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Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN)

Beteiligte Fachgesellschaften und Organisationen

European Stroke Organisation (ESO)
Deutsche Gesellschaft für Neuro-Intensiv- und Notfallmedizin (DGNI)
Deutsche Gesellschaft für Neurochirurgie (DGNC)
Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN)
Deutsche Gesellschaft für Neuroradiologie (DGNR)
Deutsche Schlaganfall-Gesellschaft (DSG)
Österreichische Gesellschaft für Neurologie (ÖGN)
Schweizerische Neurologische Gesellschaft (SNG)
Stiftung Deutsche Schlaganfall-Hilfe

16. März 2022 – Bitte beachten Sie:

Auf Seite 19 im Leitlinien-PDF wurde die Dosierung für Andexanet alfa angepasst.

Die Langversion der Leitlinie finden Sie zum Download oben.

Was gibt es Neues?

Blutdruck

  • Bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung sollte der systolische Blutdruck möglichst innerhalb von 2 Stunden nach Beginn der Blutung auf Werte kleiner oder gleich 140 mmHg, jedoch nicht unter 110 mmHg gesenkt werden. Die maximale systolische Blutdrucksenkung sollte 90 mmHg nicht überschreiten.

Hämostase

  • Bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung sollte der Einsatz von Thrombozyten-konzentraten gegenwärtig nicht erfolgen.
  • Bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung kann die Gabe von Tranexamsäure (1 g Bolus intravenös (iv), 1 g iv Infusion über 8 Stunden) erwogen werden.
  • Bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung unter oralen Vitamin-K-Antagonisten (VKA) und erhöhter INR (> 1,2) sollten VKA beendet, Vitamin K (10 mg iv) infundiert und die INR mittels intravenöser Gabe von Prothrombin-Komplex-Konzentrat (PPSB mindestens 30 U/kg, iv) normalisiert werden.
  • Bei Patienten mit intrazerebraler Hirnblutung unter Dabigatran kann die Gabe von Idarucizumab (2 x 2,5 g iv) erwogen werden.
  • Bei Patienten mit intrazerebraler Hirnblutung unter den Faktor-Xa-Hemmern Rivaroxaban und Apixaban kann die Gabe von Andexanet alfa in Abhängigkeit von der Dosis und des letzten Einnahmezeitpunkts dieser beiden Faktor-Xa-Hemmer (siehe Haupttext) erwogen werden.
  • Bei Patienten mit intrakranieller Hirnblutung unter dem Faktor-Xa-Hemmer Edoxaban kann eine Therapie mit PPSB (50 IU/kg, iv) erwogen werden.

Minimalinvasive Therapie

  • Bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung, die mindestens 30 ml beträgt, kann eine bildgesteuerte, minimalinvasive Katheteranlage mit Hämatomabsaugung und anschließender intrathekaler Applikation von Alteplase (1 mg alle 8 Stunden bis zu maximal 9 Applikationen oder bis zu einer Reduktion des Hämatomvolumens auf 15 ml) nach Stabilitätsnachweis im CCT gegebenenfalls auch im Rahmen einer klinischen Studie erwogen werden.

Intraventrikuläre Blutung

  • Bei Patienten mit akuter spontaner, supratentorieller Blutung mit intraventrikulärer Ausdehnung, Verlegung des 3. und/oder 4. Ventrikels und klinischen oder radiologischen Zeichen eines Hydrozephalus können die Anlage einer externen Ventrikeldrainage und eine intrathekale Thrombolyse mit Alteplase (1 mg alle 8 Stunden) bis zur Durchgängigkeit des 3. und 4. Ventrikels oder bis zu maximal 12 Gaben erwogen werden.
  • Bei Patienten mit akuter spontaner, supratentorieller ICB mit intraventrikulärer Ausdehnung und durchgängigem 3. und 4. Ventrikel sollte bei weiterhin steigendem intrakraniellem Druck bzw. klinischen oder radiologischen Zeichen eines Hydrozephalus trotz externer Ventrikeldrainage eine weitere Liquordrainage über eine lumbale Drainage mit 3 Abklemmversuchen nach 48-stündiger Drainage bis zu 14 Tagen erfolgen.

Schema zur Graduierung von Empfehlungen

BeschreibungAusdrucksweiseSymbol (fakultativ)
Starke EmpfehlungSoll/soll nicht⇑⇑/⇓⇓
EmpfehlungSollte/sollte nicht⇑/⇓
Empfehlung offenKann erwogen/verzichtet werden

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

EmpfehlungEmpfehlungsstärke
Bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung soll die Behandlung auf einer Schlaganfallstation erfolgen.⇑⇑
Bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung sollte der systolische Blutdruck möglichst innerhalb von 2 Stunden nach Beginn der Blutung auf Werte kleiner oder gleich 140 mmHg, jedoch nicht unter 110 mmHg gesenkt werden. Die maximale systolische Blutdrucksenkung sollte 90 mmHg nicht überschreiten.
Bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung unter Thrombozytenfunktionshemmern sollte der Einsatz von Thrombozyten-konzentraten gegenwärtig nicht erfolgen.
Bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung sollte der Einsatz von rekombinantem Faktor VIIa gegenwärtig nicht außerhalb von randomisierten Studien erfolgen.
Bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung kann die Gabe von Tranexamsäure (1 g Bolus intravenös (iv), 1 g iv Infusion über 8 Stunden) innerhalb von 8 Stunden nach Beginn der Blutung erwogen werden.
Bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung unter oralen Vitamin-K-Antagonisten (VKA) und erhöhter INR (> 1,2) sollten VKA beendet, Vitamin K (10 mg iv) infundiert und die INR mittels intravenöser Gabe von Prothrombin-Komplex-Konzentrat (PPSB mindestens 30 U/kg, iv) normalisiert werden.
Bei Patienten mit intrazerebraler Hirnblutung unter Dabigatran kann die Gabe von Idarucizumab (2 x 2,5g iv) erwogen werden.
Bei Patienten mit intrazerebraler Hirnblutung unter den Faktor-Xa-Hemmern Rivaroxaban und Apixaban kann die Gabe von Andexanet alfa in Abhängigkeit von der Dosis und des letzten Einnahmezeitpunkts dieser beiden Faktor-Xa-Hemmer (siehe Haupttext) erwogen werden.
Bei Patienten mit intrakranieller Hirnblutung unter dem Faktor-Xa-Hemmer Edoxaban kann eine Therapie mit PPSB (50 IU/kg iv) erwogen werden.
Bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung kann eine Hämatomevakuation bei oberflächlich gelegener lobärer Blutung ohne Ventrikeleinbruch und einem GCS von 10–13 bei klinischer Verschlechterung erwogen werden.
Bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung kann die Anlage einer externen Ventrikeldrainage (EVD) bei klinischem oder neuroradiologischem Hinweis auf einen Hydrozephalus erwogen werden.
Bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung, die mindestens 30 ml beträgt, kann eine bildgesteuerte, minimalinvasive Katheteranlage mit Hämatomabsaugung und anschließender intrathekaler Applikation von Alteplase (1 mg alle 8 Stunden bis zu maximal 9 Applikationen oder bis zu einer Reduktion des Hämatomvolumens auf 15 ml) nach Stabilitätsnachweis im CCT gegebenenfalls auch im Rahmen einer klinischen Studie erwogen werden.
Bei Patienten mit akuter spontaner, supratentorieller Blutung mit intraventrikulärer Ausdehnung, Verlegung des 3. und/oder 4. Ventrikels und klinischen oder radiologischen Zeichen eines Hydrozephalus können die Anlage einer externen Ventrikeldrainage und eine intrathekale Thrombolyse mit Alteplase (1 mg alle 8 Stunden) bis zur Durchgängigkeit des 3. und 4. Ventrikels oder bis zu maximal 12 Gaben erwogen werden.
Bei Patienten mit akuter spontaner, supratentorieller ICB mit intraventrikulärer Ausdehnung und durchgängigem 3. und 4. Ventrikel sollte bei weiterhin steigendem intrakraniellem Druck bzw. klinischen oder radiologischen Zeichen eines Hydrozephalus trotz externer Ventrikeldrainage eine weitere Liquordrainage über eine lumbale Drainage mit 3 Abklemmversuchen nach 48-stündiger Drainage bis zu 14 Tagen erfolgen.
Bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung kann auf der Basis indirekter Hinweise ein ICP von 19–20 mmHg als kritischer Schwellenwert für die Einleitung von therapeutischen Maßnahmen im individuellen Fall angenommen werden.
Bei Patienten mit spontaner zerebellärer Blutung über 15 ml und/oder klinischer Verschlechterung kann eine Hämatomausräumung in Erwägung gezogen werden.
Bei Patienten mit akuter Hirnblutung können antipyretische Maßnahmen angewendet werden.
Bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung sollte eine intermittierende pneumatische Kompression zur Prophylaxe einer TBVT angewendet werden.
Alternativ kann bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung die Thromboseprophylaxe mit subkutanem niedermolekularem Heparin (LMWH), intravenösem unfraktioniertem Heparin (UFH) oder Heparinoiden zu Beginn oder in Fortführung einer intermittierenden pneumatischen Kompression erfolgen.
Bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung sollte eine prophylaktische Gabe von Antiepileptika zur Vorbeugung von Frühanfällen nicht erfolgen.
Bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung sollte die prophylaktische Gabe von Antiepileptika zur Vorbeugung eines erneuten Anfalls nach einem Frühanfall erfolgen und nach 4 Wochen beendet werden, da nur ein kleiner unterdimensionierter RCT vorliegt und mehrere Beobachtungsstudien ein geringes Risiko für Frühanfälle zeigten (10–16 %).
Bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung sollte eine initiale und dauerhafte Gabe von Antiepileptika zur Primärprophylaxe von unprovozierten Anfällen nicht durchgeführt werden.
Bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung sollte eine initiale und zeitlich begrenzte Gabe von Antiepileptika zur Primärprophylaxe von unprovozierten Anfällen nicht durchgeführt werden.
Bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung und einem unprovozierten Anfall soll eine antiepileptische Therapie zur Vorbeugung weiterer unprovozierter Anfälle eingeleitet werden, da das Risiko, einen weiteren Anfall ohne Prophylaxe zu erleiden, bis 70 % betragen kann.⇑⇑
Bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung kann auf die Anwendung von Antiepileptika zur Senkung der Sterblichkeit verzichtet werden.
Bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung sollte auf den Einsatz von Dexamethason verzichtet werden.
Bei Patienten mit akuter Hirnblutung sollte auf die Anordnung zum Verzicht auf Wiederbelebungsmaßnahmen (DNR), zum Abbruch der Behandlung (WOC) oder zur Reduktion der Behandlungsintensität innerhalb der ersten 48 Stunden verzichtet werden, sofern nicht initial bereits eindeutige Zeichen einer infausten Prognose vorliegen. Aspekte, die bei der Anordnung berücksichtigt werden sollten, sind: Alter der Patienten, Lage und Größe der Blutung und der prämorbide Zustand der Patienten.
Bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung sollte zur Prävention einer erneuten ICB eine strikte Blutdrucksenkung erfolgen.
Bei Patienten mit einer Hirnblutung unter oraler Antikoagulation sollte die Wiederaufnahme einer oralen Antikoagulation nicht früher als 4–8 Wochen nach der Hirnblutung erfolgen, wenn die Indikation für eine orale Antikoagulation gegeben ist und die Blutdruckwerte im Normbereich liegen.
Bei Patienten mit einer Hirnblutung unter oraler Antikoagulation, weiter bestehendem Thromboserisiko und hohem Rezidivrisiko für eine Hirnblutung oder Kontraindikationen für eine Therapie mit oralen Antikoagulantien kann die Anwendung eines Vorhofohr-Okkluders erwogen werden.

Bitte beachten Sie: Die Langversion der Leitlinie finden Sie als PDF zum Download oben.

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Was gibt es Neues?

Diese Leitlinie stellt eine Komplettüberarbeitung der bisherigen S1-Leitlinie aus dem Jahr 2012 und der im Jahr 2015 publizierten Ergänzung zu den Rekanalisationstherapien auf S2k-Niveau dar.

Alle dortigen Empfehlungen haben sich in den Jahren inhaltlich, textlich und formal umfassend geän­dert, weswegen sie in diesem Kapitel nicht aufgeführt sind.

An neuen Themen wurden Abschnitte zur Delir-Behandlung, zur kardiovaskulären Diagnostik mit CT oder MRT, zur Ganglion sphenopalatinum Stimulation, zur frühen antithrombotischen (dualen) Sekun­därprävention, und zur Thrombolysetherapie mit Tenecteplase eingefügt. Außerdem gibt es einen eigenen Abschnitt zu geschlechtsspezifischen Aspekten.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Diese Leitlinie enthält 116 Empfehlungen und 28 Statements der Leitliniengruppe. In diesem Kapitel geben wir die Empfehlungen wieder, die bei einem DELPHI-Verfahren zur Auswahl wichtiger Empfehlungen mindestens zwei Stimmen von Mitgliedern der Leitliniengruppe erhielten. Zur kombinierten antithrombotischen Therapie und zur Hemikraniektomie bei raumforderndem Mediaterritorialinfarkt wurde je eine Empfehlung ergänzt, um den Kontext zu erhalten.

