatoren mit Gefäßzugang über großvolumige periphere oder zentrale Venenkatheter. Das Verfahren ist personalintensiv und wird von nephrologischen (Plasmaseparation) oder hämatologischen Abteilungen (Plasmazentrifugation), meist direkt auf intensivmedizinischen Abteilungen betrieben. Die Plasmapherese wird mit Erfolg seit 1976 bei der Myasthenia gravis eingesetzt (Pinching and Peters 1976; Dau, Lindstrom et al. 1977; Samtleben, Besinger et al. 1980). Die Indikation besteht in der myasthenen Krise. Zudem kann die Plasmapherese bei anderen therapierefraktären Situationen zur Stabilisierung labiler Verhältnisse vor Operationen (einschließlich der Thymektomie) oder vor Beginn einer hochdosierten Steroidtherapie bei schwerer Myasthenie verwandt werden. Es werden typischerweise 6–8 Behandlungen (anfangs auch täglich, meist an jedem zweiten Tag das ein- bis eineinhalbfache Plasmavolumen) durchgeführt, bis eine klinische Stabilisierung erreicht ist. Ohne begleitende Immunsuppression ist die klinische Wirkung nur wegen der verstärkten Antikörper-Neuproduktion auf wenige Wochen begrenzt (Newsom-Davis, Vincent et al. 1978; Heininger, Hendricks et al. 1985). Nach jeder Behandlung ist eine Substitution mit Humanalbumin nötig. Bei sekundärem Antikörpermangel-Syndrom (IgG < 150 mg/dl) wird eine Substitution mit polyvalentem IgG empfohlen. Früher wurde auch das heute wegen zahlreicher UAW obsolete Frischplasma (FFP) eingesetzt. Die vorübergehende Depletion von Gerinnungsfaktoren begrenzt die Austauschfrequenz und muss bei einer anderweitig indizierten Antikoagulation bedacht werden. Multimorbide, betagte Patienten, insbesondere mit Herzerkrankungen, sind durch die Volumenbelastung gefährdet. Studienergebnisse zur Beeinflussung des Langzeitverlaufs einer Myasthenie durch Plasmapherese gegenüber der Immunsuppression fehlen (Gajdos, Chevret et al. 2002). In der Behandlung myasthener Exazerbationen sind Plasmapherese und IVIG trotz einer kontroversen Einschätzung eines Reviews von Arbeiten zwischen 1995 und 2009 (Cortese, Chaudhry et al. 2011) wahrscheinlich gleichwertig und sollten beide als Behandlung eingesetzt werden (Gajdos, Chevret et al. 2008; Skeie, Apostolski et al. 2010). Eine nicht als Äquivalenzstudie geplante randomisierte kontrollierte Studie konnte keinen signifikanten Unterschied  zwischen beiden therapeutischen Ansätzen herausarbeiten (Gajdos, Chevret et al. 1997). Daneben gibt es eine kontrollierte Cross-over-Studie, deren Rekrutierungsziel klar verfehlt wurde (Ronager, Ravnborg et al. 2001) und eine retrospektive Kohortenstudie (Qureshi, Choudhry et al. 1999). Beide Studien erbrachten ebenfalls keine Hinweise für die Überlegenheit eines Ansatzes. Die Autoren konnten zwar zeigen, dass die Beatmungsdauer in der Plasmaaustauschgruppe jeweils kürzer ist, jedoch wurde in keiner Studie für die hinsichtlich der Beatmungsdauer bei myasthener Krise entscheidenden Prädiktoren (Alter, Komorbidität, initiales pCO2) stratifiziert/balanciert randomisiert. Eine neuere Vergleichsstudie mit 84 Patienten mit moderater bis schwerer MG (QMGS > 10.5) und klinischer Exazerbation zeigte eine vergleichbar Effektivität von IVIG und Plasmapherese bezüglich des primären Endpunktes der Reduktion des QMGS (69% bei IVIG und 65% bei Plasmapherese) und deren Dauer sowie sekundärer klinischer und elektrophysiologischer Endpunkte über einen Beobachtungszeitraum von 60 Tagen (Barth, Nabavi Nouri et al. 2011).