  • Bei Patienten mit akut aufgetretenen neurologischen Symptomen sollte eine etablierte Skala, beispielsweise FAST (Face-Arm-Speech-Test) ange­wendet werden, um prähospital nach einem Schlaganfall zu screenen.
  • Ein formalisiertes Screening auf Dysphagie sollte bei allen Schlaganfall­patienten so früh wie möglich (innerhalb von 24 Stunden nach Aufnahme) und vor einer Oralisierung erfolgen.
  • Bei allen Schlaganfallpatienten soll ein regelmäßiges gezieltes Screening auf delirante Symptome mit einem validen und reliablen Delir-Score durch-geführt werden (z.B. der Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit (CAM-ICU) oder der Intensive Care Delirium Screening Checklist (ICDSC)).
  • Eine nicht-pharmakologische Delir-Prävention soll bei allen überwachungs­pflichtigen Patienten durchgeführt werden. Tagsüber mit stimulierenden Maßnahmen: frühe Mobilisation und Reorientierung (z.B. mit Sehhilfen, Hörgeräten, Kommunikation und Tageslicht). Nachts mit Schlaf-fördernden Maßnahmen: Licht- und Lärmreduktion, Angebot von Ohrstöpseln und Schlafbrillen.
  • Alle akuten Schlaganfallpatienten sollen auf einer Stroke Unit behandelt werden.
  • Patienten mit TIA-Symptomatik innerhalb der letzten 48 Stunden sollten umgehend auf einer Stroke Unit behandelt werden.
    Bei Patienten, deren Symptomatik länger als 14 Tage zurückliegt, ist in der Regel eine ambulante Abklärung ausreichend, die schnellstmöglich, jedoch binnen eines Monats nach Symptombeginn komplettiert werden sollte. Im intermediären Zeitraum (2-14 Tage) sollten insbesondere Patienten mit vielen Risikofaktoren, hohem ABCD²-Score (z.B. ≥ 4), bekanntem VHF, bekannten Stenosen hirnversorgender Arterien oder früheren kardiovasku­lären Erkrankungen oder anderen schweren Begleiterkrankungen auf einer Stroke Unit behandelt werden.
  • Bei allen Patienten mit Verdacht auf Schlaganfall, die Kandidaten für eine Reperfusionstherapie sind, soll eine sofortige Bildgebung des Gehirns mit CT oder MRT erfolgen.
  • Patienten, die die Voraussetzungen für eine endovaskuläre Schlaganfall­therapie erfüllen, sollen unmittelbar bei der initialen Parenchymdiagnostik auch eine nicht-invasive Gefäßdiagnostik erhalten.
  • Bei Patienten im Zeitfenster jenseits von 4,5 Stunden sollte eine erweiterte multimodale Bildgebung erfolgen (z.B. MRT oder CT mit Perfusion), wenn nach klinischen Kriterien eine Rekanalisationsindikation (IVT oder EST) besteht.
  • Die Aufenthaltsdauer auf der Stroke Unit sollte sich an individuellen, patien­tenspezifischen Überlegungen orientieren und Faktoren wie die Schlagan­fallschwere und -ursache, bestehende Defizite (z.B. Dysphagie), Komplikati­onen und Begleiterkrankungen berücksichtigen. Deswegen kann es keine Emp­fehlung zu einer maximalen Aufenthaltsdauer geben.
  • Da bei Schlaganfallpatienten nahezu unabhängig von der spezifischen Ätio­logie das Risiko einer sekundären klinischen Verschlechterung oder von medizinischen Komplikationen besteht, halten wir ein engmaschiges klini­sches Monitoring (z.B. alle 6 bis 8 Stunden) für sinnvoll.
  • Patienten mit ischämischem Schlaganfall sollen innerhalb von 24-48 Stun­den 100-300 mg ASS erhalten (per os, wenn nicht dysphagisch; rektal, intra­venös oder per Magensonde, wenn dysphagisch).
  • Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall sollen nicht routinemäßig mit einer dualen Plättchenhemmung behandelt werden.
  • Ausgewählte Patienten mit einem leichtem nicht-kardioembolischen ischämischem Schlaganfall oder einer TIA mit hohem Rezidivrisiko, die nicht mit intravenöser Thrombolyse oder endo­vaskulärer Schlaganfalltherapie behandelt wurden, können innerhalb von 24 Stunden nach Symptombeginn mit einer dualen Plättchenhemmung behandelt werden.
    Hierfür stehen die Kombinationen von ASS und Ticagrelor und die von ASS und Clopidogrel zur Verfügung.
  • Alle Schlaganfallpatienten sollten innerhalb von 48 Stunden nach Schlag­anfallbeginn mit der Mobilisierung (Out-of-Bed-Aktivität) beginnen. Insbesondere bei schwer betroffenen Schlaganfallpatienten (NIHSS > 16) und Patienten mit intrakranieller Blutung sollte keine sehr frühe hochdosierte Mobilisierung (innerhalb von 24 Stunden) außerhalb des Bettes erfolgen.
  • Patienten mit ischämischem Schlaganfall, die innerhalb von 4,5 Stunden nach Symptombeginn bzw. dem Zeitpunkt, an dem sie zuletzt gesund gesehen wurden, behandelt werden können und keine Kontraindi­kationen aufweisen, sollen mit einer systemischen Thrombolyse mit Alte­plase (0,9 mg/kg, Maximaldosis 90 mg über 60 Minuten, initial 10 % der Dosis als Bolus über 1 Minute) behandelt werden.
  • Als Parenchymdiagnostik vor einer systemischen Thrombolyse im 4,5 Stun­den Zeitfenster ist ein Nativ-CT ausreichend. Die Leitliniengruppe empfiehlt jedoch, bei allen Patienten mit Thrombolyseindikation umgehend eine nicht-invasive Gefäßdiagnostik (CTA, MRA) inkl. des Aortenbogens anzufer­tigen, um ggfs. die Indikation zu einer endovaskulären Schlaganfalltherapie stellen zu können.
  • Da der Effekt der systemischen Thrombolyse zeitabhängig ist, soll die Behandlung so schnell wie möglich erfolgen.
  • Die systemische Thrombolyse im 4,5 Stunden Zeitfenster erwachsener Pati­enten soll unabhängig vom Alter erfolgen.
  • Bei Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall im unklaren Zeitfenster oder nach dem Erwachen, die mehr als 4,5 Stunden zuvor zuletzt gesund gesehen wurden, sich aber innerhalb von 4,5 Stunden nach Erkennen der Symptome in der Klinik vorstellen, und bei denen ein DWI/FLAIR-Mismatch in der MRT vorliegt, soll eine intravenöse Thrombo­lyse mit Alteplase erfolgen.
  • Bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall im 4,5 bis 9 Stun­den Zeitfenster (bekannter Beginn oder ab der Mitte des Schlafs bei un­bekannter Symptomdauer) und einem Mismatch zwischen im CT- oder MRT dargestellten Infarktkern und Penumbra sollte eine intravenöse Thrombo­lyse mit Alteplase erfolgen.
  • Eine systemische Thrombolysetherapie mit Alteplase soll bei behindernden Schlaganfallsymptomen innerhalb eines 4,5 Stunden Zeitfensters unabhän­gig vom Schweregrad (NIHSS) erfolgen. Dies gilt sowohl für leicht betroffene Patienten (z.B. NIHSS ≤ 5) als auch für Patienten mit klinisch schwerem Schlaganfallsyndrom (z.B. NIHSS ≥ 25).
  • Der Leitliniengruppe ist wichtig, dass das Ausmaß einer potenziellen Behin­derung nicht mit der Schwere des Schlaganfalls auf der NIH-Stroke Skala gleichgesetzt wird, da erheblich behindernde Symptome mitunter geringe NIHSS-Werte ergeben. Im Zweifel sollte, wenn sonst keine Kontraindikatio­nen vorliegen, die systemische Thrombolyse eher durchgeführt als von ihr abgesehen werden.
  • Bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall, klinisch relevan­tem neurologischem Defizit und Verschluss einer große Arterie im vorderen Kreislauf soll, wenn innerhalb von 6 Stunden (Zeit zwischen Symptombeginn und Leistenpunktion) möglich, eine mechanische Thrombektomie erfolgen, um das funktionelle Ergebnis zu verbessern.
  • Die beste Evidenz für die endovaskuläre Schlaganfalltherapie besteht für Patienten mit prä-mRS 0-1, ursächlichem Verschluss der A. carotis interna und/oder des Mediahauptstamms (M1-Segment), Alter ≥ 18 Jahre, NIHSS ≥ 6 und ASPECTS [3] ≥ 6. Das bedeutet aber nicht, dass die EST nicht auch bei Patienten effektiv sein kann, auf die diese Kriterien nicht zutreffen.
  • Um einen möglichst großen Nutzen zu erzielen, soll eine Reperfusion so früh wie möglich innerhalb des therapeutischen Zeitfensters erreicht werden.
  • Jenseits des 6-Stunden Zeitfensters soll eine mechanische Thrombektomie relevanter Verschlüsse im vorderen Kreislauf erfolgen, wenn durch erwei­terte Bildgebung (z.B. Darstellung eines kleinen Infarktkerns, Mismatch, Kollateraldarstellung) im Kontext der klinischen Symptomatik zu vermuten ist, dass rettbares Risikogewebe vorliegt.
  • Patienten, die für eine endovaskuläre Schlaganfalltherapie in Betracht kommen und keine Kontraindikation für eine systemische Throm­bolyse haben, sollen so früh wie möglich auch mit Alteplase behandelt wer­den, wobei keine der beiden Behandlungen die andere verzögern darf.
  • Patienten im Alter von > 80 Jahren mit akutem ischämischem Schlaganfall durch den Verschluss eines großen Gefäßes sollen im 6 Stunden Zeitfenster mit einer mechanischen Thrombektomie plus bestmöglicher medizinischer Behandlung, einschließlich intravenöser Thrombolyse, wann immer indi­ziert, behandelt werden.
  • Bei Patienten mit einem akuten Hirninfarkt durch einen verte­bro-basilären Gefäßverschluss sollte möglichst frühzeitig eine mechanische Thromb­ektomie erfolgen (wenn möglich in Kombination mit einer systemischen Thrombo­lyse), sofern nicht klinische Zeichen, wie länger bestehendes Koma (z.B. > 4 Stunden) bzw. ausgefallene Hirnstammreflexe, oder radiologische Befunde, wie ausgedehnte irreversible Infarktzeichen, dage­gensprechen.
  • Bei Patienten (≤ 60 Jahre) mit großem, raumforderndem Hirn­infarkt im Stromgebiet der A. cerebri media soll unabhängig von der betroffenen Hirnseite zur Verbesserung der Überlebenschance eine Hemikraniektomie innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Schlaganfallsymptome zusätzlich zum konservativen intensiv­medizinischen Management erfolgen.
  • Bei Patienten (> 60 Jahre) mit großem, raumforderndem Hirninfarkt im Stromgebiet der A. cerebri media kann eine Hemikraniektomie innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Schlaganfallsymptome zusätzlich zum konservativen intensivmedizinischen Management erfolgen.
    Im Vorfeld sollte eine abwägende Diskussion erfolgen, da nach Hemikrani­ektomie das Risiko eines Überlebens mit schwerer Behinderung (mRS 5) erhöht ist.
    Besonders in der Altersgruppe > 60 Jahren sollten Informationen, welche das biologische Alter des Patienten abschätzen lassen (z.B. prämorbider neurologischer und allgemein gesundheitlicher Status) und Informationen zum Rehabilitationspotential und den Behandlungspräferenzen des Patienten (z.B. Patientenverfügung, Familienstruktur) zur Entscheidungs­findung beitragen.

Bitte beachten Sie: Die Langversion der Leitlinie finden Sie als PDF zum Download oben.

Was gibt es Neues?

Unter Federführung der Fachgesellschaften Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) und Deutsche Schlaganfall-Gesellschaft (DSG) sowie Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) als korres­pondierendes Mitglied wurde in Zusammenarbeit mit den am Konsensus beteiligten medizinisch wissenschaftlichen Fachgesellschaften, Berufsverbänden und Organisationen eine S3-Leitlinie zur Sekundärprophylaxe des ischämischen Insults entwickelt (AWMF Registernummer 030–133). Die Empfehlungen dieser Leitlinie wurden im Rahmen des Delphi-Konsensusverfahrens durch die Mandatsträger der beteiligten Fachgesellschaften konsentiert. Nach Fertigstellung der gesamten S3-Leitlinie müssen auch die Vorstände der Fachgesellschaften ihre Zustimmung geben. Aufgrund dessen ist es möglich, dass einzelne Empfehlungen durch Zusätze ergänzt werden können. Die S3-Leitlinie ist inhaltlich in 2 Teile aufgeteilt. In diesem Leitlinienbuch wird der erste Teil der S3-Leitlinie dargestellt, der folgende Aspekte der Sekundärprävention nach ischämischem Insult umfasst:

  1. den Einsatz von Thrombozytenfunktionshemmern,
  2. die Behandlung der Hyperlipidämie,
  3. die orale Antikoagulation bei Vorhofflimmern und
  4. die Behandlung der Hypertonie.

Neben der Langfassung werden eine Kurzfassung, ein Leitlinienreport und eine Leitliniensynopse herausgegeben (abzurufen auf der Leitlinienplattform der AWMF unter der Registernummer 030–133). Der zweite Teil der S3-Leitlinie behandelt weitere Themen zur Sekundärprophylaxe des ischämischen Insults und wird in der Folge erscheinen.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

1. Thrombozytenfunktionshemmer

Empfehlung 1.1: Acetylsalicylsäure (ASS) soll in der Sekundärprävention nach TIA oder ischämischem Insult zur Prävention vaskulärer Ereignisse gegeben werden.
Empfehlungsgrad A, Evidenzebene Ia

Empfehlung 1.3: ASS soll in einer Dosis von 100 mg verabreicht werden.
Empfehlungsgrad A, Evidenzebene Ia

Empfehlung 1.5: Patienten nach einem ischämischen Insult sollen ASS zur Sekundärprävention erhalten. Alternativ sollte die Kombination aus ASS und retardiertem Dipyridamol oder Clopidogrel zur Sekundärprävention verabreicht werden.
Empfehlungsstärke für ASS (A), Kombination aus ASS (25 mg) und retardiertem Dipyridamol (200 mg) (B) und Clopidogrel (75 mg) (B); modifizierte Leitlinienadaptation Australia 2010

Empfehlung 1.6: Die Kombination von ASS mit Clopidogrel soll bei Patienten nach ischämischem Insult nicht zur langfristigen Sekundärprävention eingesetzt werden. Dies betrifft nicht Patienten nach ischämischem Insult, die eine zusätzliche Indikation wie akutes Koronarsyndrom oder koronare Stentimplantation haben.
Empfehlungsgrad A, Evidenzebene Ia; Leitlinienadaptation Australia 2010

Empfehlung 1.7: Die Sekundärprophylaxe mit ASS soll innerhalb der ersten 48 Stunden nach klinischem Verdacht auf ischämischen Schlaganfall und nach Ausschluss eines hämorrhagischen Schlaganfalls begonnen werden.
Empfehlungsgrad A, Evidenzebene Ia; Leitlinienadaptation Australia 2010

Empfehlung 1.8: Bei akuten Schlaganfallpatienten, die aufgrund einer Schluckstörung nicht in der Lage sind, ASS oral einzunehmen, kann alternativ eine Verabreichung über eine nasogastrale Sonde oder parenteral als intravenöse Infusion appliziert werden.
Empfehlungsgrad 0, Evidenzebene IV

Empfehlung 1.10: Eine Empfehlung zur Therapieeskalation bei wiederholtem Schlaganfall oder TIA kann mangels Daten nicht gegeben werden. Die Ätiologie des Schlaganfalls sollte erneut evaluiert werden.
GCP

Empfehlung 1.11: Bei Patienten nach ischämischem Insult mit vorangegangenem, abgeheiltem gastrointestinalem Ulkusleiden kann die Gabe von Thrombozytenfunktionshemmern (TFH) durch eine Gabe eines Protonenpumpen-Inhibitors (PPI) begleitet werden.
Empfehlungsgrad 0, Evidenzebene IV

Empfehlung 1.13: Patienten mit einer TIA oder einem ischämischen Hirninfarkt sollen mit einem Thrombozytenfunktionshemmer im Rahmen der Sekundärprävention behandelt werden, sofern keine Indikation zur Antikoagulation vorliegt.
Empfehlungsgrad A, Evidenzebene Ia; Leitlinienadaptation Australia 2010

Empfehlung 1.14: Die Therapie mit TFH soll dauerhaft erfolgen, es sei denn, dass Kontraindikationen auftreten oder sich im Verlauf eine Indikation zur Antikoagulation ergibt.
Empfehlungsgrad A; Leitlinienadaptation Australia 2010

Empfehlung 1.15: Aufgrund der hohen Komorbidität von Schlaganfällen und anderen kardiovaskulären Erkrankungen soll ein Absetzen von zur Sekundärprophylaxe verordneten TFH allenfalls in gut begründeten Ausnahmefällen erfolgen.
GCP

2. Hyperlipidämie

Empfehlung 2.1: Patienten mit einem ischämischen Hirninfarkt sollen mit einem Statin behandelt werden.
Empfehlungsgrad A, Evidenzebene Ia; Leitlinienadaptation Australia 2010

Empfehlung 2.2: Patienten mit Hirnblutungen sollten nur unter Abwägen von Risiko und Nutzen mit einem Statin behandelt werden, wenn eine andere eigenständige Indikation vorliegt.
Empfehlungsgrad B, Evidenzebene Ib; Leitlinienadaptation Australia 2010

Empfehlung 2.4: Basierend auf den Ergebnissen kardiovaskulärer Studien sollte auch bei der Behandlung von Schlaganfallpatienten mit einem Statin ein LDL-Cholesterinwert < 100 mg/dl (< 2,6 mmol/l) angestrebt werden.
GCP; Leitlinienadaptation Spain 2009

Empfehlung 2.5: Bei Patienten mit einem akuten Hirninfarkt, die bereits mit einem Statin behandelt werden, soll die Statingabe fortgeführt werden.
Empfehlungsgrad A, Evidenzebene Ib; Leitlinienadaptation SIGN 2008
Gegebenenfalls kann das Medikament per Magensonde verabreicht werden.
GCP

Empfehlung 2.6: Nikotinsäurederivate, Fibrate oder Ezetimib sollen bei Patienten nach ischämischem Insult zur Sekundärprophylaxe nicht routinemäßig eingesetzt werden.
GCP

3. Orale Antikoagulation bei Vorhofflimmern

Empfehlung 3.1: Patienten mit ischämischem Insult oder transienter ischämischer Attacke mit permanentem, persistierendem oder paroxysmalem Vorhofflimmern sollen eine orale Antikoagulation erhalten.
Empfehlungsgrad A, Evidenzebene Ib; Leitlinienadaptation Australia 2010

Empfehlung 3.2: Thrombozytenfunktionshemmer sollten in der Sekundärprävention nach akutem ischämischem Insult mit Vorhofflimmern nicht mehr verwendet werden, sofern keine kardiologische Indikation für die Gabe von Thrombozytenfunktionshemmern vorliegt.
GCP

Empfehlung 3.3: Höheres Lebensalter per se ist bei Patienten nach ischämischem Insult oder transienter ischämischer Attacke mit Vorhofflimmern keine Kontraindikation für eine orale Antikoagulation. Auch Patienten in höherem Lebensalter sollten antikoaguliert werden.
Empfehlungsgrad B, Evidenzebene Ib

Empfehlung 3.10: Patienten mit akutem ischämischem Insult und nicht valvulärem Vorhofflimmern sollen eine orale Antikoagulation erhalten.
Empfehlungsgrad A, Evidenzebene Ib; siehe Empfehlung 3.1
Die neuen Antikoagulanzien (d. h. Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban) stellen eine Alternative zu den Vitamin-K-Antagonisten dar und sollten aufgrund des günstigeren Nutzen-Risiko-Profils zur Anwendung kommen (Apixaban ist in Deutschland zum Zeitpunkt der Erstellung der Leitlinie nicht zugelassen).
Empfehlungsgrad B, Evidenzebene Ib

Empfehlung 3.11: Zu Beginn der Behandlung mit den neuen oralen Antikoagulanzien (Dabigatran, Apixaban oder Rivaroxaban) muss die Nierenfunktion mittels Creatinin-Clearance (CrCl) überprüft werden. Eine CrCl < 30 ml/min stellt eine Kontraindikation für eine Behandlung mit Dabigatran dar. Eine Behandlung mit Apixaban oder Rivaroxaban ist bei einer CrCl < 15 ml/min kontraindiziert. Bei Patienten mit einem Alter über 75 Jahre und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosierung nach Herstellerangabe angepasst werden. Ferner sollte bei diesen Patienten mindestens einmal jährlich die Nierenfunktion überprüft werden.
GCP

Empfehlung 3.12: Patienten nach akutem ischämischem Insult mit Vorhofflimmern, die für Vitamin-K-Antagonisten ungeeignet sind und bisher dauerhaft mit einem Thrombozytenfunktionshemmer behandelt wurden und bei denen keine Kontraindikation für die Gabe von Apixaban vorliegt, sollten mit Apixaban behandelt werden (Apixaban ist in Deutschland zum Zeitpunkt der Erstellung der Leitlinie nicht zugelassen).
Empfehlungsgrad B, Evidenzebene Ib
Alternativ zu Apixaban können in dieser Konstellation auch Dabigatran oder Rivaroxaban eingesetzt werden.
GCP

Empfehlung 3.14: Die Behandlung von Patienten nach ischämischem Schlaganfall oder transienter ischämischer Attacke (TIA) mit Vorhofflimmern mittels Antiarrhythmika ist einer Behandlung mit Placebo hinsichtlich des Auftretens des kombinierten Endpunkts oder eines Schlaganfalls nicht überlegen. Es sollte keine Behandlung mit Antiarrhythmika erfolgen, soweit sie nicht aus anderem Grund (z. B. tachykardes Vorhofflimmern) notwendig ist.
GCP

4. Arterieller Hypertonus

Empfehlung 4.1: Patienten nach einem ischämischen Insult mit arteriellem Hypertonus sollen langfristig antihypertensiv behandelt werden.
Empfehlungsgrad A, Evidenzebene Ia; modifizierte Leitlinien­adaptation Australia 2010

Empfehlung 4.2: Grundsätzlich soll der Blutdruck unter 140/90 mmHg gesenkt werden.
GCP

Empfehlung 4.3: Da der Blutdruck nicht auf einen exakten Wert titriert werden kann, wird ein Zielkorridor empfohlen: Der Therapiekorridor des Zielblutdrucks sollte dabei zwischen 120/70 mmHg und 140/90 mmHg unter Berücksichtigung der Komorbiditäten und unerwünschten Wirkungen liegen.
GCP

Empfehlung 4.4: Werte < 120/70 mmHg sollen nicht angestrebt werden.
GCP

Empfehlung 4.5: Grundsätzlich sollen bei der Festlegung der Zielblutdruckwerte die individuellen Gegebenheiten und Beschwerden des Patienten sowie die Begleiterkrankungen in die Entscheidung einbezogen werden. Eine Festlegung des Zielblutdrucks ist deshalb immer individuell vorzunehmen.
GCP

Empfehlung 4.6: Bei Patienten mit Diabetes, die einen ischämischen Schlaganfall erlitten haben, sollten als Zielkorridor für eine antihypertensive Therapie systolische Werte von 120 bis <140 mmHg und diastolische Werte von 70 bis < 90 mmHg angestrebt werden.
GCP

Definition und Klassifikation

Transitorische ischämische Attacke (TIA): Durchblutungsstörung des Gehirns mit resultierendem neurologischem Defizit, das sich innerhalb von 24 Stunden zurückbildet.

Ischämischer Insult: Durchblutungsstörung des Gehirns mit resultierendem neurologischem Defizit, das über 24 Stunden persistiert.

Therapie

In dieser Leitlinie wird der erste Teil der S3-Leitlinie dargestellt, der folgende Aspekte der Sekundärprävention nach ischämischem Insult umfasst:

  1. den Einsatz von Thrombozytenfunktionshemmern,
  2. die Behandlung der Hyperlipidämie,
  3. die orale Antikoagulation bei Vorhofflimmern und
  4. die Behandlung der Hypertonie.

23.1 Sekundärprävention mit Thrombozytenfunktions­hemmern

Präambel

In den Schlüsselfragen werden Patienten nach ischämischem Insult adressiert, wobei Patienten nach TIA dabei eingeschlossen sein sollen.

Schlüsselfrage 1

Welche Dosis ASS bietet den größten Nutzen bei Patienten nach ischämischem Insult verglichen mit Placebo hinsichtlich der Reduktion des kombinierten Endpunkts (Myokardinfarkt, Schlaganfall, vaskulärer Tod) oder eines Schlaganfalls im Vergleich zum Risiko schwerwiegender oder tödlicher Blutungen?

Empfehlungen

Empfehlung 1.1: Acetylsalicylsäure (ASS) soll in der Sekundärprävention nach TIA oder ischämischem Insult zur Prävention vaskulärer Ereignisse gegeben werden.
Empfehlungsgrad A, Evidenzebene Ia

Statement 1.2: Dosierungen zwischen 50 und 1600 mg sind wirksam.
Evidenzebene Ia

Empfehlung 1.3: ASS soll in einer Dosis von 100 mg verabreicht werden.
Empfehlungsgrad A, Evidenzebene Ia

Statement 1.4: Das Risiko schwerwiegender und tödlicher Blutungen nimmt ab einer Dosis von ASS von über 150 mg zu.
Leitlinienadaptation Australia 2010

Begründung

Der präventive Effekt von Acetylsalicylsäure in der Sekundärprävention nach TIA und ischämischem Insult ist in einem Dosisbereich zwischen 50 und 1500 mg unabhängig von der Dosis (The Dutch TIA Trial Study Group 1991, aus QLL Australia 2010; Antithrombotic Trialistsʼ Collaboration 2002, aus QLL Australia 2010). Die gastrointestinalen Nebenwirkungen und Blutungskomplikationen sind allerdings dosisabhängig. Das Risiko gastrointestinaler Blutungen nimmt mit der Dosis von Acetylsalicylsäure zu (The Dutch TIA Trial Study Group 1991, aus QLL Australia 2010). Im Rahmen der kardio- und zerebrovaskulären Prophylaxe mit ASS versus Placebo oder keiner Therapie steigt das relative Risiko für schwerwiegende Blutungskomplikationen um den Faktor 1,7, das Risiko gastrointestinaler Blutungen um den Faktor 2,07 und das Risiko intrakranieller Blutungen um den Faktor 1,65 (McQuaid u. Laine 2006). Die absoluten jährlichen Raten betragen für schwerwiegende Blutungskomplikationen 0,13 %, für gastrointestinale Blutungen 0,12 % und für intrakranielle Blutungen 0,03 %. Dabei bestehen für Dosisbereiche von ASS zwischen 75 und 162,5 mg und > 162,5 mg und 325 mg keine Unterschiede in den Blutungskomplikationen. Für ASS-Dosierungen über 300 mg besteht ein eindeutig erhöhtes Risiko für Blutungskomplikationen verglichen mit niedrigeren Dosierungen von ASS (Sostres u. Lanas 2011). Acetylsalicylsäure führt auch zu einem erhöhten Risiko zerebraler Blutungen, wobei hier der Nutzen in der Verhinderung zerebraler Ischämien das Risiko übersteigt (He et al. 1998, aus QLL Spain 2009). 

Schlüsselfrage 2

Ist die Kombination aus ASS plus Dipyridamol bei Patienten nach ischämischem Insult wirksamer als ASS oder Clopidogrel hinsichtlich des kombinierten Endpunkts oder eines Schlaganfalls im Vergleich zum Risiko schwerwiegender oder tödlicher Blutungen?

Empfehlungen

Empfehlung 1.5: Patienten nach einem ischämischen Insult sollen ASS zur Sekundärprävention erhalten. Alternativ sollte die Kombination aus ASS und retardiertem Dipyridamol oder Clopidogrel* zur Sekundärprävention verabreicht werden.
Empfehlungsstärke für ASS (A), Kombination aus ASS (25 mg) und retardiertem Dipyridamol (200 mg) (B) und Clopidogrel (75 mg) (B); modifizierte Leitlinienadaptation Australia 2010

Begründung

In der ESPS 2-Studie (Diener et al. 1996, aus QLL Canada 2008) wurden 6602 Patienten mit leichtem oder mittelschwerem ischämischem Insult oder transienter ischämischer Attacke in 4 Gruppen randomisiert:

  1. Acetylsalicylsäure 25 mg plus retardiertes Dipyridamol 200 mg 2 × täglich
  2. Acetylsalicylsäure 25 mg 2 × täglich
  3. retardiertes Dipyridamol als Monotherapie
  4. Placebo

Verglichen mit Placebo war das Schlaganfallrisiko unter Acetylsalicylsäure um 18 % reduziert, um 16 % unter Dipyridamol-Monotherapie und um 37 % unter der Kombination. Das Blutungsrisiko wurde durch Dipyridamol nicht erhöht. Kopfschmerzen und gastrointestinale Beschwerden waren allerdings in der Kombinationstherapie signifikant häufiger.

Die ESPRIT-Studie schloss Patienten mit TIA und leichtem ischämischem Insult ein (Halkes et al. 2006, aus QLL Spain 2009). Die Dosis von Acetylsalicylsäure rangierte zwischen 30 und 325 mg täglich; die mittlere Dosis betrug 55 mg. Im Monotherapie-Arm erhielten 46 % der Patienten eine Dosis von < 50 mg ASS, was dadurch zu erklären ist, dass die Studie vor allem in den Niederlanden durchgeführt wurde und dort Dosen von 30 mg ASS etabliert sind. Patienten, die mit Dipyridamol behandelt wurden, erhielten in 63 % der Fälle die retardierte Form und in 17 % die nicht retardierte Form. Der primäre Endpunkt war Schlaganfall, Myokardinfarkt, vaskulärer Tod oder schwerwiegende Blutungskomplikation. Diesen Endpunkt erreichten 16 % in der ASS-Monotherapie-Gruppe und 13 % in der Kombinationstherapie-Gruppe. Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 20 % und einer absoluten Risikoreduktion von 1 % pro Jahr.

Die PRoFESS-Studie (Sacco et al. 2008, aus QLL Australia 2010) verglich die Kombination von 2 × 25 mg Acetylsalicylsäure plus 2 × 200 mg retardiertes Dipyridamol mit 75 mg Clopidogrel. Bezüglich vaskulärer Endpunkte ergab sich kein Unterschied. Schwerwiegende Blutungskomplikationen waren unter der Kombinationstherapie etwas häufiger als unter der Clopidogrel-Monotherapie. Auch die Abbruchrate war unter der Kombination von Dipyridamol plus ASS wegen Kopfschmerzen höher als in der Clopidogrel-Monotherapie-Gruppe.

Zwei Metaanalysen untersuchten den Vergleich einer Monotherapie mit ASS und der Kombination von ASS mit Dipyridamol (Leonardi-Bee et al. 2005; Halkes et al. 2008, aus QLL Australia 2010). In der Metaanalyse von Halkes et al. wurden 7612 Patienten mit TIA oder ischämischem Insult analysiert, die mit einer ASS-Monotherapie oder der Kombination von ASS plus Dipyridamol behandelt wurden. Die Hazard Ratio zugunsten der Kombinationstherapie für den Endpunkt Schlaganfall, Herzinfarkt und vaskulärem Tod betrug 0,82 (95 % KI 0,72–0,92). Die Studie von Leonardi-Bee et al. analysierte Daten von 11.459 Patienten aus 7 Studien. Die Odds Ratio für den kombinierten Endpunkt aus Schlaganfall, Myokardinfarkt und vaskulärem Tod betrug 0,84 (95 % KI 0,72–0,97) zugunsten der Kombinationstherapie.

Die JASAP-Studie (Japanese Aggrenox Stroke Prevention vs. Aspirin Programme) verglich die Kombination von 2 × 25 mg Acetylsalicylsäure plus 2 × 200 mg retardiertes Dipyridamol (Aggrenox) mit 81 mg ASS in einem randomisierten, doppelblinden und double-dummy, Nicht-Unterlegenheits-Design bei 1294 japanischen Patienten zur Verhinderung von Rezidivschlaganfällen über einen Zeitraum von 52 Wochen (Uchiyama et al. 2011). Der primäre Studienendpunkt der Nicht-Unterlegenheit von Aggrenox wurde nicht erreicht: Die Inzidenz von Reinfarkten betrug 6,9 % in der ER-DP plus ASS-Gruppe versus 5,0 % in der ASS-Gruppe (HR 1,47; 95 % KI 0,93–2,31). Zerebrale Blutungen kamen in der mit ER-DP plus ASA behandelten Gruppe häufiger vor als in der ASS-Gruppe (nicht signifikant; 12 vs. 7 Patienten), während die Mortalität geringer war (4 vs. 10).

Das IQWiG (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen) erstellte eine Nutzenbewertung über „Dipyridamol + ASS zur Sekundärprävention nach Schlaganfall oder TIA" und schloss die ESPRIT-Studie mit der Begründung von Mängeln hinsichtlich des Studiendesigns aus (IQWiG 2011). Das IQWiG gelangte zur Bewertung, dass es zwar einen Hinweis auf einen Nutzen der Kombinationsbehandlung mit Dipyridamol plus ASS bezüglich der Verhinderung nicht tödlicher Schlaganfälle und transitorisch ischämischer Attacken in der Langzeittherapie (Behandlungsdauer mindestens 12 Monate) gibt, jedoch kein Beleg dafür vorliegt, dass die Kombinationsbehandlung die Mortalität reduziert.

Keine der Studien zeigte eine Reduktion der Mortalität unter TFH. Die Bewertung der Wirksamkeit von ASS plus Dipyridamol hängt von der Frage ab, wie die Mängel der ESPRIT-Studie bewertet werden und ob die JASAP-Studie trotz der fraglichen Übertragbarkeit japanischer Daten auf Kaukasier in die Bewertung eingeschlossen wird. In der Zusammenschau aller relevanten Studien (inkl. der JASAP-Studie und der IQWiG-Metaanalyse) ergeht die Empfehlung (B) für die Gabe von ASS plus Dipyridamol zur Sekundärprävention des Schlaganfalls.

Clopidogrel wurde in der CAPRIE-Studie bezüglich seiner prophylaktischen Wirksamkeit nach Schlaganfall gegen ASS geprüft (CAPRIE Steering Committee 1996, aus QLL Canada 2008). Die absolute jährliche Risikoreduktion betrug 0,51 %. Eine Schlaganfall-Sekundärpräventionsstudie mit Clopidogrel gegen Placebo wurde nicht durchgeführt (Empfehlungsgrad B).

Schlüsselfrage 3

Ist eine Kombination von ASS mit Clopidogrel bei Patienten nach ischämischem Insult wirksamer als Placebo, ASS oder Clopidogrel hinsichtlich des kombinierten Endpunkts oder eines Schlaganfalls im Vergleich zum Risiko schwerwiegender oder tödlicher Blutungen?

Empfehlungen

Empfehlung 1.6: Die Kombination von ASS mit Clopidogrel soll bei Patienten nach ischämischem Insult nicht zur langfristigen Sekundärprävention eingesetzt werden. Dies betrifft nicht Patienten nach ischämischem Insult, die eine zusätzliche Indikation wie akutes Koronarsyndrom oder koronare Stentimplantation haben.
Empfehlungsgrad A, Evidenzebene Ia; Leitlinienadaptation Australia 2010

Begründung

Vergleich ASS gegen Thienopyridin

Ein systematisches Review bezog 26.865 Patienten ein, die ein hohes Risiko für vaskuläre Ereignisse hatten und in 10 qualitativ hochwertigen Studien untersucht wurden (Sudlow et al. 2009). In 9 Studien (7633 Patienten) wurde Ticlopidin mit ASS verglichen, in einer Studie (19.185 Patienten) wurde Clopidogrel mit ASS verglichen. Insgesamt resultierte die Gabe eines Thienopyridins in einer knappen, aber signifikanten Reduktion der Wahrscheinlichkeit, ein vaskuläres Ereignis zu erleiden (11,6 % vs. 12,5 %; OR 0,92; 95 % KI 0,85–0,99). Dies entspricht 10 (95 % KI 0–20) vermiedenen schweren vaskulären Ereignissen pro 1000 Patienten in 2 Jahren. Darüber hinaus waren unter der Therapie mit einem Thienopyridin im Vergleich zu ASS gastrointestinale Nebenwirkungen signifikant reduziert. Allerdings führte insbesondere Ticlopidin zu einem vermehrten Auftreten von Hauterscheinungen, Diarrhöen und Neutropenien. Letztere waren unter Clopidogrel nicht zu verzeichnen. Die Autoren schlossen aus diesen Daten, dass Thienopyridine mindestens so wirksam sind, vaskuläre Ereignisse zu vermeiden, wie ASS. Das Ausmaß dieses Zusatzeffekts ist allerdings unklar und möglicherweise vernachlässigbar. Insgesamt stellen Thienopyridine eine wirksame Alternative bei Patienten mit ASS-Unverträglichkeit dar.

Vergleich ASS gegenüber ASS in Kombination mit Clopidogrel in der Primärprävention bei VHF

Eine multizentrische doppelblinde, randomisierte Studie (ACTIVE A) untersuchte bei 7554 Patienten mit Vorhofflimmern und erhöhtem thrombembolischem Risiko, die für eine Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten ungeeignet waren, die Wirksamkeit und Sicherheit von Clopidogrel + ASS im Vergleich zu Placebo + ASS (Connolly et al. 2009c, aus QLL Australia 2010). Der kombinierte ischämische Endpunkt, bestehend aus Schlaganfall und systemischer Embolie, Myokardinfarkt und vaskulärem Tod, trat mit 6,8 % pro Jahr in der mit Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe gegenüber 7,6 % in der ASS Gruppe signifikant seltener auf (RR 0,89; 95 % KI 0,81–0,98; p = 0,01). Dies wurde vor allem durch eine reduzierte Rate ischämischer Schlaganfälle erreicht (1,9 % vs. 2,8 % pro Jahr). Auf der anderen Seite kam es unter der Kombinationstherapie zu einem signifikant häufigeren Auftreten von schweren Blutungen (2,0 % vs. 1,3 %; RR 1,57; 95 % KI 1,29–1,92; p < 0,001). Die Gesamtmortalität blieb unverändert. Etwa 13 % der in ACTIVE A eingeschlossenen Patienten hatten bereits zuvor einen Schlaganfall oder TIA erlitten. Diese Patienten profitierten im Trend stärker von der Kombination aus ASS und Clopidogrel als die Gesamtpopulation; statistische Signifikanz wurde allerdings nicht erreicht.

Vergleich ASS mit ASS + Clopidogrel in der Sekundärprävention

Die Studie „Clopidogrel for high Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance" (CHARISMA) verglich bei 15.603 Patienten mit klinisch evidenten kardiovaskulären Erkrankungen oder mehreren Risikofaktoren randomisiert die Gabe von Clopidogrel (75 mg/d) und ASS (75–162 mg/d) oder Placebo und ASS über einen Beobachtungszeitraum von 28 Monaten (Bhatt et al. 2006, aus QLL Australia 2010). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt, eine Kombination aus nicht tödlichem Schlaganfall, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder kardiovaskulärem Tod, trat bei 6,8 % der mit Clopidogrel und ASS behandelten Patienten auf und bei 7,3 % der Patienten der Vergleichsgruppe (RR 0,93; 95 % KI 0,83–1,05; p = 0,22). Die entsprechende Rate sekundärer Endpunkte, die auch Hospitalisierung aufgrund von ischämischen Ereignissen einschlossen, lag bei 16,7 % und 17,9 % (RR 0,92; 95 % KI 0,86–0,995; p = 0,04). Schwere Blutungen traten bei 1,7 % vs. 1,3 % der Patienten auf (RR 1,25; 95 % KI 0,97–1,61; p = 0,09). Unter den Patienten mit mehreren Risikofaktoren wurde der primäre Endpunkt von 6,6 % der mit Clopidogrel und ASS behandelten Patienten gegenüber 5,5 % in der Placebo + ASS-Gruppe erreicht. Auffällig war eine erhöhte kardiovaskuläre Todesrate von 3,9 % in der Clopidogrel + ASS-Gruppe versus 2,2 % in der Placebo + ASS-Gruppe (p = 0,01). In der Subgruppe mit klinisch evidenter Atherothrombose ergab sich eine geringe Reduktion des primären Endpunkts auf 6,9 % in der Clopidogrel + ASS-Gruppe gegenüber 7,9 % in der Placebo + ASS-Gruppe (RR 0,88; 95 % KI 0,77–0,998; p = 0,046). Die Autoren schlossen daraus, dass ein Vorteil der zusätzlichen Gabe von Clopidogrel bei den Patienten mit symptomatischer Atherothrombose vorliege, während bei Patienten mit mehreren Risikofaktoren Clopidogrel eher mit Nachteilen verbunden sei. Insgesamt war die Kombination aus ASS + Clopidogrel der Gabe von ASS alleine nicht überlegen bezüglich der Reduktion der Rate von Myokardinfarkten, Schlaganfällen oder der Rate an vaskulären Todesfällen. Außerdem wurde in einer präspezifizierten Substudie von CHARISMA gezeigt, dass sich der funktionelle Schweregrad eines Schlaganfalls zwischen den Therapiearmen nicht unterscheidet (Hankey et al. 2010).

Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie „Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent TIA or Ischemic Stroke" (MATCH) verglich die Gabe von ASS mit Placebo bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem ischämischem Schlaganfall oder TIA, die bereits Clopidogrel einnahmen und mindestens einen weiteren Risikofaktor hatten (Diener et al. 2004, aus QLL Australia 2010). Der kombinierte ischämische primäre Endpunkt, bestehend aus ischämischem Schlaganfall, Myokardinfarkt, vaskulärem Tod oder Rehospitalisierung aufgrund einer akuten Ischämie (TIA, Angina pectoris, Progredienz der pAVK), war nach einer Beobachtungsdauer von 18 Monaten bei 15,7 % der Patienten unter ASS + Clopidogrel im Vergleich zu 16,7 % der Patienten unter Placebo + Clopidogrel aufgetreten (RR 6,4 %; 95 % KI –4,6–16,3 %; absolute Risikoreduktion 1 %; 95 % KI –0,6–2,7 %). Lebensbedrohliche Blutungen traten häufiger in der Kombinationsgruppe (ASS + Clopidogrel: 2,6 %) als unter Clopidogrel + Placebo auf (1,3 %; absolute Risikoreduktion: 1,3 %; 95 % KI 0,6–1,9 %). Schwere Blutungen waren ebenfalls unter ASS + Clopidogrel erhöht. Die Mortalität war vergleichbar. Die Autoren schlussfolgerten, dass die Hinzunahme von ASS zu Clopidogrel zu einer nicht signifikanten Reduktion ischämischer Ereignisse führte, jedoch mit einer signifikanten Zunahme von lebensbedrohlichen oder schwerwiegenden Blutungen einherging.