Immunadsorption

Die Immunadsorption wird heute vielfach anstelle der klassischen Plasmapherese durchgeführt und bei der Myasthenie als gleich wirksam betrachtet (Yeh and Chiu 2000; Zeitler, Ulrich-Merzenich et al. 2006). Eine vergleichbare Effektivität in der Therapie der myasthenen Krise konnte kürzlich in einer randomisierten, kontollierten Studie gezeigt werden (Kohler, Bucka et al. 2011). Die logistischen und technischen Voraussetzungen entsprechen denen der Plasmapherese. Bei diesem Verfahren werden entweder semiselektiv IgG mit einer Tryptophan-Polyvinyl-Gelmatrix (Heininger, Hendricks et al. 1985) bzw. kostenintensiven Protein-A-Säulen (Skeie, Apostolski et al. 2010) entfernt oder selektiv IgG der Subklassen IgG 1, 2, und 4 mittels Bindung an Protein-A-Sepharose eliminiert (Grob, Simpson et al. 1995). Vorteile der Immunadsorption sind die fehlende Notwendigkeit zur Substitution von Plasmaproteinen, bei Protein-A-Säulen auch die fehlende Störung der Gerinnungsverhältnisse und die Möglichkeit zu weitaus höheren Austauschvolumina ohne kritische Volumenschwankungen. Die Verwendung kleinerer Säulen hat zu einer erheblichen Kostensenkung dieses eleganten, aber teuren Therapiebverfahren geführt. Eine Thromboseprophylaxe darf nicht ausgesetzt werden (Gold, Krenzer et al. 2008).

Thymektomie

Randomisierte, kontrollierte  Studien zur Effizienz der Thymektomie  an sich und im Vergleich zur heute üblichen Immunsuppression existieren nicht (Cea, Benatar et al. 2013). Die Thymektomie stellt für Patienten mit einer generalisierten Myasthenie ohne Thymom eine Therapieoption dar, die nach einer Metaanalyse eine Klasse-2-Evidenz erreicht (Gronseth and Barohn 2000). Die Thymektomie ist stets ein elektiver Eingriff und weist bei stabilen klinischen Verhältnissen, d. h. in der Regel nach einer wirksamen Vorbehandlung mit GKS oder anderen Maßnahmen, eine sehr geringe perioperative Mortalität auf (< 1%). Der Erfolg einer Thymektomie tritt meist verzögert ein und ist retrospektiv oft erst nach mehreren Jahren erkennbar. Hieraus leitet sich die weiterhin offene Frage der kausaltherapeutischen Bedeutung der Thymektomie ab.

Patienten im Alter von 15–50 Jahren (EOMG) mit generalisierter Myasthenie scheinen am deutlichsten von der Thymektomie zu profitieren, wenn diese innerhalb von 1–2 Jahren nach Diagnosestellung durchgeführt wird. Diese Altersgrenzen zur Thymektomie sind willkürlich und werden von manchen Experten weniger eng angesetzt (Hohlfeld, Goebels et al. 1993).

Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 5–14 Jahren mit einer AChR-AK-positiven MG sollte die Thymektomie erst nach unzureichendem Ansprechen auf Cholinesterase-Inhibitoren und GKS und bei generalisierter MG mit behindernder Symptomatik erwogen werden, da nachteilige Wirkungen einer sehr frühen Thymektomie auf das Immunsystem nicht auszuschließen sind. Experten sehen diesen Zeitraum allerdings unterschiedlich. Nach Operationsvorbereitung durch Plasmapherese, u.U. auch IVIG, kann die Operation mit niedrigem peroperativem Risiko in Betracht gezogen werden.

Zum Stellenwert einer Thymektomie bei Patienten mit einer rein okulären Myasthenie ohne Thymom existiert bisher keine ausreichende Datenbasis (Benatar and Kaminski 2012). Die Thymektomie wird in dieser Situation von einzelnen Experten als Option betrachtet, wenn die medikamentöse Therapie unzureichend wirkt (Schumm and Stohr 1984; Roberts, Venuta et al. 2001). Möglicherweise kann diese ähnlich der immunsuppressiven Therapie einer Generalisation der okulären Myasthenie entgegenwirken (Kerty, Elsais et al. 2014). Patienten ohne nachweisbare Autoantikörper gegen Acetylcholin-Rezeptoren und vermutlich auch Patienten mit MuSK-Antikörpern scheinen nicht von einer Thymektomie zu profitieren. In Einzelfällen kann diese ebenso wie die Therapie mit einem monoklonalen Antikörper im Rahmen eines individuellen Heilversuches erwogen werden.