Insgesamt zeigt die Kombination aus ASS und einem Thienopyridin, insbesondere Clopidogrel, keine überlegene Effektivität in der Sekundärprophylaxe eines Schlaganfalls im Vergleich zu ASS alleine.

Schlüsselfrage 4

Sind Thrombozytenfunktionshemmer (TFH) innerhalb der ersten 48 Stunden nach dem Ereignis bei Patienten nach akutem ischämischem Insult wirksamer als keine Therapie oder Placebo hinsichtlich des kombinierten Endpunkts oder eines Schlaganfalls im Vergleich zum Risiko schwerwiegender oder tödlicher Blutungen?

Empfehlungen

Empfehlung 1.7: Die Sekundärprophylaxe mit ASS soll innerhalb der ersten 48 Stunden nach klinischem Verdacht auf ischämischen Schlaganfall und nach Ausschluss eines hämorrhagischen Schlaganfalls begonnen werden.
Empfehlungsgrad A, Evidenzebene Ia; Leitlinienadaptation Australia 2010

Begründung

Ein Cochrane Review, das 12 randomisierte kontrollierte Studien umfasste, ergab eine konsistente Reduktion von Tod oder Behinderung (RR 30 %; NNT = 79), wenn eine thrombozytenhemmende Therapie akut begonnen wurde (Sandercock et al. 2008, aus QLL Australia 2010). Die meisten Daten beziehen sich auf die Therapie mit ASS in einer Dosierung von 160–300 mg, die innerhalb von 48 Stunden nach dem Ereignis initiiert wurde. Obwohl mit dieser Therapie ein zusätzliches Blutungsrisiko bestand (hämorrhagischer Schlaganfall oder hämorrhagische Transformation des Schlaganfalls), war ein klinischer Nettonutzen festzustellen. Das bedeutet, dass durch die frühe Gabe von TFH 9 von 1000 Patienten vor einem erneuten Schlaganfall jeglicher Genese oder dem Versterben im Krankenhaus bewahrt werden konnten. Allerdings wurde bei den meisten Patienten die hämorrhagische Genese des Index-Schlaganfalls ausgeschlossen, bevor eine Therapie mit TFH begonnen wurde.

In der FASTER-Studie wurde die frühe Gabe (< 24 Stunden) von ASS alleine (162-mg-Bolus gefolgt von 81 mg/d) im Vergleich zu ASS in Kombination mit Clopidogrel (300-mg-Bolus gefolgt von 75 mg/d) mit oder ohne Simvastatin (40 mg/d) bei Patienten mit TIA oder Minor Stroke untersucht (Kennedy et al. 2007). Es zeigte sich eine Risikoreduktion von 3,7 % bezüglich eines erneuten Schlaganfalls bei den Patienten, die mit ASS und Clopidogrel behandelt wurden, im Vergleich zur ASS-Monotherapie. Das Blutungsrisiko war jedoch in der ASS + Clopidogrel-Gruppe höher. Diese Studie wurde aufgrund der langsamen Rekrutierung vorzeitig beendet. Trotzdem schlossen die Autoren, dass die frühe Gabe von ASS und Clopidogrel das Auftreten erneuter Ereignisse reduzieren könnte. Bis zur Bestätigung dieser Daten in größeren Patientengruppen können noch keine klinisch relevanten Schlussfolgerungen gezogen werden.

In der EARLY-Studie wurden 543 Patienten mit Schlaganfall randomisiert mit 2 × täglich ASS 25 mg + Dipyridamol 200 mg oder ASS 100 mg behandelt (Dengler et al. 2010). Diese Therapie wurde innerhalb von 24 Stunden nach dem klinischen Ereignis begonnen. Die Patienten der 100-mg-ASS-Gruppe wurden nach 7 Tagen ebenfalls auf 2 × täglich ASS 25 mg + Dipyridamol 200 mg umgestellt. Das Auftreten klinischer Ereignisse unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen. Die frühe Gabe von ASS + Dipyridamol war also nach diesen Daten genauso sicher und effektiv wie die verzögerte Gabe nach 7 Tagen. Allerdings kann diese Studie nicht die Frage beantworten, ob die Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern im Vergleich zu Placebo in der Frühphase nach Schlaganfall Vorteile bringt.

Schlüsselfrage 5

Gibt es Indikationen für die parenterale Gabe von TFH bei Patienten nach ischämischem Insult im Vergleich zu keiner oder oraler Therapie hinsichtlich des kombinierten Endpunkts oder eines Schlaganfalls im Vergleich zum Risiko schwerwiegender oder tödlicher Blutungen (z. B. schwere Schluckstörung, Resorptionsstörung)?

Empfehlungen

Empfehlung 1.8: Bei akuten Schlaganfallpatienten, die aufgrund einer Schluckstörung nicht in der Lage sind, ASS oral einzunehmen, kann alternativ eine Verabreichung über eine nasogastrale Sonde oder parenteral als intravenöse Infusion appliziert werden.
Empfehlungsgrad 0, Evidenzebene IV

Begründung

Die NICE-Empfehlungen legen dar, dass spezifische Daten zur Applikation von Thrombozytenfunktionshemmern nicht vorliegen und vergleichende Studien zu den verschiedenen Verordnungsmöglichkeiten nicht durchgeführt wurden. In den meisten Studien wurde die bestmögliche Darreichungsform gewählt. Es wird empfohlen, ASS bei Patienten mit Dysphagie rektal oder via nasogastraler Sonde zu verabreichen.

Ein Cochrane Review (Sandercock et al. 2008, aus QLL Australia 2010), das 12 Studien und 43.041 Patienten umfasste, prüfte die Wirksamkeit und Sicherheit von Thrombozytenfunktionshemmern bei akuten Patienten mit ischämischem Insult. Zwei der darin eingeschlossenen Studien – die International Stroke Trial (International Stroke Trial Collaborative Group 1997, aus QLL Canada 2008) und die Chinese Acute Stroke Trial (CAST Collaborative Group 1997, aus QLL Canada 2008) – geben an, dass ASS bei Patienten mit einer Schluckstörung über eine nasogastrale Sonde verabreicht wurde (CAST-Studie) bzw. in diesen Fällen die Gabe von ASS als rektales Suppositorium (300 mg) oder intravenöse Injektion (100 mg) erfolgte (IST-Studie).

Die CAST-Studie ist eine randomisierte, placebokontrollierte Studie, die den Effekt von ASS (160 mg/d) bei 21.106 akuten Schlaganfallpatienten mit Therapiebeginn innerhalb der ersten 48 Stunden prüfte. Daten über die Anzahl der Patienten, die ASS über eine nasogastrale Sonde erhielten, werden nicht mitgeteilt. Das gleiche gilt für die IST-Studie.

Schlüsselfrage 6

Soll bei Patienten nach ischämischem Insult, die unter Behandlung mit einem TFH einen wiederholten Schlaganfall oder TIA erlitten haben, ein TFH-Funktionstest zum Nachweis einer effektiven TF-Hemmung durchgeführt werden?

Empfehlungen

Statement 1.9: Es liegen keine ausreichenden Daten vor, die die Durchführung eines TFH-Funktionstests rechtfertigen.

Begründung

Sowohl unter ASS als auch unter Clopidogrel weist eine Subgruppe von Patienten eine anhaltende Thrombozytenaktivierung auf, die als Ursache vaskulärer Ereignisse diskutiert wird (sog. ASS- bzw. Clopidgrel-Resistenz). Die Angaben zur Inzidenz variieren jedoch stark und die pharmakologischen Ursachen sind nicht geklärt. Außerdem lieferten die verschiedenen Analyseverfahren der Thrombozytenfunktion diskordante Ergebnisse, die zudem nur eingeschränkt mit dem klinischen Outcome korrelierten. Ein therapeutischer Nutzen des Monitorings der Thrombozytenfunktion mit individualisierter Therapie wird gegenwärtig nicht empfohlen (Weber u. Diener 2010, Field u. Benavente 2011).

Diese Schlussfolgerung legt auch eine Beobachtungsstudie (Gremmel et al. 2009) nahe, die 80 konsekutive Patienten mit Stentimplantation einbezog. Diese erhielten eine doppelte TFH mit ASS 100 mg/d für mindestens 2 Wochen und Clopidogrel 300 mg Loading Dose mindestens 24 Stunden vor der Intervention, gefolgt von 75 mg/d. Die perkutane Intervention erfolgte aufgrund einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit, einer Koronarstenose oder einer Karotisstenose; 39 % der Patienten hatten einen Schlaganfall oder eine TIA in der Vorgeschichte. Es wurde die diagnostische Verlässlichkeit von 4 verschiedenen Tests zur Erfassung der residuellen ADP-induzierten Plättchenfunktion evaluiert: VerifyNow P2Y Assay, Vasodilator-Stimulated Phosphoprotein (VASP) Phosphorylation Assay, Multiple Electrode Platelet Aggregometry (MEA) und Impact-R Test. Die Lichttransmissions-Aggregometrie (LTA) diente als Referenzmethode. Auch wenn alle 4 Tests signifikant mit dem LTA korrelierten, so sind die Spezifität und Sensitivität mit Werten zwischen 78 und 85 % bzw. 35 und 55 % nicht ausreichend, um klinische Schlussfolgerungen zu ziehen.

Schlüsselfrage 7

Soll bei Patienten nach ischämischem Insult, die unter Behandlung mit einem TFH einen wiederholten Schlaganfall oder TIA erlitten haben, die Dosis des jeweiligen TFH gesteigert oder auf einen anderen TFH bzw. auf orale Antikoagulation umgestellt werden?

Empfehlungen

Empfehlung 1.10: Eine Empfehlung zur Therapieeskalation bei wiederholtem Schlaganfall oder TIA kann mangels Daten nicht gegeben werden. Die Ätiologie des Schlaganfalls sollte erneut evaluiert werden.
GCP

Begründung

Die RCP-Leitlinie gibt die Empfehlung ab, Patienten mit einem erneuten ischämischen Schlaganfall oder TIA mangels Evidenz für anderweitige Maßnahmen so zu behandeln wie Patienten mit erstmaligem Schlaganfall oder TIA.

Die RESQUE-Studie (Leoo et al. 2008) untersuchte 889 Patienten, die aufgrund eines Reinfarkts in eine schwedische Stroke Unit aufgenommen wurden. 805 (91 %) Patienten erlitten einen erneuten ischämischen Schlaganfall, 78 (9 %) eine intrazerebrale Blutung und 6 (< 1 %) einen Schlaganfall unbestimmter Ätiologie. 79 % der Patienten mit einem ischämischen Reinfarkt nahmen einen Thrombozytenfunktionshemmer ein, wohingegen nur 21 % der Patienten mit einem kardioemboligenen Reinfarkt antikoaguliert waren. Die Arbeit lässt keine Rückschlüsse über eine Therapieeskalation nach einem Reinfarkt zu, zeigt aber, dass mangelnde Therapieadhärenz ein kausaler Faktor sein kann.
Anderweitige Studienevidenz liegt nicht vor.

Schlüsselfrage 8

Ist bei Patienten nach ischämischem Insult mit gastrointestinalen Problemen (z. B. Ulzera) das Nutzen-Risiko-Verhältnis beim Einsatz von TFH mit oder ohne PPI noch günstig hinsichtlich des kombinierten Endpunkts oder eines Schlaganfalls im Vergleich zum Risiko schwerwiegender gastrointestinaler Komplikationen?

Empfehlungen

Empfehlung 1.11: Bei Patienten nach ischämischem Insult mit vorangegangenem, abgeheiltem gastrointestinalem Ulkusleiden kann die Gabe von Thrombozytenfunktionshemmern (TFH) durch eine Gabe eines Protonenpumpen-Inhibitors (PPI) begleitet werden.
Empfehlungsgrad 0, Evidenzebene IV

Begründung

Protonenpumpen-Inhibitoren werden unter anderem in der Sekundärprävention der peptischen Ulkuskrankheit eingesetzt, insbesondere dann, wenn zusätzliche Risikofaktoren wie die Einnahme von TFH vorliegen.

Zwei randomisierte Studien haben die Frage untersucht, ob bei Patienten mit abgeheiltem gastrointestinalem Ulkus und Indikation zur Therapie mit TFH die zusätzliche Gabe von Esomeprazol zu ASS oder die Umstellung auf Clopidogrel anstelle von ASS mehr Rezidivblutungen vermeiden kann. Chan et al. (2005, aus QLL SIGN 2008) berichten, dass 8,6 % der Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, eine Rezidiv-Uklusblutung erlitten haben, während dies unter ASS (80 mg/d) in Kombination mit Esomeprazol (20 mg/d) nur bei 0,7 % der Patienten der Fall war (p < 0,001).

Eine ähnliche Studie wurde von Lai et al. (2006) durchgeführt. Nach gesicherter Abheilung eines gastrointestinalen Ulkus wurden die Patienten randomisiert entweder mit ASS (100 mg/d) in Kombination mit Esomeprazol (20 mg/d) oder mit Clopidogrel behandelt. Alle Patienten, die unter einer erneuten Komplikation des gastrointestinalen Ulkus litten, waren in der Clopidogrel-Gruppe.

Zusammengenommen bedeuten diese Daten, dass bei Patienten mit stattgehabtem gastrointestinalem Ulkus die Gabe von ASS in Kombination mit einem PPI (Esomeprazol) der Gabe von Clopidogrel klinisch überlegen ist.

Schlüsselfrage 9

Ist Clopidogrel bei Patienten nach ischämischem Insult wirksamer als ASS hinsichtlich des kombinierten Endpunkts oder eines Schlaganfalls?

Empfehlungen

Empfehlung 1.12: Patienten mit ischämischem Hirninfarkt sollen mit ASS (allein oder in Kombination mit verzögert freigesetztem Dipyridamol) oder Clopidogrel behandelt werden. Keine der beiden Substanzen ist der jeweils anderen sicher überlegen.
Empfehlungsgrad A, Evidenzebene Ib; Leitlinienadaptation SIGN 2008

Begründung

Ein direkter Vergleich von ASS mit Clopidogrel (Hydrogensulfat) erfolgte in der CAPRIE-Studie, die in einem randomisierten, kontrollierten Design die Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse mit 75 mg Clopidogrel gegenüber 325 mg ASS bei 19.185 Patienten in 384 Zentren verglich (CAPRIE Steering Committee 1996, aus QLL Spain 2009). Nach medianem Follow-up über 1,91 Jahre ergab sich eine absolute Differenz kardiovaskulärer Ereignisse (ischämischer Schlaganfall, Myokardinfarkt oder vaskulärer Tod) von 0,5 % zugunsten von Clopidogrel, entsprechend einer relativen Risikoreduktion von 8,7 % (95 % KI 0,3–16,5; p = 0,043). In der Subgruppe der Patienten mit ischämischem Insult betrug die absolute Abnahme kardiovaskulärer Ereignisse 0,56 %, entsprechend einer relativen Risikoreduktion von 7,3 % (95 % KI –5,7–18,7; p = 0,26). Zwei spätere Analysen der Datenbasis zeigten, dass der Nutzen von Clopidogrel bei Diabetikern und Patienten mit vorausgehendem Insult oder Myokardinfarkt (vor dem Index-Ereignis) im Vergleich zu ASS relativ größer war (Bhatt et al. 2002; Ringleb et al. 2004, aus QLL RCP 2009; Sudlow et al. 2009). Diese Subgruppenanalysen müssen jedoch mit Vorsicht beurteilt werden, da die Daten post hoc erhoben wurden. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen war unter ASS und Clopidogrel insgesamt vergleichbar, mit einer etwas höheren Rate gastrointestinaler Blutungen unter ASS (0,49 vs. 0,71 %; p < 0,05). Es liegen keine Angaben zur Altersverteilung der Patienten in der CAPRIE-Studie vor. Eine geringe Reduktion des vaskulären Risikos nach vorausgehendem Schlaganfall oder TIA ergab auch eine gepoolte Analyse von Clopidogrel und Ticlopidin (Sudlow et al. 2009).

Die randomisierte verblindete PRoFESS-Studie verglich Clopidogrel (75 mg) mit der Kombination aus ASS 25 mg und verzögert freigesetztem Dipyramidol 200 mg hinsichtlich Sekundärprävention von Schlaganfällen und funktionellen Endpunkten (Diener et al. 2008, aus QLL Spain 2009; Sacco et al. 2008, aus QLL Australia 2010). Es wurden 22.332 Patienten innerhalb von 4 Monaten nach Schlaganfall oder TIA eingeschlossen und über eine mediane Dauer von 2,4 (1,5–4,4) Jahren beobachtet. Die gleiche Studie prüfte im 2×2 faktoriellen Design auch Telmisartan. Als primärer Endpunkt ereigneten sich Re-Insulte bei 9,0 % der mit ASS/Dipyramidol behandelten und bei 8,85 % der mit Clopidogrel behandelten Patienten (HR 1,01; 95 % KI 0,92–1,11). Der sekundäre Endpunkt (Schlaganfall, Myokardinfarkt oder Tod) trat in beiden Gruppen bei 13,1 % auf (HR 0,99; 95 % KI 0,92–1,07). Größere Hämorrhagien ereigneten sich bei 4,1 % unter der Kombination und bei 3,6 % unter Clopidogrel (HR 1,15; 95 % KI 1,0–1,32). Es wurden keine Unterschiede im funktionellen Outcome beobachtet. Das Nettorisiko von Re-Insult und größerer Blutung war ebenfalls vergleichbar in beiden Behandlungsgruppen (HR 0,99; 95 % KI 0,92–1,07). Die Kombination ASS/Dipyramidol führte infolge von Nebenwirkungen (Kopfschmerz) zu einer etwas höheren Abbruchrate. (Zur Kombination ASS/Dipyramidol siehe auch Schlüsselfrage 2,siehe dort.)

Zusammengefasst reduzieren ASS, ASS in Kombination mit Dipyramidol und Clopidogrel bei Patienten in der Sekundärprävention das Risiko für ischämischen Schlaganfall. Daten zum Vergleich von Clopidogrel mit ASS bei älteren Patienten liegen bisher nicht vor (Alhusban u. Fagan 2011).

Schlüsselfrage 10

Ist der Einsatz von TFH bei Patienten nach ischämischem Insult wirksamer im Vergleich zu Placebo hinsichtlich des kombinierten Endpunkts oder eines Schlaganfalls?

Empfehlungen

Empfehlung 1.13: Patienten mit einer TIA oder einem ischämischen Hirninfarkt sollen mit einem Thrombozytenfunktionshemmer im Rahmen der Sekundärprävention behandelt werden, sofern keine Indikation zur Antikoagulation vorliegt.
Empfehlungsgrad A, Evidenzebene Ia; Leitlinienadaptation Australia 2010

Begründung

Die bisherigen Leitlinien beziehen sich auf die Metaanalyse der Antithrombotic Trialist's Collaboration aus dem Jahr 2002 (Antithrombotic Trialists' Collaboration 2002, aus QLL Australia 2010). Es konnten keine Studien identifiziert werden, die nach dem Erscheinen dieser Metaanalyse Thrombozytenfunktionshemmer mit Placebo verglichen haben. Die Metaanalyse der Antithrombotic Trialist's Collaboration fasste 21 randomisierte kontrollierte Studien zur Sekundärprävention nach Schlaganfall oder TIA und 7 Studien nach akutem Schlaganfall zusammen. Sie kam zu dem Ergebnis, dass TFH über eine mediane Behandlungsdauer von 29 Monaten das Risiko für vaskuläre Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall, vaskulärer Tod) von 21,4 auf 17,8 % herabsetzen (Odds Reduction 22 %). Eine Analyse der Subgruppen nach der Ätiologie der Schlaganfälle zeigte, dass TFH das Risiko für ischämische Insulte vermindern (OR 0,7), das Risiko für hämorrhagische Insulte (einschließlich hämorrhagischer Transformation) jedoch erhöhen (OR 1,22). Die Mehrzahl der Studien wurde mit ASS durchgeführt. Eine Dosisabhängigkeit der Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse durch ASS konnte nicht nachgewiesen werden.

Eine Metaanalyse zum Risiko von Blutungskomplikationen aus 51 Studien (n > 300.000) zeigte, dass Thrombozytenfunktionshemmer (ASS, Dipyridamol, Clopidogrel) das Auftreten von „major" Blutungen um 1–2,5 % erhöhen (Serebruany et al. 2004, aus QLL Australia 2010). Eine weitere Metaanalyse analysierte 22 Studien, die ASS mit Placebo bzw. Clopidogrel verglichen (McQuaid u. Laine 2006). ASS (75–325 mg) erhöhte das Risiko für größere Blutungen insgesamt (RR 1,71; 95 % KI 1,41–2,08), wie auch das Risiko für schwere gastrointestinale (RR 2,07; 95 % KI 1,61–2,66) und intrakranielle Blutungen (RR 1,65; 95 % KI 1,06–5,99). Die absolute Zunahme von Blutungen war unter ASS insgesamt aber gering (0,13 %; 95 % KI 0,08–0,20). Gegenüber Clopidogrel waren schwere gastrointestinale Blutungen unter ASS um 0,12 % häufiger (95 % KI 0–0,28 %).

Zusammenfassend sprechen die Daten dafür, dass im Rahmen der Sekundärprävention mit TFH die Reduktion ischämischer Schlaganfälle die Zunahme größerer Blutungen überwiegt.

Schlüsselfrage 11

Wie lange sollten TFH bei Patienten nach ischämischem Insult hinsichtlich des kombinierten Endpunkts oder eines Schlaganfalls gegeben werden?

Empfehlungen

Empfehlung 1.14: Die Therapie mit TFH soll dauerhaft erfolgen, es sei denn, dass Kontraindikationen auftreten oder sich im Verlauf eine Indikation zur Antikoagulation ergibt.
Empfehlungsgrad A; Leitlinienadaptation Australia 2010

Begründung

Die sofort eingeleitete langfristige Behandlung mit einem Thrombozytenaggregationshemmer senkt das Risiko für einen erneuten Hirninfarkt, einen Herzinfarkt sowie für den Tod infolge eines kardiovaskulären Ereignisses bei Patienten mit Hirninfarkt oder TIA (O'Donnell et al. 2008, aus QLL Canada 2008). Die verfügbaren Daten sprechen nicht dafür, dass TFH bei lang dauernder Anwendung in der Sekundärprophylaxe nach Hirninfarkt ihre Wirkung verlieren. Die Therapie muss somit lebenslang erfolgen, sofern nicht schwerwiegende Nebenwirkungen ein Absetzen der TFH erfordern.

Schlüsselfrage 12

Erhöht bei Patienten nach akutem ischämischem Insult das plötzliche Absetzen von TFH verglichen mit der kontinuierlichen TFH-Gabe das Auftreten des kombinierten Endpunkts oder eines Schlaganfalls?

Empfehlungen

Empfehlung 1.15: Aufgrund der hohen Komorbidität von Schlaganfällen und anderen kardiovaskulären Erkrankungen soll ein Absetzen von zur Sekundärprophylaxe verordneten TFH allenfalls in gut begründeten Ausnahmefällen erfolgen.
GCP

Begründung

Ob TFH vorübergehend abgesetzt werden können, spielt eine große praktische Rolle beim perioperativen Management von Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Ischämierisiko.

Bislang existieren keine prospektiven Studien, die die Folgen des Absetzens von TFH spezifisch bei Patienten mit Schlaganfällen in der Vorgeschichte untersucht haben. Das Absetzen von TFH bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko erhöhte in einer retrospektiven Fall-Kontroll-Studie das Risiko, einen Schlaganfall in den folgenden 4 Wochen zu erleiden, um den Faktor 3,4 (Maulaz et al. 2005) (LoE III). Nach einer Übersichtsarbeit zum perioperativen Absetzen von ASS von Burger und Mitarbeitern (Burger et al. 2005), die auf kleinen Fallserien beruht, ereigneten sich ischämische Schlaganfälle 14,3 ± 11,3 Tage nach dem perioperativen Absetzen der TFH (Evidenzebene IV).

Das präoperative Absetzen von ASS und anderen TFH bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit erhöht die Gefahr einer perioperativen ischämischen Komplikation erheblich. Infolgedessen muss eine sehr kritische Nutzen-Risiko-Abwägung unter Berücksichtigung sowohl des kardiovaskulären Risikos ohne TFH als auch des Blutungsrisikos bei einer Operation unter TFH erfolgen. Für die meisten Operationen wird derzeit eine Beibehaltung der Therapie mit ASS empfohlen, da das Blutungsrisiko bei den meisten Operationen begrenzt ist (Armstrong et al. 2006). Das Blutungsrisiko unter Therapie mit Thienopyridinen gilt als erhöht. Besonders gefährlich ist das Absetzen von TFH in den ersten Monaten nach Implantation von koronaren (besonders beschichteten) Stents. Elektive Eingriffe, die ein Absetzen der TFH erfordern, sollten in der frühen Phase möglichst verschoben werden. Entsprechende Daten nach Stenting in der A. carotis und der intrakraniellen Arterien existieren bislang nicht.

Insgesamt sollte aufgrund der hohen Komorbidität von Schlaganfällen und anderen kardiovaskulären Erkrankungen ein Absetzen von zur Sekundärprophylaxe verordneten TFH allenfalls in gut begründeten Ausnahmefällen erfolgen.

23.2 Behandlung der Hyper­lipidämie

Schlüsselfrage 1

Verhindern Statine bei Patienten nach ischämischem Insult auch unter Berücksichtigung des Schlaganfallsubtyps (lakunär, atherothrombotisch, kardioembolisch) und der Komorbidität (KHK, Diabetes etc.) verglichen mit Placebo das Auftreten des kombinierten Endpunkts oder eines Schlaganfalls?

Empfehlungen

Empfehlung 2.1: Patienten mit einem ischämischen Hirninfarkt sollen mit einem Statin behandelt werden.
Empfehlungsgrad A, Evidenzebene Ia; Leitlinienadaptation Australia 2010

Empfehlung 2.2: Patienten mit Hirnblutungen sollten nur unter Abwägen von Risiko und Nutzen mit einem Statin behandelt werden, wenn eine andere eigenständige Indikation vorliegt.
Empfehlungsgrad B, Evidenzebene Ib; Leitlinienadaptation Australia 2010

Begründung

Ein systematisches Review fasste 8.832 Patienten nach Schlaganfall oder TIA zusammen, die mit einem Statin behandelt wurden (d. h. 40 mg Simvastatin, 80 mg Atorvastatin sowie 40 mg Pravastatin) (Vergouwen et al. 2008, aus QLL Australia 2010). Die relative Risikoreduktion für Schlaganfall (alle Subtypen) betrug 12 % (HR 0,88; 95 % KI 0,78–0,99). Das relative Risiko für einen ischämischen Hirninfarkt wurde um 20 % reduziert (HR 0,80; 95 % KI 0,70–0,92), hingegen fand sich ein erhöhtes Risiko für hämorrhagische Schlaganfälle (HR 1,73; 95 % KI 1,19–2,5) (Evidenzebene Ia). Die Reduktion des Schlaganfallrisikos verhält sich proportional zur Senkung des LDL-Cholesterinspiegels und ist unabhängig von der Höhe des Ausgangs-LDL-Cholesterinwerts nachweisbar. Darüber hinaus reduzierte die Statintherapie den gemeinsamen vaskulären Endpunkt, definiert als nicht tödlicher Schlaganfall, nicht tödlicher Myokardinfarkt sowie vaskulärer Tod, um 26 % (OR 0,74; 95 % KI 0,67–0,82) (Manktelow u. Potter 2009, aus QLL Australia 2010). Es fand sich kein Unterschied in der Gesamtsterblichkeit (OR 1,03; 95 % KI 0,84–1,25) (Manktelow u. Potter 2009, aus QLL Australia 2010).

Die Heart Protection Study (HPS) untersuchte die Rolle einer Statintherapie bei Patienten mit hohem vaskulärem Risiko (Heart Protection Study Collaborative Group 2002, aus QLL Australia 2010; Collins et al. 2004, aus QLL RCP 2008). In der Studie wurden 20.536 Patienten mit einem Gesamtcholesterin > 3,4 mmol/l (> 131mg/dl) für eine Behandlung mit Simvastatin oder Placebo randomisiert. Eingeschlossen wurden Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen: koronare Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankungen (Schlaganfall oder TIA), pAVK, Diabetes sowie Patienten über 65 Jahre mit Bluthochdruck. Die Studie zeigte, dass die einmal tägliche Gabe von 40 mg Simvastatin das Risiko für einen ischämischen Hirninfarkt signifikant reduzierte (RR 25 %; 95 % KI 15–44 %), und zwar unabhängig vom Alter, Geschlecht sowie den LDL-Cholesterinwerten bei Behandlungsbeginn. Die HPS zeigte darüber hinaus, dass Simvastatin das Risiko für vaskuläre Ereignisse bei der Subgruppe von Patienten mit Zustand nach Schlaganfall und TIA senkte, selbst dann, wenn diese Patienten keine begleitende KHK oder Diabetes hatten. Zudem war die Rate von Karotisendarterektomien sowie Stentangioplastien in der Behandlungsgruppe signifikant reduziert. Diese Behandlungsvorteile waren in allen getesteten Subgruppen nachweisbar: bei Patienten mit und ohne KHK, bei Patienten mit Zustand nach Schlaganfall, pAVK, Diabetes, Männer wie Frauen, jünger und älter als 75 Jahre bei Studienbeginn, LDL-Cholesterinwerte oberhalb oder unterhalb von 2,6 mmol/l (101 mg/dl). Die Ergebnisse der HPS implizieren, dass die Behandlung mit einem Statin sich am globalen vaskulären Risiko eines Patienten orientieren sollte und nicht primär an den Ausgangs-LDL-Cholesterinkonzentrationen.

„Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels" (SPARCL) ist eine doppelblinde, randomisierte Studie, in der 4731 Patienten mit Zustand nach Schlaganfall oder TIA innerhalb der letzten 1–6 Monate, LDL-Cholesterinspiegeln von 2,6–4,9 mmol/l (101–189 mg/dl) und ohne komorbide KHK mit Atorvastatin 80 mg einmal täglich versus Placebo behandelt wurden (Amarenco et al. 2006, aus QLL Australia 2010). Der durchschnittliche LDL-Cholesterinspiegel lag bei 1,9 mmol/l (73 mg/dl) in der Atorvastatin-Gruppe und bei 3,3 mmol/l (128 mg/dl) in der Placebo-Gruppe. Die absolute Risikoreduktion für den gemeinsamen vaskulären Endpunkt betrug 3,5 % (entsprechend einer relativen Risikoreduktion von 20 % bzw. einer HR von 0,80; 95 % KI 0,69–0,92; p = 0,002). Die absolute Risikoreduktion für jeglichen Schlaganfall im Zeitraum von 5 Jahren betrug 2,2 % (HR 0,84; 95 % KI 0,71–0,99; p = 0,03). Die Reduktion ischämischer Hirninfarkte (HR 0,78; 95 % KI 0,66–0,94) wurde hierbei zumindest teilweise durch ein erhöhtes Risiko für Hirnblutungen aufgehoben (HR 1,66; 95 % KI 1,08–2,55). In SPARCL waren auch einige Patienten mit Hirnblutung eingeschlossen worden. Eine multivariate Regressionsanalyse ergab, dass neben der Behandlung mit Atorvastatin (HR 1,68; 95 % KI 1,09–2,59; p = 0,029) folgende Faktoren mit einem höheren Risiko für Hirnblutungen assoziiert waren: Hirnblutung bei Einschluss (HR 5,65; 95 % KI 2,82–11,30; p < 0,001), männliches Geschlecht (HR 1,79; 95 % KI 1,13–2,84; p = 0,01) und Alter (pro 10 Jahre HR 1,42; 95 % KI 1,16–1,74; p < 0,001). Es fand sich keine statistisch signifikante Interaktion zwischen den Faktoren. Erhöhte Blutdruckwerte bei der letzten Studienuntersuchung waren mit einem erhöhten Risiko für Hirnblutungen assoziiert (HR 6,19; 95 % KI 1,47–26.11; p = 0,01), hingegen fand sich kein Zusammenhang mit den LDL-Cholesterinwerten.

Bezüglich der Behandlung alter Patienten analysierte ein standardisiertes Review 9 randomisierte kontrollierte Behandlungsstudien mit insgesamt 19.569 alten Patienten (65–82 Jahre) mit manifester KHK. Eine Statinbehandlung reduzierte die Mortalität (Gesamt- sowie koronare Sterblichkeit), Myokardinfarkte, Revaskularisierungen sowie Schlaganfälle. Bezüglich des Endpunkts Schlaganfall fand sich eine relative Risikoreduktion bei alten Patienten von 25 % (HR 0,75; 95 % KI 0,56–0,94) (Afilalo et al. 2008, aus QLL Spain 2009).

Eine jüngere sogenannte Network-Metaanalyse fasste insgesamt 170.255 Patienten mit vaskulärem Risiko aus 76 randomisierten kontrollierten Behandlungsstudien mit verschiedenen Statinen zusammen (Mills et al. 2011). Hiervon schloss nur die SPARCL Studie (s. o.) Patienten mit Schlaganfall ein, hingegen 42 Studien Patienten mit KHK. Insgesamt zeigte sich eine Reduktion der Gesamtsterblichkeit (RR 0,90; 95 % KI 0,86–0,94) sowie der kardiovaskulären Sterblichkeit (RR 0,80; 95 % KI 0,74–0,87). Ebenso war der kombinierte Schlaganfallendpunkt („fatal" plus „non-fatal") signifikant reduziert (RR 0,86; 95 % KI 0,78–0,95), der isolierte Endpunkt Tod durch Schlaganfall verfehlte die Signifikanz (RR 0,92; 95 % KI 0,86–1,07). Zusammenfassend werden also durch eine Statintherapie in einem weitgefassten kardiovaskulären Risikokollektiv neben der Sterblichkeit und kardiovaskulären Ereignissen auch Schlaganfälle signifikant reduziert.

Komorbidität, Schlaganfallsubtyp: Koronare Herzkrankheit und Diabetes mellitus stellen auch ohne Vorliegen eines ischämischen Hirninfarkts bereits eine Indikation für die Behandlung mit einem Statin dar. Die SPARCL Studie war hingegen die erste Studie, die nachgewiesen hat, dass auch Schlaganfallpatienten ohne sonstige vaskuläre Komorbidität von einem Statin profitieren. Subgruppenauswertungen beispielsweise aus SPARCL oder HPS bezüglich der Schlaganfallsubtypen (z. B. nach der TOAST-Klassifikation) liegen nicht vor. Umgekehrt gibt es aber keinen Hinweis, dass bestimmte Schlaganfallsubtypen von einer Behandlung nicht profitieren würden. Insbesondere zeigte eine retrospektive Analyse, dass auch jüngere Patienten (15–49 Jahre; mittleres Alter 39,1 ± 8,6 Jahre) mit einem ersten kryptogenen Hirninfarkt von einer Statintherapie profitieren (HR 0,23; 95 % KI 0,08–0,66) (Putaala et al. 2011).

Schlüsselfrage 2

Welche Zielwerte – Gesamt-, LDL-, HDL-Cholesterin, Triglyzeride, hsCRP, Lp(a) – sollen bei Patienten nach ischämischem Insult auch unter Berücksichtigung des Schlaganfallsubtyps (lakunär, atherothrombotisch, kardioembolisch) und der Komorbidität (KHK, Diabetes etc.) angestrebt werden?

Empfehlungen

Statement 2.3: Es liegt für die Behandlung von Schlaganfallpatienten mit einem Statin keine direkte Evidenz vor, welche Zielwerte (insbesondere welche LDL-Cholesterinwerte) angestrebt werden sollen.

Empfehlung 2.4: Basierend auf den Ergebnissen kardiovaskulärer Studien sollte auch bei der Behandlung von Schlaganfallpatienten mit einem Statin ein LDL-Cholesterinwert < 100 mg/dl (< 2,6 mmol/l) angestrebt werden.
GCP; Leitlinienadaptation Spain 2009

Begründung

Aus den vorliegenden randomisierten Studien zum Einsatz von Statinen bei Patienten mit ischämischen Schlaganfall (Collins et al. 2004, aus QLL RCP 2008; Kamstrup et al. 2009, aus QLL Australia 2010; Manktelow u. Potter 2009, aus QLL Australia 2010) und einer großen Metaanalyse zur Wirksamkeit von Statinen bei Patienten mit Schlaganfall (Amarenco u. Labreuche 2009, aus QLL Australia 2010) lässt sich keine direkte Evidenz für diskrete LDL-Cholesterinzielwerte ableiten. Die Evidenz für eine größere Risikoreduktion durch eine stärkere LDL-Cholesterinsenkung mit Statinen stammt primär aus kardiovaskulären Studien (Baigent et al. 2010). In einem systematischen Review, der 27.548 Patienten und 2.385 Gefäßereignisse einschloss, wurde die Effektivität einer Statinstandarddosis mit einer höheren Dosis für die Sekundärprävention bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit verglichen. Hier zeigte sich, dass die höhere Dosis den gemeinsamen Endpunkt Myokardinfarkt sowie Tod durch Myokardinfarkt signifikant reduzierte (OR im Vergleich zu Standarddosis: 0,84; 95 % KI: 0,77–0,91) (Cannon et al. 2006, aus QLL Spain 2009). Zusätzlich reduzierte die Hochdosis in diesem Kollektiv auch das Schlaganfallrisiko (OR 0,82; 95 % KI 0,71–0,96), wohingegen sich keine Unterschiede in der Gesamtmortalität bzw. der vaskulären Mortalität zeigten. Auch ein zweites systematisches Review kam zu einem ähnlichen Ergebnis (Josan et al. 2008, aus QLL Spain 2009).