Technik der Thymektomie:
Standardverfahren war bisher die transsternale Thymektomie (TS-Tx) mit Entfernung des gesamten Thymus und retrosternalen Fettgewebes. Angestrebt wird hierbei die „maximale“ Thymektomie (Jaretzki, Penn et al. 1988). Minimalinvasive Eingriffe (Novellino, Longoni et al. 1994; Sabbagh, Garza et al. 1995; Yim, Kay et al. 1995; Ruckert, Gellert et al. 1999; Gellert, Bottger et al. 2005; Bachmann, Burkhardt et al. 2008) werden zunehmend eingesetzt, sind jedoch nicht frei von Komplikationen. Die vorliegenden, teilweise großen Fallserien zur videoassistierten thorakoskopischen Thymektomie (VAT-Tx) können aufgrund z. T. erheblicher konfundierender Faktoren nur mit Einschränkungen miteinander verglichen werden, wenn auch die Auswirkungen auf therapeutische und klinische Surrogate bislang ähnlich zu sein scheinen (Meyer, Herbert et al. 2009). Es ist festzuhalten, dass eine endoskopische Thymektomie in erfahrenen Zentren als Option, nicht aber als neuer Standard betrachtet werden kann. Bei einem Thymom wird aus Gründen der radikalen Tumorentfernung unabhängig von der Tumorgröße ein transsternaler Zugang durchgeführt.

Thymom und Myasthenia gravis (paraneoplastische Myasthenia gravis):
Beim Nachweis eines Thymoms besteht unabhängig von der Ausprägung der MG eine Operationsindikation. In jedem Falle sollte die histologische Aufarbeitung durch eine Referenzpathologie ergänzt werden die die WHO- (Marx and Muller-Hermelink 1999), die  Masaoka- (Okumura, Ohta et al. 2002) Klassifikation, sowie den Resektionsstatus (R0, R1, R2) enthalten sollte. Ältere und multimorbide Patienten können palliativ strahlentherapiert werden, wenn eine geringe Tumorausbreitung, eine langsame Progredienz des Thymoms und gut kompensierbare Myastheniesymptome vorliegen. Primär inoperable Thymome und Rezidive können bei positivem Octreoscan  neoadjuvant mit Somatostatin® plus Prednisolon behandelt werden (Kurup and Loehrer 2004; Loehrer, Wang et al. 2004).

Die wichtigsten Prognosemarker sind das intraoperative Tumorstaging (Msaoka, Monden et al. 1981) (▶ Tab. 10) und die Tumordignität (Strobel, Bauer et al. 2004) (vgl. ▶ Tab. 5).

Thymome im Stadium I und II mit Klassifikation nach WHO-Typ A, AB und B1 haben ein geringes Rezidivrisiko, sodass man nach chirurgisch vollständiger Resektion (RO) abwarten kann. Thymome WHO-Typ B2 und B3 im Stadium II sowie alle Stadien III und IV müssen auf dem Boden eines interdisziplinären Konzepts behandelt werden. Bisheriger Standard ist die Strahlentherapie bei lokal begrenztem Tumor. Bei Pleurametastasierung (Masaoka IVa) macht die Bestrahlung keinen Sinn wegen der diffusen Aussaat, solche Patienten sollten in entsprechend erfahrenen Zentren operiert werden.

Bei lokal-invasiven Thymomen hat die adjuvante Chemotherapie Bedeutung (Phase-II-Studien: ADOC: Doxorubicin, Vincristin, Cisplatin, Cyclophosphamid; Ansprechrate bis 90%, medianes Überleben 1,3 Jahre (Fornasiero, Daniele et al. 1991); PAC: Cisplatin, Doxorubicin, Cyclophosphamid; Ansprechrate 50%, medianes Überleben 3,2 Jahre (Loehrer, Kim et al. 1994; Lemma, Lee et al. 2011); aktuelle Studiendaten bei (Giaccone 2005; Wright 2008; Schmitt and Loehrer 2010). Eine weitere Therapieoption stellt die HITOC Behandlung dar, eine lokale, intrapleurale Chemotherapie mit erwärmten Platin (Ried, Potzger et al. 2013 a; Ried, Potzger et al. 2013 b).