Ein ischämischer Schlaganfall identifiziert Patienten mit einem hohen Herzinfarkt- und Schlaganfallrisiko (Amarenco et al. 2011). Analog der Experten-Empfehlung für vaskuläre Hochrisikopatienten (Putaala et al. 2011, aus QLL Spain 2009) wird daher nach ischämischem Schlaganfall eine Statintherapie mit dem Ziel einer Senkung des LDL-Cholesterins auf < 100 mg/dl empfohlen. Dies gilt natürlich insbesondere für Patienten mit Diabetes und/oder KHK, bei denen schon unabhängig vom Schlaganfall die Statinindikation besteht (Baigent et al. 2005, aus QLL NICE 2008).

Die vorliegende Datenlage ist unzureichend, um nach Schlaganfallsubtyp differenzierte Empfehlungen zu geben.

Die Bedeutung einer medikamentösen Beeinflussung des HDL-Cholesterins, der Triglyzeride, des Lp(a) und des hsCRP in der Sekundärprävention von Schlaganfallpatienten ist noch unbekannt, daher können für diese Parameter keine Zielwerte angegeben werden.

Schlüsselfrage 3

Erhöht bei Patienten nach ischämischem Insult das plötzliche Absetzen der Gabe von Statinen verglichen mit der kontinuierlichen Gabe das Auftreten des kombinierten Endpunkts oder eines Schlaganfalls?

Empfehlungen

Empfehlung 2.5: Bei Patienten mit einem akuten Hirninfarkt, die bereits mit einem Statin behandelt werden, soll die Statingabe fortgeführt werden.
Empfehlungsgrad A, Evidenzebene Ib; Leitlinienadaptation SIGN 2008
Gegebenenfalls kann das Medikament per Magensonde verabreicht werden.
GCP

Begründung

Zur Frage, ob das plötzliche Absetzen von Statinen bei Patienten mit akutem Hirninfarkt nachteilig sein könnte, gibt es einige retrospektive und eine kleine (n = 89) monozentrische prospektive Studie im PROBE-Design (Blanco et al. 2007). Patienten mit einem akuten Hirninfarkt (Aufnahme innerhalb von 24 Stunden) mit Statinvorbehandlung wurden randomisiert zu „Pausieren des Statins für 3 Tage" oder „sofortige Gabe von 20 mg Atorvastatin". Hirninfarktpatienten im Beobachtungszeitraum ohne Statinvorbehandlung dienten als weitere Vergleichsgruppe. Primärer Studienendpunkt war Tod oder Abhängigkeit (mRS > 2) nach 3 Monaten; sekundäre Endpunkte waren die Häufigkeit einer frühen neurologischen Verschlechterung (Verschlechterung um wenigstens 4 Punkte auf der NIH Stroke Scale innerhalb von 48 Stunden nach der Aufnahme) und die Infarktgröße an Tag 4–7. Die Basisdaten der beiden Patientengruppen (statin-withdrawal n = 46) und (non-statin-withdrawal n = 43) unterschieden sich nicht signifikant. In der Gruppe mit der Statinpause war das Risiko für Tod oder Abhängigkeit nach 3 Monaten deutlich höher (60 % vs. 39 %; OR 2,39; 95 % KI 1,02–5,62); nach Adjustierung für Alter und Aufnahme-NIH SSS betrug die OR 4,66 (95 % KI 1,46–14,9). Auch das Infarktvolumen war in der Gruppe mit Statinpause deutlich höher (75 ml vs. 26 ml; p = 0,02). Ein Vergleich mit der Gruppe der Patienten ohne Statinvorbehandlung mit der Gruppe mit Statinpause, ergab in Bezug auf den primären Endpunkt keinen signifikanten Unterschied (59 % vs. 42 %; p = 0,059); die Rate von Patienten mit früher neurologischer Verschlechterung war in der Gruppe mit Statinpause deutlich größer (65 % vs. 2 8 %; p < 0,0001).

Schlüsselfrage 4

Verringern Fibrate alleine, Nikotinsäurederivate alleine, Ezetimib alleine oder jeweils in Kombination mit einem Statin bei Patienten nach ischämischem Insult verglichen mit Placebo das Auftreten des kombinierten Endpunkts oder eines Schlaganfalls?

Empfehlungen

Empfehlung 2.6: Nikotinsäurederivate, Fibrate oder Ezetimib sollen bei Patienten nach ischämischem Insult zur Sekundärprophylaxe nicht routinemäßig eingesetzt werden.
GCP

Statement 2.7: Für die Wirksamkeit einer Therapie mit Nikotinsäurederivaten, Fibraten oder Ezetimib, jeweils allein oder in Kombination mit Statin, liegt für Patienten nach ischämischem Insult keine oder keine einheitliche Evidenz vor.

Begründung

Nikotinsäure: Für die Behandlung mit einem Nikotinsäurederivat allein oder in Kombination mit einem Statin sind die vorliegenden Daten widersprüchlich. In der AIM-HIGH-Studie wurde der Effekt von Niacin zusätzlich zu einem Statin hinsichtlich einer kardiovaskulären Risikoreduktion untersucht (Boden et al. 2011). Diese Studie wurde vorzeitig wegen fehlender Effektivität und Sicherheitsbedenken beendet. Der primäre Endpunkt dieser Studie setzte sich zusammen aus: Erstereignis Tod durch KHK, nicht tödlicher Herzinfarkt, ischämischer Schlaganfall, Hospitalisierung aufgrund eines akuten Koronarsyndroms, symptombedingte koronare oder zerebrale Revaskularisierung. In der tertiären Endpunktanalyse der primären Endpunktkomponente „ischämischer Schlaganfall" zeigte sich ein nicht signifikanter Trend (HR 1,61; 95 % KI 0,89–2,90; p = 0,11) zuungunsten der Niacin-Gruppe.

Demgegenüber wurden in einer Metaanalyse die Daten von 11 randomisierten kontrollierten Studien zusammengefasst (Bruckert et al. 2010). Daten von insgesamt 2682 Patienten mit aktiver Therapie und von 3934 Patienten mit Placebobehandlung wurden verglichen. Die Therapie mit einem Nikotinsäurederivat reduzierte dabei das Risiko für schwere koronare Ereignisse (OR 0,75; 95 % KI 0,65–0,86), für Schlaganfall (OR 0,74; 95 % KI 0,59–0,92) und für jegliche kardiovaskuläre Ereignisse (OR 0,73; 95 % KI 0,63–0,85). Die Heterogenität der Studienpopulationen und z. T. erhebliche methodische Schwächen in den eingeschlossenen Studien werden als qualitätsmindernd für die Aussagekraft der Metaanalyse bewertet (Evidenzgrad IIa). So wurden Studien sowohl mit primärprophylaktischer als auch mit sekundärprophylaktischer Zielstellung sowie mit unterschiedlichen Vergleichskollektiven (Placebo, „usual care", andere lipidsenkende Therapie) analysiert.

Fibrate: In einer Cochrane-Analyse wurden Daten aus 8 randomisierten kontrollierten Studien analysiert hinsichtlich des Effekts einer lipidsenkenden Therapie bei Patienten mit Schlaganfall (ischämischer oder hämorrhagischer Infarkt oder TIA) in Bezug auf Prognose und erneutem Schlaganfall (Manktelow u. Potter 2009). Darin zeigten 2 Studien mit Fibraten als lipidsenkender Therapie einen nicht signifikanten Nachteil der Fibrattherapie gegenüber der Placebobehandlung (OR 1,48, 95 % KI 0,94–2,30). In der ACCORD-Studie wurde bei 5518 Patienten mit Typ-2-Diabetes und kardiovaskulärer Komorbidität oder kardiovaskulärem Risiko der Effekt einer Fenofibrattherapie zusätzlich zu einem Statin randomisiert untersucht (Ginsberg et al. 2010). 36,5 % der Patienten hatten eine kardiovaskuläre Erkrankung, der Anteil der Patienten mit einem Schlaganfall als Vorerkrankung wurden dabei nicht gesondert berichtet. In dieser Studie hatte die Kombinationstherapie keinen Effekt auf kardiovaskuläre Endpunkte einschließlich Schlaganfall.

Ezetimib: Für die Therapie mit Ezetimib allein oder in Kombination mit einem Statin gegenüber Placebo zur Prävention des Schlaganfalls liegen keine Daten vor.

23.3 Orale Antikoagulation bei Vorhofflimmern

Schlüsselfrage 1

Verringert bei Patienten nach ischämischem Insult mit permanentem, persistierendem oder paroxysmalem Vorhofflimmern die orale Antikoagulation oder die Gabe von Thrombozytenfunktionshemmern das Auftreten eines Schlaganfalls oder einer systemischen Embolie verglichen mit Placebo?

Empfehlungen

Empfehlung 3.1: Patienten mit ischämischem Insult oder transienter ischämischer Attacke mit permanentem, persistierendem oder paroxysmalem Vorhofflimmern sollen eine orale Antikoagulation erhalten.
Empfehlungsgrad A, Evidenzebene Ib; Leitlinienadaptation Australia 2010

Empfehlung 3.2: Thrombozytenfunktionshemmer sollten in der Sekundärprävention nach akutem ischämischem Insult mit Vorhofflimmern nicht mehr verwendet werden, sofern keine kardiologische Indikation für die Gabe von Thrombozytenfunktionshemmern vorliegt.
GCP

Begründung

Eine größere placebokontrollierte Studie zum Einsatz von oralen Antikoagulanzien bei Patienten mit TIA oder leichtem Schlaganfall war die European Atrial Fibrillation Trial (EAFT Study Group 1993, aus QLL Canada 2008). Diese Studie randomisierte 1007 Patienten mit nicht rheumatischem Vorhofflimmern zu Placebo, Acetylsalicylsäure 300 mg und Warfarin mit einer angestrebten INR zwischen 2,5 und 4,0. Die tatsächliche INR während der Studie lag zwischen 2,0 und 3,0. Die relative Risikoreduktion für Acetylsalicylsäure gegenüber Placebo betrug 14 % und war statistisch nicht signifikant. Die relative Risikoreduktion zugunsten oraler Antikoagulanzien verglichen mit Placebo betrug 66 % (4 % vs. 12 % pro Jahr; HR 0,34; 95 % KI 0,20–0,57) und war statistisch signifikant. Eine Cochrane-Analyse dieser und einer kleineren randomisierten italienischen Studie zeigte, dass eine orale Antikoagulation bei Patienten mit Vorhofflimmern in der Sekundärprävention effektiver ist als eine Behandlung mit Thrombozytenfunktionshemmern (Morocutti et al. 1997, aus QLL Canada 2008; Saxena u. Koudstaal 2004, aus QLL Australia 2010). Die Risikoreduktion bezüglich vaskulärer Ereignisse betrug 33 % (Peto OR 0,67; 95 % KI 0,50–0,91) und bezüglich erneuter Insulte 51 % (Peto OR 0,49; 95 % KI 0,33–0,72). Der Erfolg der oralen Antikoagulation hängt allerdings von der Qualität der Einstellung ab. Liegt die INR unter 2,0, steigt das Insultrisiko, liegt die INR über 4,5, steigt das Risiko von Blutungskomplikationen (Hylek et al. 2007, aus QLL Canada 2008).

Schlüsselfrage 2

Ist bei Patienten nach ischämischem Insult mit Vorhofflimmern mit Risikokonstellationen für schwerwiegende Blutungen (z. B. Sturzneigung, zerebrale Mikroangiopathie, Alter oder Demenz) die Gabe von oralen Antikoagulanzien verglichen mit Thrombozytenfunktionshemmern hinsichtlich des Auftretens eines Schlaganfalls oder einer systemischen Embolie gerechtfertigt?

Empfehlungen

Empfehlung 3.3: Höheres Lebensalter per se ist bei Patienten nach ischämischem Insult oder transienter ischämischer Attacke mit Vorhofflimmern keine Kontraindikation für eine orale Antikoagulation.

Auch Patienten in höherem Lebensalter sollten antikoaguliert werden.
Empfehlungsgrad B, Evidenzebene Ib

Statement 3.4: Sturzgefahr per se ist bei Patienten nach ischämischem Insult oder transienter ischämischer Attacke mit Vorhofflimmern keine Kontraindikation für eine orale Antikoagulation.
Evidenzebene III

Statement 3.5: Eine orale Antikoagulation bei Patienten mit kognitiven Einschränkungen oder einer Demenz und Vorhofflimmern ist gerechtfertigt, solange die regelmäßige Medikamenteneinnahme und Kontrolle gewährleistet sind.
Evidenzebene III

Statement 3.6: Eine schwere zerebrale Mikroangiopathie erhöht das Risiko von zerebralen Blutungskomplikationen bei einer oralen Antikoagulation. Mit dieser Feststellung ist keine Aussage über den Nettonutzen einer oralen Antikoagulation bei diesen Patienten getroffen.
Evidenzebene III
Die zerebrale Mikroangiopathie sollte für die Mehrheit der Patienten keine Kontraindikation darstellen.
Evidenzebene III

Begründung

Das Schlaganfallrisiko steigt bei Patienten mit Vorhofflimmern mit dem Alter. Parallel dazu steigt aber auch das Risiko schwerwiegender Blutungskomplikationen, insbesondere intrakranieller Blutungen. Die BAFTA-Studie untersuchte explizit den Nutzen einer oralen Antikoagulation mit Warfarin bei Patienten mit Vorhofflimmern im Alter über 75 Jahren. 13 % dieser Patienten hatten eine TIA oder einen Schlaganfall erlitten. In der antikoagulierten Gruppe traten Schlaganfall und systemische Embolien in einer Häufigkeit von 1,8 % pro Jahr auf verglichen mit Acetylsalicylsäure mit 3,8 % (Mant et al. 2007, aus QLL Australia 2010).

Die einzige Studie, die den Zusammenhang zwischen Sturzgefahr und oraler Antikoagulation bei 1245 gefährdeten Patienten und 18.261 Kontrollen untersuchte, fand eine Häufung intrakranieller Blutungen bei Stürzen. Die Häufigkeit betrug 2,8/100 Patientenjahre für sturzgefährdete Patienten und 1,1/100 Patientenjahre für Patienten ohne Sturzgefahr. Betrug der CHADS2-Score 2 oder mehr, überstieg aber der Nutzen der Antikoagulation das Risiko einer traumatischen Blutung (Gage et al. 2005).
Flaker et al. untersuchten die Qualität der Antikoagulation sowie ischämische Ereignisse und Blutungskomplikationen in Abhängigkeit vom kognitiven Statuts, gemessen mit der Mini Mental State Examination (MMSE) (Flaker et al. 2010). Dabei zeigte sich, dass kognitive Störungen mit niedrigen INR-Werten einhergehen und das Risiko ischämischer Ereignisse und Blutungskomplikationen erhöht ist.

Bildgebende Indikatoren für eine zerebrale Mikroangiopathie (ischämische Marklagerläsionen und Mikroblutungen) sind mit einem erhöhten Risiko für intrakranielle Blutungen bei oraler Antikoagulation assoziiert. Eine Fall-Kontroll-Studie an 26 Patienten mit Warfarin-assoziierter intrazerebraler Blutung und vorangegangenem ischämischem Schlaganfall sowie 56 Kontrollen fand eine Assoziation zwischen dem Vorliegen von Marklagerläsionen und Warfarin-assoziierter intrazerebraler Blutung (RR 12,9; 95 % KI 2,8–59,8) mit einem Dosiseffekt (Smith et al. 2002). Die Assoziation war in multivariaten Analysen signifikant (OR 8,4; 95 % KI 1,4–51,5) und sowohl für lobäre als auch tiefe Hirnblutungen nachweisbar. In einer weiteren Studie an 79 Patienten mit intrazerebraler Blutung (davon 15 % unter Warfarin) fand sich eine Assoziation zwischen ischämischen Marklagerläsionen und einem größeren Blutungsvolumen (Lou et al. 2010). Der Nettonutzen einer oralen Antikoagulation wurde in diesen Studien nicht untersucht. Nach einer aktuellen Metaanalyse sind ischämische Marklagerveränderungen auch ein unabhängiger Prädiktor für Schlaganfall (Debette u. Markus 2010). In einer gepoolten Analyse von 1460 Patienten mit intrazerebraler Blutung waren Mikroblutungen in der Gruppe der mit Warfarin behandelten Patienten signifikant häufiger als bei Patienten, die nicht mit Warfarin behandelt waren (OR 2,7; 95 % KI 1,6–4,4). In einer parallelen Analyse von 3817 Patienten mit ischämischem Schlaganfall oder TIA war dies nicht der Fall (Lovelock et al. 2010). Der Einfluss von Mikroblutungen auf den Nettonutzen einer oralen Antikoagulation wurde nicht untersucht.

Schlüsselfrage 3

Ist die Behandlung von Patienten nach akutem ischämischem Insult mit Vorhofflimmern mit Dabigatran, Apixaban oder Rivaroxaban einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten überlegen hinsichtlich des Auftretens eines Schlaganfalls oder einer systemischen Embolie im Vergleich zum Risiko schwerwiegender oder tödlicher Blutungen?