Nicht-medikamentöse Therapieoptionen

Neben der medikamentösen Therapie profitieren viele MG-Patienten von physiotherapeutischen und rehabilitativen (Cup, Pieterse et al. 2007) Maßnahmen. Liegt nach Ausschöpfen der medikamentösen Behandlung und den Kriterien der Kostenträger eine Gefährdung der Erwerbstätigkeit, eine massive Einschränkung in den Alltagsaktivitäten (ATL) oder drohende Pflegebedürftigkeit vor, kann eine medizinische Rehabilitation in einer Fachklinik beantragt werden. Die Rehabilitationsbedürftigkeit und die Rehabilitationsprognose müssen im Vorfeld benannt und klar beschreiben werden. Eine stationäre Rehabilitation kann nach krisenhafter Verschlechterung als Anschlußheilbehandlung oder nach Ausschöpfen der ambulanten Möglichkeiten beim Kostenträger beantragt werden.

Impfungen bei Myasthenia gravis

Impfungen stellen eine besondere Aktivierung des Immunsystems dar, bei denen grundsätzlich die Möglichkeit der Exazerbation einer Autoimmunerkrankung besteht.

In einer bisher nicht veröffentlichten nicht als Äquivalenzstudie geplanten placebokontrollierten randomisierten Studie bei 62 Patienten (ProPATIent-Studie) mit generalisierter AChR-AK-positiver MG konnte kürzlich erstmals gezeigt werden, dass sich nach einer Influenza-Schutzimpfung (H1N1, H3N2 und Influenza B) weder die Muskelkraft (modifizierter Myasthenie-Score) noch die Höhe der AChR-AK-Titer signifikant zwischen Verum- und Placebogruppe unterscheiden (Tackenberg, persönliche Kommunikation). Allerdings scheinen mit Immunsuppressiva behandelte Patienten nach einmaliger Impfung seltener einen Impftiter zu entwickeln. In 2 unkontrollierten Fallserien fanden sich keine durch Influenza-Impfung bedingten Exazerbationen einer vorbestehenden generalisierten MG (Zinman, Thoma et al. 2009; Auriel, Regev et al. 2011). Daten zu anderen Impfindikationen (z.B. Tetanus, Diphtherie, Hepatitis A und B, Poliomyelitis, Pneumokokken) sind nur kasuistisch vorhanden und nicht wegweisend. Es gibt keine Publikationen zu Impfrisiken bei LEMS.

In jedem Fall muss vor einer geplanten Impfung die Indikation streng, aber nicht zurückhaltend gestellt und im Kontext der Lebens- und Arbeitswelt des Patienten gesehen werden. Im Allgemeinen kann auf dem Boden von Expertenwissen die Empfehlung für Impfungen mit Totimpfstoffen ausgesprochen werden, Lebendimpfstoffe dürfen bei Immunsupprimierten nicht appliziert werden. Für die Influenza-Schutzimpfung kann eine Impfung durchgeführt werden, jedoch sollte der Impferfolg anhand eines dreifachen Impftiteranstiegs 2–4 Wochen nach der Impfung kontrolliert werden. Gegebenenfalls sollte eine zweite Impfung erfolgen.

Diagnostik und Therapie des Lambert-Eaton-­Myasthenie-Syndroms (LEMS)

Das LEMS ist eine seltene präsynaptische neuromuskuläre Erkrankung, die durch Autoantikörper gegen den P/Q-Typ des spannungsgesteuerten Kalziumkanals („voltage-gated calcium channel; VGCC) peripherer Nerven hervorgerufen wird. Diese Antikörper sind pathognomonisch und lassen sich bei etwa 85% aller Patienten mit LEMS nachweisen (Motomura, Johnston et al. 1995). Klinisch besteht eine Trias aus (i) proximal-betonter belastungsabhängiger Schwäche (meist ohne Beteiligung der okulären und bulbären Muskulatur), (ii) Hyporeflexie und (iii) acholinergen autonomen Störungen. Die Schwäche und Hyporeflexie breiten sich typischerweise im Verlauf von kaudal (Beine) nach kranial (Arme) aus und können sich nach maximaler Willkürinnervation vorübergehend bessern (Fazilitation). Elektrophysiologisch zeigt sich in der 3/s-Serienstimulation ein Amplituden- und/oder Flächendekrement vor Arbeit wie bei der MG. Typischerweise hat das cMAP bei LEMS eine niedrige Amplitude und zeigt nach wiederholter hochfrequenter Reizung (30/s-Serienstimulation) oder nach Arbeit (maximale Willkürinnervation über 30 Sekunden) eine deutliche Amplituden- und/oder Flächenzunahme (Inkrement). Die beiden letzteren Befunde verweisen auf die präsynaptische Lokalisation der neuromuskulären Übertragungsstörung. Die 30/s-Serienstimulation ist schmerzhaft für den Patienten und bei Vorliegen der oben beschriebenen Phänomene (Dekrement mit niedriger Ausgangsamplitude/-fläche vor Arbeit und Inkrement typischerweise >100% nach Arbeit) entbehrlich.

Das LEMS kann autoimmun (aiLEMS; meist Patienten unter 50 Jahren) oder in 50–60% der Fälle als paraneoplastische Erkrankung (pLEMS; vor allem bei SCLC) auftreten (O'Neill, Murray et al. 1988). In bis zu einem Viertel der Fälle ist das aiLEMS mit anderen Autoimmunerkrankungen vergesellschaftet (vor allem Schilddrüsenerkrankungen und rheumatoide Arthritis) (Wirtz, Bradshaw et al. 2004; Ried, Potzger et al. 2013 b). Der antigene Stimulus des pLEMS geht von VGCC aus, die vom Tumorgewebe exprimiert werden (Roberts, Perera et al. 1985); beim aiLEMS ist der Trigger für die Autoantikörperentstehung unbekannt.

Kürzlich wurde ein klinischer Score entwickelt, der eine Vorhersage einer paraneoplastischen Genese eines LEMS bei kleinzelligem Bronchialkarzinom ermöglicht (Titulaer, Maddison et al. 2011). Der “Dutch-English LEMS Tumor Association Prediction (DELTA-P) Score“ bewertet folgende Kriterien zu Beginn oder innerhalb von 3 Monaten nach Erkrankungsbeginn jeweils mit 1 Punkt:

1. Dysarthria, dysphagia, neck muscle weakness - bulbäre Beteiligung
2. Erectile dysfunction – erektile Dysfunktion bei Männern
3. Loss of weight – Gewichtsverlust ≥ 5%
4. Tobacco at onset – Rauchen zum Zeitpunkt der Erkrankung
5. Age - Alter ≥ 50 Jahre
6. Performance in Karnofsky score 0-60 - Karnofsky Index < 70

Bei einem Score von 3 und mehr Punkten lag in > 90% ein paraneoplastisches LEMS vor.

Anti-SOX1 Antikörper finden sich bei 65% der Patienten mit einem paraneoplastischen LEMs, während sie nur bei 5% der Patienten mit einem autoimmunen LEMS gefunden werden. Sie können daher zusätzlich bei der Einschätzung der Ätiogenese des LEMS hilfreich sein (Sabater, Titulaer et al. 2008; Titulaer, Klooster et al. 2009).

Die meisten SCLC in Patienten mit LEMS werden innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der neurologischen  Symptome (meist in einem limitierten Stadium) entdeckt (Titulaer, Wirtz et al. 2008; Titulaer, Soffietti et al. 2011). Alle Patienten mit einem LEMS sollten daher unabhängig von ihrem individuellen Risiko für ein SCLC ein Thorax-CT und bei unauffälligem Befund ein ¹⁸F-Fluorodeoxyglucose (FDG)-PET/CT erhalten (Titulaer, Wirtz et al. 2008; Titulaer, Soffietti et al. 2011). Aufgrund der geringen Sensitivität ist ein Röntgen-Thorax zur Tumorsuche nicht geeignet. Im Falle eines unauffälligen Befundes sollte das Screening je nach Risikokonstellation alle 3 bis 6 Monate für mindestens 2 Jahre durchgeführt werden. Durch ein solches Screening werden 91% aller SCLC innerhalb von 3 Monaten und 96% aller SCLC innerhalb von 1 Jahr entdeckt (Titulaer, Wirtz et al. 2008; Titulaer, Soffietti et al. 2011). Anschließend sind Screenings auf Basis einer individuellen Risikoeinschätzung alle 12 Monate für bis zu 3 weitere Jahre sinnvoll (Titulaer, Wirtz et al. 2008; Titulaer, Soffietti et al. 2011).

Eine aktuelle Übersicht des Krankheitsbildes findet sich bei Titulaer et al. (Titulaer, Lang et al. 2011)

Autoimmunes LEMS

Wie bei der autoimmunen MG, basiert die medikamentöse Therapie des aiLEMS auf einem symptomatischen und einem immuntherapeutischen Ansatz.