Empfehlungen

Statement 3.7: Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban sind einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern hinsichtlich des Auftretens eines Schlaganfalls oder einer systemischen Embolie nicht unterlegen (zu den detaillierten Studienergebnissen siehe Begründung, Apixaban ist in Deutschland zum Zeitpunkt der Erstellung der Leitlinie nicht zugelassen).
Evidenzebene Ib

Statement 3.8: Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban sind bei Beachtung ihrer Kontraindikationen einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern überlegen, da infolge der Behandlung mit Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban weniger lebensbedrohliche oder fatale Blutungen auftreten.
Evidenzebene Ib

Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban sind bei Beachtung ihrer Kontraindikationen einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern überlegen, da infolge der Behandlung mit
Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban weniger intrakranielle Blutungen auftreten.
Evidenzebene Ib

Statement 3.9: Die Ergebnisse in der Untergruppe der Patienten mit Schlaganfall oder TIA waren mit denen in der Gesamtstudie jeweils vereinbar.
Evidenzebene Ib

Empfehlung 3.10: Patienten mit akutem ischämischem Insult und nicht valvulärem Vorhofflimmern sollen eine orale Antikoagulation erhalten.
Empfehlungsgrad A, Evidenzebene Ib; siehe Empfehlung 3.1

Die neuen Antikoagulanzien (d. h. Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban) stellen eine Alternative zu den Vitamin-K-Antagonisten dar und sollten aufgrund des günstigeren Nutzen-Risiko-Profils zur Anwendung kommen (Apixaban ist in Deutschland zum Zeitpunkt der Erstellung der Leitlinie nicht zugelassen).
Empfehlungsgrad B, Evidenzebene Ib

Empfehlung 3.11: Zu Beginn der Behandlung mit den neuen oralen Antikoagulanzien (Dabigatran, Apixaban oder Rivaroxaban) muss die Nierenfunktion mittels Creatinin-Clearance (CrCl) überprüft werden. Eine CrCl < 30 ml/min stellt eine Kontraindikation für eine Behandlung mit Dabigatran dar. Eine Behandlung mit Apixaban oder Rivaroxaban ist bei einer CrCl < 15 ml/min kontraindiziert. Bei Patienten mit einem Alter über 75 Jahre und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosierung nach Herstellerangabe angepasst werden. Ferner sollte bei diesen Patienten mindestens einmal jährlich die Nierenfunktion überprüft werden.
GCP

Begründung

Zu Dabigatran

Die Behandlung von Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit Dabigatran ist bei einer Dosierung von 2 × 110 mg/d der Behandlung mit Vitamin K Antagonisten nicht unterlegen bezüglich der Ereignisrate für das Auftreten eines Schlaganfalls. (hier: ischämisch, hämorrhagisch oder unspezifiziert) oder einer systemischen Embolie (Connolly et al. 2009b). Bei einer Dosierung von 2 × 110 mg/d zeigt Dabigatran im Vergleich zu einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten eine geringere Ereignisrate hinsichtlich des Auftretens eines Schlaganfalls oder einer systemischen Embolie. Diener et al. (2010) analysierten eine vordefinierte Subpopulation (Patienten mit vorherigem Hirninfarkt oder TIA) der RELY-Studie (Connolly et al. 2009b). Die Patienten erhielten Dabigatran (2 × 110 mg/d oder 2 × 150 mg/d) oder Warfarin. Es konnte anhand von 3623 Patienten gezeigt werden, dass die Behandlung mit Dabigatran hinsichtlich des Auftretens eines Schlaganfalls (hier: ischämisch, hämorrhagisch oder unspezifiziert) oder einer systemischen Embolie ein mit der Gesamtstudie vereinbares Ergebnis zeigt (relatives Risiko gegenüber Warfarin: 2 × 110 mg/d Dabigatran: 0,84; [KI 0,58–1,20; p = 0,62 für Interaktion]; 2 × 150 mg/d Dabigatran: RR 0,75 [95 % KI 0,52–1,08, p = 0,34 für Interaktion]). Auch hinsichtlich des Auftretens eines ausschließlich ischämischen Schlaganfalls war das Ergebnis mit der Gesamtstudie vereinbar (relatives Risiko gegenüber Warfarin: 2 × 110 mg/d Dabigatran: 1,26 [95 % KI 0,84–1,90; p = 0,46 für Interaktion]; 2 × 150 mg/d Dabigatran: 1,0 [95 % KI 0,65–1,54; p = 0,12 für Interaktion]). Für Patienten mit schwerem Schlaganfall sind die vorgenannten Aussagen nicht belegt. Für Patienten mit TIA oder Schlaganfall innerhalb von ≤ 14 Tagen sind die vorgenannten Aussagen nicht belegt.

Evidenzebene Ib: Es existiert nur eine randomisierte Studie.

Empfehlungsgrad B: Es handelt sich um eine (vordefinierte) Subgruppenanalyse (mit direktem Bezug zur Empfehlung) aus einer anderen randomisierten kontrollierten Studie (Connolly et al. 2009b). Für die Untergruppe der Patienten nach ischämischem Schlaganfall oder TIA waren die Ergebnisse mit denen der Gesamtstudie vereinbar.

Patienten im Alter ≥ 75 Jahre haben unter einer Therapie mit der höheren Dosis von Dabigatran ein vergleichbares oder leicht erhöhtes Risiko von schwerwiegenden Blutungskomplikationen (Eikelboom et al. 2011).

Eine eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) ist eine Kontraindikation für den Einsatz von Dabigatran. Eine CrCl < 15 ml/min stellt eine Kontraindikation für eine Behandlung mit Rivaroxaban bzw. Apixaban dar. Im klinischen Einsatz wurden Fälle von tödlichen Blutungskomplikationen unter der Einnahme von Dabigatran bei Patienten berichtet, bei denen sich unbemerkt eine Niereninsuffizient entwickelt hatte. Das BfArM und die EMA haben daher eine Empfehlung ausgesprochen, zu Beginn der Therapie mit Dabigatran die Kreatinin-Clearance zu messen.

Für die Handhabung und das Vorgehen in einer Akutsituation (z. B. lebensbedrohliche Blutung, dringender operativer Eingriff) bestehen offene Fragen.

Zu Rivaroxaban

In einer randomisierten kontrollierten Studie (Patel et al. 2011) wurden 14.264 Patienten mit Vorhofflimmern und erhöhtem Hirninfarktrisiko mit Rivaroxaban (1 × 20 mg) oder Warfarin behandelt. Ziel der Studie war es, die Nicht-Unterlegenheit bezüglich der Verhinderung von Schlaganfall (hier: ischämisch oder hämorrhagisch) oder einer systemischen Embolie zu prüfen. In der ITT-Analyse zeigte sich eine Hazard Ratio von 0,88 (95 % KI: 0,75–1,03; p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit und p < 0,12 für Überlegenheit) für die gesamte Studienpopulation.

Auch für den Endpunkt ischämischer Schlaganfall liegen lediglich die Daten der gesamten Studienpopulation (Patienten mit Vorhofflimmern und erhöhtem Hirninfarktrisiko) vor. Hier zeigte sich in der „Safety on-treatment"-Population eine Hazard Ratio von 0,94 (95 % KI: 0,75–1,17; p = 0,581). Bezüglich der Verhinderung von systemischen Embolien war Rivaroxaban Warfarin überlegen (Ereignisrate pro Jahr unter Rivaroxaban 0,04 %, unter Warfarin 0,19 %, Hazard Ratio 0,23; 95 % KI 0,09–0,61; p = 0,003). Daten zur Kombination der vorgenannten Endpunkte wurden nicht vorgelegt.

Hankey et al. (2012) analysierten eine vordefinierte Subpopulation – Patienten mit vorherigem Hirninfarkt oder TIA (52,4 % der Studienpopulation) – der ROCKET AF-Studie (Patel et al. 2011). Es konnte anhand von 7468 Patienten gezeigt werden, dass die Behandlung mit Rivaroxaban hinsichtlich des Auftretens eines Schlaganfalls (hier: ischämisch, hämorrhagisch oder unspezifiziert) oder einer systemischen Embolie ein mit der Gesamtstudie vereinbares Ergebnis zeigt (relatives Risiko gegenüber Warfarin: 0,94; 95 % KI 0,77–1,16; p = 0,23 für Interaktion). Auch hinsichtlich des Auftretens eines ischämischen oder unspezifizierten Schlaganfalls war das Ergebnis mit der Gesamtstudie vereinbar (relatives Risiko gegenüber Warfarin: 1,03; 95 % KI 0,82–1,30 p = 0,41 für Interaktion).

Für Patienten mit schwerem Schlaganfall (Rankin Score 4–5) und für Patienten mit Schlaganfall innerhalb von ≤ 14 Tagen sind die vorgenannten Aussagen nicht belegt.

Evidenzebene Ib: Es existiert nur eine randomisierte Studie, Einschränkungen in der Interpretation ergeben sich aus fehlender Information bezüglich der tatsächlichen Dosierung (bei Niereninsuffizienz erfolgte eine Dosisanpassung auf 1 × 15 mg/d).

Empfehlungsgrad B: Es handelt sich um eine (vordefinierte) Subgruppenanalyse (mit direktem Bezug zur Empfehlung) aus einer anderen RCT Studie (Patel et al. 2011). Für die Untergruppe der Patienten nach ischämischen Schlaganfall oder TIA waren die Ergebnisse mit denen der Gesamtstudie vereinbar.

Zu Apixaban

In einer randomisierten kontrollierten Studie (Granger et al. 2011) wurden 18.201 Patienten mit Vorhofflimmern und erhöhtem Schlaganfallrisiko mit Apixaban (2 × 5 mg/d) oder Warfarin behandelt. Ziel der Studie war es, die Nicht-Unterlegenheit bezüglich der Verhinderung von Schlaganfall (hier: ischämisch oder hämorrhagisch) oder einer systemischen Embolie zu prüfen. Unter der Behandlung mit Apixaban waren die Ereignisraten für den primären Endpunkt niedriger als unter der Behandlung mit Warfarin (HR 0,79; 95 % KI: 0,66–0,95; p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit; p = 0,01 für Überlegenheit). Für den Endpunkt Schlaganfall (hier: ischämisch oder unspezifiziert) war Apixaban im Vergleich zu Warfarin nicht unterlegen bezüglich der Ereignisrate (HR 0,92; 95 % KI 0,74–1,13; p = 0,42).

Daten für die Wirksamkeit von Apixaban für die in der Schlüsselfrage angesprochene Patientenpopulation (hier: vorangegangener Schlaganfall oder TIA; Anteil Apixaban-Arm: 19,2 %; Anteil Warfarin-Arm: 19,7 %) liegen lediglich für den primären Endpunkt der Studie vor. Danach sind die Ergebnisse bei Patienten mit stattgehabter TIA oder stattgehabtem Schlaganfall mit denen in der Gesamtstudie vergleichbar (p = 0,71 für Interaktion) (Easton et al. 2012).

Für Patienten mit schwerem Schlaganfall und für Patienten mit TIA oder Schlaganfall innerhalb von ≤ 7 Tagen sind die vorgenannten Aussagen nicht belegt. Apixaban ist in Deutschland zum Zeitpunkt der Erstellung der Leitlinie nicht zugelassen.

Evidenzebene Ib: Es existiert nur eine randomisierte Studie.

Empfehlungsgrad B: Es handelt sich um abgeleitete Daten aus einer Subgruppe (die nur knapp 20 % der gesamten Studienpopulation umfasst).

Schlüsselfrage 4

Ist die Behandlung von Patienten nach akutem ischämischem Insult mit Vorhofflimmern mit Apixaban einer Behandlung mit Thrombozytenfunktionshemmern überlegen hinsichtlich des Auftretens eines Schlaganfalls oder einer systemischen Embolie im Vergleich zum Risiko schwerwiegender oder tödlicher Blutungen?

Empfehlungen

Empfehlung 3.12: Patienten nach akutem ischämischem Insult mit Vorhofflimmern, die für Vitamin-K-Antagonisten ungeeignet sind und bisher dauerhaft mit einem Thrombozytenfunktionshemmer behandelt wurden und bei denen keine Kontraindikation für die Gabe von Apixaban vorliegt, sollten mit Apixaban behandelt werden.
Empfehlungsgrad B, Evidenzebene Ib

Alternativ zu Apixaban können in dieser Konstellation auch Dabigatran oder Rivaroxaban eingesetzt werden (Apixaban ist in Deutschland zum Zeitpunkt der Erstellung der Leitlinie nicht zugelassen).
GCP

Thrombozytenfunktionshemmer sollten in der Sekundärprävention nach akutem ischämischem Insult mit Vorhofflimmern nicht mehr verwendet werden, sofern keine kardiologische Indikation für die Gabe von Thrombozytenfunktionshemmern vorliegt (siehe Empfehlung 3.2).
GCP

Statement 3.13: Bei Patienten nach ischämischem Schlagfall oder transienter ischämischer Attacke mit Vorhofflimmern und Kontraindikationen gegen Vitamin-K-Antagonisten vermindert die Behandlung mit Apixaban die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Schlaganfalls oder einer systemischen Embolie in größerem Maße als die Behandlung mit Acetylsalicylsäure ohne wesentliche Zunahme klinisch relevanter Blutungen.
Evidenzebene Ib

Begründung

Es liegt eine einzige Studie zur dieser Fragestellung vor (Connolly et al. 2011b). In diese multizentrische prospektive randomisierte Doppelblindstudie wurden 5599 Patienten eingeschlossen, die aus unterschiedlichen Gründen nicht für eine Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten infrage kamen. Insgesamt 764 Patienten (14 %) hatten bereits einen Schlaganfall oder eine TIA in der Vorgeschichte.

Voraussetzung zur Studienteilnahme waren dokumentiertes Vorhofflimmern und mindestens ein weiterer Risikofaktor für Schlaganfälle. Das mittlere Alter der Patienten betrug 70 Jahre.

Ausschlusskriterien waren eine schwere Blutung in den letzten 6 Monaten oder ein hohes Blutungsrisiko (z. B. Thrombozyten < 100.000/ml3, aktives Magenulkus), ein Schlaganfall in den letzten 10 Tagen, eine andere Erkrankung, die eine Antikoagulation erforderte, eine operationspflichtige Herzklappenerkrankung, Alkohol- oder Medikamentenmissbrauch, psychosoziale Probleme, Niereninsuffizienz mit einem Serum-Kreatinin von > 2,5 mg/dl, GPT- oder GOT-Erhöhung um mehr als das Doppelte des Referenzbereiches, Bilirubin mehr als 1,5-Fache des Referenzbereiches. Ein bestimmtes Lebensalter in Jahren war kein Ausschlusskriterium; die Lebenserwartung musste allerdings mehr als 1 Jahr betragen.

Die Studie wurde aufgrund der überlegenen Wirksamkeit von Apixaban frühzeitig abgebrochen. Apixaban reduzierte in einer Tagesdosis von 2 × 5 mg im Vergleich zu Acetylsalicylsäure (81–324 mg/d) die Wahrscheinlichkeit eines ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfalls oder einer systemischen Embolie signifikant (1,6 % Schlaganfälle/Embolien pro Jahr unter Apixaban versus 3,7 % unter Acetylsalicylsäure; HR unter Apixaban 0,45; 95 % KI 0,32–0,62; p<0,001). Die Rate an schweren Blutungen war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar (1,4 % pro Jahr unter Apixaban versus 1,2 % pro Jahr unter Acetylsalicylsäure; HR unter Apixaban 1,13; 95 % KI 0,74–1,75, p = 0,57). Die Rate an ischämischen Schlaganfällen war unter der Behandlung mit Apixaban niedriger als unter der Behandlung mit Acetylsalicylsäure (HR unter Apixaban 0,37; 95 % KI 0,25–0,55; p < 0,001).

Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban für die in der Schlüsselfrage angesprochene Patientenpopulation (vorangegangener Schlaganfall oder TIA) finden sich in einer vordefinierten Subgruppenanalyse der AVERROES-Studie (Lawrence et al. 2012); Apixaban-Arm: 390 Patienten; Acetylsalicylsäure-Arm: 374 Patienten). Danach sind die Ergebnisse bei Patienten mit stattgehabter TIA oder stattgehabtem Schlaganfall mit denen in der Gesamtstudie vergleichbar (primärer Endpunkt: p = 0,17 für Interaktion).

Evidenzebene Ib: Es existiert nur eine randomisierte Studie.

Empfehlungsgrad B: Es handelt sich um eine (vordefinierte) Subgruppenanalyse (mit direktem Bezug zur Empfehlung) aus einer anderen randomisierten kontrollierten Studie (Connolly et al. 2011b). Für die Untergruppe der Patienten nach ischämischen Schlaganfall oder TIA waren die Ergebnisse mit denen der Gesamtstudie vereinbar.

Bezüglich der gleichzeitigen Behandlung mit Thrombozytenfunktionshemmern und oralen Antikoagulanzien bei Patienten, die mit einem koronaren Stent behandelt werden, wird auf die Leitlinie der European Society of Cardiology (ESC) verwiesen.

Schlüsselfrage 5

Ist die Behandlung von Patienten nach ischämischem Schlaganfall mit Vorhofflimmern mit Antiarrhythmika einer Behandlung mit Placebo überlegen hinsichtlich des Auftretens des kombinierten Endpunkts (Myokardinfarkt, Schlaganfall oder vaskulärem Tod) oder eines Schlaganfalls?

Empfehlungen

Empfehlung 3.14: Die Behandlung von Patienten nach ischämischem Schlaganfall oder transienter ischämischer Attacke (TIA) mit Vorhofflimmern mittels Antiarrhythmika ist einer Behandlung mit Placebo hinsichtlich des Auftretens des kombinierten Endpunkts oder eines Schlaganfalls nicht überlegen. Es sollte keine Behandlung mit Antiarrhythmika erfolgen, soweit sie nicht aus anderem Grund (z. B. tachykardes Vorhofflimmern) notwendig ist.
GCP

Begründung

Für die bei Vorhofflimmern empfohlenen Antiarrhythmika (Amiodaron, Dronedaron, Flecainid, Propafenon und Sotalol) konnte bisher keine Reduktion hinsichtlich des Auftretens des kombinierten Endpunkts (Myokardinfarkt, Schlaganfall oder vaskulärer Tod) oder eines Schlaganfalls im Vergleich zu Placebo gezeigt werden.

Zum Antiarrhythmikum Dronedaron liegen Ergebnisse aus 2 randomisierten placebokontrollierten Studien vor, wobei das Profil der Studienpopulation sich in diesen 2 Studien deutlich unterscheidet. In ATHENA wurden Patienten mit paroxysmalem oder persistierendem Vorhofflimmern, in PALLAS Patienten mit permanentem Vorhofflimmern eingeschlossen.

In der ATHENA-Studie (Hohnloser et al. 2009), der bislang größten doppelblinden randomisierten Studie bei Vorhofflimmern, wurde bei 4628 Patienten mit nicht permanentem Vorhofflimmern und mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor gezeigt, dass Dronedaron 2 × 400 mg gegenüber Placebo zusätzlich zur Standardtherapie den primär kombinierten Endpunkt aus Tod jeglicher Ursache und kardiovaskulärer Hospitalisierung signifikant senkt (RRR 24 %; 95 % KI 0,69–0,84; p < 0,001). Eine Post-hoc-Analyse ergab für den nicht präspezifizierten sekundären Endpunkt Schlaganfall verglichen mit Placebo zusätzlich zur Antikoagulation oder Thrombozytenfunktionshemmung eine 34 %ige Reduktion der Schlaganfallereignisse unter Dronedaron: 46 (1,2 % pro Jahr) versus 70 (1,8 % pro Jahr) Schlaganfälle (HR 0,66; 95 % KI 0,46–0,96; p = 0,027) (Connolly et al. 2009a). Auch in der multivariaten Analyse war die Behandlung mit Dronedaron mit einem reduzierten Schlaganfallrisiko von 36 % (HR 0,64; 95 % KI 0,44–0,93; p = 0,02) assoziiert. Den kombinierten Endpunkt aus Schlaganfall, akutem Koronarsyndrom und kardiovaskulärer Mortalität erreichten 3,8 % der Patienten pro Jahr in der Dronedaron- und 5,5 % pro Jahr in der Placebo-Gruppe (HR 0,68; 95 % KI 0,55–0,84; p < 0,001). Durch eine in der Subgruppenanalyse vorgenommene Testung auf Interaktion zwischen dem Vorliegen eines Hirninfarktes oder TIA als Einschlusskriterium konnte dieser Behandlungseffekt für den in der Schlüsselfrage genannten Endpunkt nicht bestätigt werden.