Für die symptomatische Behandlung des LEMS steht 3,4-Diaminopyridin (3,4-DAP, Amifampridin) auf dem Boden von 4 kleineren placebokontrollierten randomisierten, placebokontrollierten Studien mit insgesamt 44 Patienten zur Verfügung (McEvoy, Windebank et al. 1989; Sanders, Massey et al. 2000; Oh, Claussen et al. 2009; Wirtz, Verschuuren et al. 2009; Keogh, Sedehizadeh et al. 2011), das in seiner Weiterentwicklung zu Amifampridin seit 05.01.2010 im „Orphan-Drug“-Status in Europa für LEMS zugelassen ist.

Alternativ kann die Apotheken Rezeptur gemäß „Deutschen Arzneimittel Codex, Neues Rezeptur Formularium (22.3.)“ nach Rezeptverordnung durch einen Apotheker hergestellt und abgegeben werden. Die Rezeptur Verordnung ist genauso wirksam, kann in passenden Dosierungen abgefüllt werden und ist signifikant preiswerter als das Fertigarzneimittel.

Alle 4 Studien beweisen die Wirksamkeit von 3,4-DAP auf elektrophysiologische Surrogate, 2 der Studien auch auf klinische Endpunkte (Sanders, Massey et al. 2000; Oh, Claussen et al. 2009). 3,4-DAP sollte immer als symptomatisches Therapeutikum der ersten Wahl in einer Dosis von 4 × 10 mg/d (beginnend mit 15 mg Tagesdosis und steigerbar auf 5 × 20 mg/d) bei LEMS eingesetzt werden (▶ Tab. 11). Auf der Basis von Expertenwissen kann Pyridostigmin in Einzelfällen in Kombination gegeben werden; systematische Daten dazu liegen nicht vor.

Im Fall eines unzureichenden Ansprechens auf 3,4-DAP, sollten Immuntherapeutika eingesetzt werden. Wie bei der MG besteht basierend auf Expertenwissen die Empfehlung, zunächst eine Kombinationstherapie aus GKS und Azathioprin zu beginnen (Streib and Rothner 1981; Newsom-Davis and Murray 1984; Skeie, Apostolski et al. 2010). Die konkreten Empfehlungen zu Dosierung, Ausschleichen UAWs und Therapieüberwachung sind analog zur MG. Formal besteht positive Evidenz für den Einsatz von IVIG bei LEMS: In einem placebokontrollierten Cross-over-Design konnte bei 10 Patienten ein Wirksamkeitseffekt auf elektrophysiologische und myometrische Surrogate nachgewiesen werden (Bain, Motomura et al. 1996). Auf niedrigeren Evidenzstufen existieren nur sehr wenige Daten zur Wirksamkeit von IVIG (Keogh, Sedehizadeh et al. 2011). IVIG sollten auf dieser Basis und auf der Basis von Expertenwissen sowohl als Kurzzeit-, als auch als Dauertherapie als hilfreich bei der Behandlung des LEMS empfohlen werden (Henze, Janzen et al. 2010 b; Keogh, Sedehizadeh et al. 2011). Wenige Einzelfallberichte und Expertenwissen über erfolgreiche Behandlungen mit Mycophenolat-Mofetil, Ciclosporin A, Rituximab und Cyclophosphamid (außerhalb einer Tumorbehandlung) können deren Einsatz im Rahmen individueller Heilversuche in erfahrenen Zentren rechtfertigen. Einzelfallberichte über Plasmapherese bei LEMS zeigten gegenüber vergleichbar betroffenen MG-Patienten weniger überzeugende Ergebnisse (Newsom-Davis and Murray 1984).

Die Thymektomie stellt keine Therapieoption bei LEMS dar.

Paraneoplastisches LEMS

Die Therapie des p-LEMS fokussiert in erster Linie auf eine wirksame Behandlung des Tumors mittels (neo-)adjuvanter Chemotherapie, Operation und Bestrahlung. Eine begonnene und wirksame symptomatische Behandlung mit 3,4-Diaminopyridin (3,4-DAP, Amifampridin) und ggf. Pyridostigmin sollte weitergeführt werden. Steroide können auf dem Boden von Expertenwissen beim p-LEMS zum Einsatz kommen; der Einsatz von Immunsuppressiva orientiert sich an der klinischen Symptomatik nach Tumortherapie und der Langzeitprognose und ist während der Chemotherapie verzichtbar.

Versorgungskoordination bei Myasthenia gravis und Lambert-Eaton Syndrom

Die Diagnostik und Therapie der Myasthenia gravis und des LEMS können bei eindeutiger Präsentation und mildem Verlauf im ambulanten Bereich erfolgen. Bei differenzialdiagnostischer Schwierigkeit sowie insbesondere eindeutiger klinischer Betroffenheit (generalisierte Myasthenie), krisenhafter Verschlechterung oder Krise ist unbedingt eine stationäre Versorgung notwendig.

Die Notwendigkeit einer stationären Krankenhausbehandlung (G-AEP Kriterien) sind in der Regel bei schweren Verläufen und bei drohender Krise erfüllt.

Patienten sollten auf die Möglichkeit einen Schwerbehinderten-Ausweis zu beantragen hingewiesen werden. Der Grad der Behinderung (GdB) richtet sich nach dem Schweregrad der Myasthenie. Bei Patienten, die länger als 6 Monate eine intensive Immunsuppression erhalten liegt der GbB in Analogie zur Rheumatologie und Behandlung einer Polymyalgia rheumatica oder Arteriitis temporalis bei mindestens 50.

Bei Thymom Patienten gelten die Kriterien für maligne Tumore d.h. >50 bis 100 GdB, allerdings mit der Möglichkeit der Heilungsbewährung, d.h. Rückstufung des GdB beispielsweise nach 5 Jahren wenn keine Symptome oder Metastasen mehr vorhanden sind. Wenn Zusatzkriterien vorliegen (G = gehbehindert, H = hilfsbedürftig, B = Begleitperson erforderlich) ist zu beachten, dass diese nur zuerkannt werden können wenn der Patient sie auch beantragt hat! Näheres unter: http://www.familienratgeber.de/schwerbehinderung/schwerbehindertenausweis.php

Redaktionskomitee

Prof. Dr. Peter Fuhr, Neurologische Klinik, Abt. Klinische Neurophysiologie, Universitätsspital Basel
Prof. Dr. Ralf Gold Neurologische Klinik, St.-Josef-Hospital, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum
Prof. Dr. Reinhard Hohlfeld, Institut für Klinische Neuroimmunologie, Ludwig-Maximilians-Universität München
Prof. Dr. Arthur Melms, Neurologische Klinik, Universität Erlangen und Medical Park, Bad Rodach
Dr. Nico Melzer, Klinik für Neurologie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster
PD Dr. Björn Tackenberg, Neurologische Klinik, Philipps-Universität Marburg
Prof. Dr. Berthold Schalke, Neurologische Klinik und Poliklinik, Universität Regensburg
Prof. Dr. Christiane Schneider-Gold, Neurologische Klinik, St.-Josef-Hospital, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum
Prof. Dr. Heinz Wiendl, Klinik für Neurologie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster
Prof. Dr. Friedrich Zimprich, Neurologische Klinik, Universität Wien

Federführend: Prof. Dr. Heinz Wiendl, Klinik für Neurologie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Albert-Schweitzer-Campus 1, Gebäude A 1, 48149 Münster, Tel. 0251/83-46810, Fax. 0251/83-46812, E-Mail: heinz.wiendl@ukmuenster.de

Als Vertreter der Deutschen Myasthenie Gesellschaft e.V.: Herr Hans Rohn als Vorsitzender, sowie Prof. Dr. Berthold Schalke, Neurologische Klinik und Poliklinik, Universität Regensburg als Vorsitzender des Ärztlichen Beirates

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S2k

Adressen von Selbsthilfe­organisationen

• Deutsche Myasthenie Gesellschaft e.V., Westerstraße 93, 28199 Bremen, Tel.: +49  (0)421 59 20 60, Fax: +49 (0)421 50 82 26, www.dmg-online.de
• Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke e.V., Im Moos 4, 79112 Freiburg i. Br., Tel.: +49 (0)7665 94 47-0, Fax +49 (0)7665 94 47-20, www.dgm.org
• Österreichische Gesellschaft für Muskelkranke, Neurologische Universitätsklinik, Währinger Gürtel 18-20, A-1090 Wien; Tel.: +43 (0)1-40 40 03 112; Fax: +43 (0)1-40 40 03 141; www.muskelkrank.at
• Schweizerische Gesellschaft für Muskelkranke, Kanzleistraße 80, CH-8004 Zürich; Tel.: +41 (0)1-245 80 30; Fax: +41 (0)1-245 80 31, www.muskelgesellschaft.ch

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