Evidenzebene IIa: Es existiert nur eine randomisierte Studie.

Einschränkungen in der Interpretation ergeben sich dahingehend, dass die Ergebnisse aus einer Post-hoc-Analyse mit nicht präspezifiziertem Endpunkt stammen. Die Anzahl der in die ATHENA-Studie eingeschlossenen Patienten mit TIA oder ischämischem Schlaganfall lag lediglich bei 14 % der Studienpopulation (616 von 4628 Patienten) und ist somit zu klein um eine valide Aussage für diese in der Schlüsselfrage genannte Patientengruppe ableiten zu können.

Die PALLAS-Studie (Connolly et al. 2011a) untersuchte den Einfluss von Dronedaron zusätzlich zur Standardtherapie auf die Rate von kardiovaskulären Ereignissen oder Todesfällen bei Patienten über 65 Jahren mit permanentem Vorhofflimmern im Vergleich zu Placebo. Die Studie wurde nach Einschluss von 3.236 der insgesamt 10.800 geplanten Patienten und einem medianen Follow-up von 3,5 Monaten wegen Sicherheitsaspekten mit Auftreten schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse vorzeitig beendet. Der primäre kombinierte Endpunkt bestehend aus Myokardinfarkt, systemischer Embolie oder vaskulärem Tod trat bei 43 Patienten in der Verum-Gruppe (8,2 % pro 100 Patientenjahre) und 19 in der Placebo-Gruppe (3,6 % pro 100 Patientenjahre) auf (HR 2,29; 95 % KI 1,34–3,94; p = 0,002). Außerdem kam es zu 21 (4,0 % pro 100 Patientenjahre) vaskulär bedingten Todesfällen in der Dronedaron-Gruppe und 10 (1,9 % pro 100 Patientenjahre) in der Placebo-Gruppe (HR 2,11; 95 % KI 1,00–4,49; p = 0,046) und es wurden 23 Patienten (4,4 % pro 100 Patientenjahre) mit Schlaganfall in der Dronedaron Gruppe und 10 (1,9 % pro 100 Patientenjahre) in der Placebo-Gruppe registriert (HR 2,32; 95 % KI 1,11–4,88; p = 0,02). Auch die Zahl der Hospitalisierungen war signifikant größer in der Dronedaron-Gruppe. Der Anteil der in die Studie eingeschlossenen Patienten mit ischämischem Schlaganfall oder TIA betrug 26,9 % in der Verum-Gruppe (436/1619) und 28,3 % in der Placebo-Gruppe (458/1617). Analysen des kombinierten Endpunkts bzw. Schlaganfalls für die Subgruppe von Patienten mit vorangegangener TIA oder ischämischem Schlaganfall liegen nicht vor.

Evidenzebene Ib: Es existiert nur eine randomisierte Studie.

Durch die vorzeitige Beendigung der Studie ist die statistische Power gemindert, sodass bei der Interpretation der Signifikanzen möglicherweise Verzerrungen möglich sind. Die Ergebnisse sind jedoch äußerst konsistent und zeigen, dass sich unter Dronedaron bei Patienten mit permanentem Vorhofflimmern das Risiko in Bezug auf den primären und alle sekundären Endpunkte mit Ausnahme von Myokardinfarkt verdoppelt. Analysen des kombinierten Endpunkts oder Schlaganfalls für die Subgruppe von Patienten mit vorangegangener TIA oder ischämischem Schlaganfall liegen nicht vor.

23.4 Behandlung des arteriellen Hypertonus

Schlüsselfrage 1

Vermindert bei Patienten nach ischämischem Insult die Behandlung mit Antihypertensiva verglichen mit Placebo oder verschiedenen Mono- oder Kombinationstherapien das Auftreten des kombinierten Endpunkts oder eines Schlaganfalls?

Empfehlungen

Empfehlung 4.1: Patienten nach einem ischämischen Insult mit arteriellem Hypertonus sollen langfristig antihypertensiv behandelt werden.
Empfehlungsgrad A, Evidenzebene Ia; modifizierte Leitlinien­adaptation Australia 2010

Begründung

Die arterielle Hypertonie stellt einen wesentlichen Risikofaktor sowohl für erstmalige als auch für Rezidivschlaganfälle dar. Ein systematischer Review über 10 randomisierte kontrollierte Studien kam zu dem Ergebnis, dass eine antihypertensive Therapie nach ischämischem Insult sowohl das Risiko für einen Rezidivschlaganfall reduziert (OR 0,71; 95 % KI 0,59–0,86) als auch das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (OR 0,69; 95 % KI 0,57–0,85). Das Myokardinfarktrisiko wurde nicht reduziert (OR 0,86; 95 % KI 0,73–1,01), ebenso wenig die Gesamtmortalität (OR 0,95; 95 % KI 0,83–1,07) (Lakhan u. Sapko 2009, aus QLL Australia 2010). Die beste direkte Evidenz existiert für ACE-Hemmer (als Monotherapie oder in Kombination mit einem Diuretikum). Allerdings sind auch andere Substanzen wirksam mit Ausnahme von Betablockern (Rashid et al. 2003, aus QLL Australia 2010). Eine große kontrollierte Studie (n = 20.332) fand keinen Nutzen für eine Therapie mit Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) zusätzlich zu einer antihypertensiven Standardtherapie (Yusuf et al. 2008, aus QLL Australia 2010). In einer Metaanalyse über 25 Studien mit Daten von 64.162 Patienten nach einem vaskulären Ereignis oder mit erhöhtem vaskulärem Risikoprofil, aber ohne arterielle Hypertonie in der Anamnese (RR ≤ 140/90 mmHg), wurde der Nutzen einer antihypertensiven Therapie bezüglich der Verhinderung eines vaskulären Ereignisses (Schlaganfall, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, vaskulärer Tod) analysiert. Für alle Endpunkte konnte eine signifikante Risikoreduktion belegt werden. Das relative Risiko für Schlaganfall betrug 0,77 (95 % KI 0,61–0,98), für Myokardinfarkt 0,80 (95 % KI 0,69–0,93), für Herzinsuffizienz 0,71 (95 % KI 0,65–0,77), für alle vaskulären Ereignisse 0,85 (95 % KI 0,80–0,90) und für die vaskuläre Mortalität 0,83 (95 % KI 0,69–0,99) (Thompson et al. 2011). Die Studie weist einige methodische Mängel auf, so wurde nicht in allen Studien die genaue Zahl der Endpunkte angegeben und die Blutdruckmessungen wurden in den verschiedenen Studien mit unterschiedlichen Standards durchgeführt. Darüber hinaus ist ein Publikationsbias nicht auszuschließen. Die Aussagekraft der Studie wird dadurch eingeschränkt, dass nur ein Teil der Patienten ein vorausgegangenes Schlaganfall­ereignis hatte.

Schlüsselfrage 2

Welche Zielwerte des systolischen und diastolischen Blutdrucks sollen bei Patienten nach ischämischem Insult hinsichtlich des Auftretens des kombinierten Endpunkts oder eines Schlaganfalls angestrebt werden?

Empfehlungen

Empfehlung 4.2: Grundsätzlich soll der Blutdruck unter 140/90 mmHg gesenkt werden.
GCP

Empfehlung 4.3: Da der Blutdruck nicht auf einen exakten Wert titriert werden kann, wird ein Zielkorridor empfohlen: Der Therapiekorridor des Zielblutdrucks sollte dabei zwischen 120/70 mmHg und 140/90 mmHg unter Berücksichtigung der Komorbiditäten und unerwünschten Wirkungen liegen.
GCP

Empfehlung 4.4: Werte < 120/70 mmHg sollen nicht angestrebt werden.
GCP

Empfehlung 4.5: Grundsätzlich sollen bei der Festlegung der Zielblutdruckwerte die individuellen Gegebenheiten und Beschwerden des Patienten sowie die Begleiterkrankungen in die Entscheidung einbezogen werden. Eine Festlegung des Zielblutdrucks ist deshalb immer individuell vorzunehmen.
GCP

Begründung

Um zu belegen, dass niedrigere Zielblutdrücke die Morbidität und Mortalität reduzieren und die medikamentösen Nebenwirkungen der eingesetzten Antihypertensiva aufwiegen, bedarf es Studien, in denen Patienten zu unterschiedlichen Zielblutdruckwerten randomisiert werden. Im Rahmen der systematischen Literaturrecherche wurden jedoch keine sekundären Präventionsstudien identifiziert, in denen unterschiedliche Zielblutdruckwerte an Schlaganfallpatienten gegeneinander getestet wurden. Die Post-hoc-Beobachtungsanalyse der PRoFESS-Studie schloss 2332 Patienten nach nicht kardioembolischem ischämischem Schlaganfall ein und untersuchte die Assoziation verschiedener Blutdruckbereiche mit dem primären Endpunkt „jedweder Schlaganfall". Folgende Blutdruckbereiche wurden definiert: very low normal (VLN, < 120 mmHg), low normal (LN, 120 bis < 130 mmHg), high normal (HN, 130 bis < 140 mmHg), high (H, 140 bis <150 mmHg) und very high (VH, ≥ 150 mmHg). Das Risiko, einen erneuten Schlaganfall zu erleiden, war in den Blutdruckbereichen VLN, H und VH in dieser Studienpopulation erhöht. Die adjustierte HR bezogen auf den Blutdruckbereich HN betrug bei VLN 1,29 (95 % KI 1,07–1,56), bei LN 1,10 (95 % KI 0,95–1,28), bei H 1,24 (95 % KI 1,07–1,41) und bei VH 2,08 (95 % KI 1,83–2,37) (Ovbiagele et al. 2011).

Schlüsselfrage 3

Welche Zielwerte des systolischen und diastolischen Blutdrucks sollen bei Patienten nach ischämischem Insult und Diabetes mellitus hinsichtlich des Auftretens des kombinierten Endpunkts oder eines Schlaganfalls angestrebt werden?

Empfehlungen

Empfehlung 4.6: Bei Patienten mit Diabetes, die einen ischämischen Schlaganfall erlitten haben, sollten als Zielkorridor für eine antihypertensive Therapie systolische Werte von 120 bis <140 mmHg und diastolische Werte von 70 bis < 90 mmHg angestrebt werden.
GCP

Begründung

In einer randomisierten, kontrollierten Interventionsstudie wurden 2 antihypertensive Behandlungsregime bei Patienten mit Typ-2-Diabetes miteinander verglichen (Cushman et al. 2010). Bei 2362 Patienten wurde eine intensivierte antihypertensive Therapie mit einem Blutdruckzielwert von systolisch < 120 mmHg durchgeführt, bei 2371 Patienten eine Standardtherapie mit einem Zielwert systolisch < 140 mmHg. Die Behandlungsdauer betrug im Durchschnitt über 4,7 Jahre. Bezüglich des primären Endpunkts nicht tödlicher Herzinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder kardiovaskulärer Tod ergab sich kein signifikanter Unterschied (1,87 % vs. 2,09 % pro Jahr; HR 0,88; 95 % KI 0,73–1,06; p = 0,20). Die Rate der prädefinierten Endpunkte „jedweder Schlaganfall" bzw. nicht tödlicher Schlaganfall war in der intensiv behandelten Gruppe signifikant geringer (0,32 % vs. 0,53 % (HR 0,59; 95 % KI 0,39–0,89; p = 0,01) bzw. 0,30 % vs. 0,47 % (HR 0,63; 95 % KI 0,41–0,96; p = 0,03).

Schwerwiegende Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der antihypertensiven Therapie traten bei 3,3 % der intensiv behandelten Patienten auf im Vergleich zu 1,3 % in der Vergleichsgruppe (p < 0,001). Die Aussagekraft der Studie wird dadurch eingeschränkt, dass nur 33,7 % der Patienten ein vorausgehendes kardiovaskuläres Ereignis hatten. Wie groß die Zahl der Patienten mit vorausgegangenem Schlaganfall war, wird nicht berichtet.

Schlüsselfrage 4

Ist bei Patienten nach ischämischem Insult mit Risikokonstellationen (z. B. hochgradige Gefäßstenosen oder Verschlüsse hirnversorgender Gefäße) die Gabe von Antihypertensiva verglichen mit keiner Blutdruckbehandlung hinsichtlich des Auftretens des kombinierten Endpunkts oder eines Schlaganfalls gerechtfertigt?

Empfehlungen

Statement 4.7: Bei Patienten nach ischämischem Insult mit intrakraniellen Stenosen ≥ 50 % sind höhere Blutdruckwerte mit einem größeren Schlaganfallrezidivrisiko assoziiert als niedrige Blutdruckwerte.
Evidenzebene IIa

Begründung

In die WASID-Studie (Turan et al. 2007) wurden 567 Patienten nach ischämischem Insult innerhalb der letzten 90 Tage und Nachweis einer ≥ 50 %igen intrakraniellen Stenose eingeschlossen mit dem Ziel, ASS mit Marcumar in der Sekundärprophylaxe zu vergleichen. In einer sekundären Analyse wurde im Sinne einer Beobachtungsstudie der Zusammenhang zwischen den während der Studienlaufzeit gemessenen mittleren Blutdruckwerten und der zerebrovaskulären Prognose untersucht. Hierzu wurden die Patienten in folgende Blutdruckgruppen unterteilt: systolisch < 120, 120–139, 140–159 und ≥ 160 mmHg, diastolisch < 80, 80–89 und ≥ 90 mmHg. Als Endpunkte wurden das allgemeine Schlaganfallrezidivrisiko und das Schlaganfallrezidivrisiko im von der stenosierten Arterie versorgten Stromgebiet definiert. Hohe Blutdruckwerte waren prognostisch ungünstig. In der höchsten sowohl systolischen als auch diastolischen Blutdruckkategorie waren beide Endpunktereignisse signifikant häufiger als in der niedrigsten Blutdruckkategorie. Für den Endpunkt „allgemeines Schlaganfallrezidivrisiko" betrug die Hazard Ratio 4,6 (95 % KI 1,3–16,2; p = 0,017), für den anderen Endpunkt 3,9 (95 % KI 1,1–14,1; p = 0,04). Als qualitätsmindernd für die Aussagekraft der Studie muss die Tatsache gewertet werden, dass es sich nicht um eine Interventionsstudie zur Blutdruckbehandlung, sondern um eine Sekundäranalyse einer auf ein anderes Therapieregime angelegten Studie handelt (Evidenzebene IIa).

Bei den Patienten der Karotisoperationsstudien ECST (European Carotid Surgery Trialists' Collaborative Group 1991, aus QLL Spain 2009) und NASCET (North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators 1991, aus QLL Spain 2009) wurde der Zusammenhang zwischen Blutdruckwerten und Schlaganfallrezidivrate bei Patienten mit symptomatischer ACI-Stenose ≥ 70 % analysiert. In der NASCET-Studie zeigte sich eine signifikante Zunahme der Schlaganfallrezidivrate bei steigenden systolischen und diastolischen Blutdruckwerten, in der ECST-Studie war dieser Zusammenhang statistisch nicht signifikant. Für die Frage, ob dieser Zusammenhang auch bei Patienten mit kontralateralem ACI-Verschluss bzw. beidseitiger ACI-Stenose ≥ 70 % zutrifft, wurden die Patienten mit derartigen Gefäßveränderungen in 2 Blutdruckgruppen unterteilt (unter bzw. über dem Blutdruckmedian). Bei Patienten mit kontralateralem ACI-Verschluss bestand der Zusammenhang in gleicher Weise wie bei Patienten ohne kontralateralen ACI-Verschluss (p für Interaktion = 0,56 [systolisch] bzw. 0,07 [diastolisch]). Bei Patienten mit beidseitiger ACI-Stenose ≥ 70 % war das Schlaganfallrezidivrisiko bei höheren systolischen Blutdruckwerten signifikant niedriger (systolisch: HR 0,41; 95 % KI 0,19–0,90; p = 0,02; p für Interaktion = 0,002) ­(Rothwell et al. 2003) (Evidenzebene IIa).

Versorgungskoordination

Die Behandlung von Patienten mit Schlaganfall umfasst eine Betreuung im stationären sowie ambulanten Bereich. In Abhängigkeit von Schweregrad, Behandlungsverlauf und den individuellen Bedürfnissen der Patienten erstreckt sich die Betreuung über die Akutbehandlung, die Rehabilitation, die ambulante Nachsorge sowie die Sekundärprävention. Die in dieser Leitlinie thematisierten Maßnahmen zur Sekundärprävention des Schlaganfalls werden größtenteils durch Neurologen stationär initiiert und durch die Hausärzte, die meist die weitere ambulante Nachbehandlung dieser Patienten übernehmen, gemeinsam mit niedergelassenen Neurologen und Internisten/Kardiologen kontrolliert.

Redaktionskomitee

Prof. Dr. Matthias Endres, Klinik für Neurologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin
Prof. Dr. Hans Christoph Diener, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Essen
Prof. Dr. Joachim Röther, Klinik für Neurologie, Asklepios Klinik Altona

Federführend: Prof. Dr. Matthias Endres, Klinik für Neurologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Charitéplatz 1, 10117 Berlin, Tel.: +49 30/450560-102, Fax: +49 30/450560-932, E-Mail: matthias.endres@charite.de

Arbeitsgruppen:

AG Thrombozytenfunktionshemmer:
Prof. Dr. Joachim Röther (AG-Leiter)
Prof. Dr. Hans Christoph Diener
Prof. Dr. Thomas Hohlfeld
Prof. Dr. Martin Moser
Prof. Dr. Roland Veltkamp
Prof. Dr. Roland Nau

AG Hyperlipidämie:
Prof. Dr. Matthias Endres (AG-Leiter)
Prof. Dr. Thomas Hohlfeld
Prof. Dr. Ulrich Laufs
Prof. Dr. Peter Ringleb
Prof. Dr. Norbert Weiss
Prof. Dr. Wolfram Döhner

AG Orale Antikoagulation bei Vorhofflimmern:
Prof. Dr. Martin Dichgans (AG-Leiter)
Prof. Dr. Hans Christoph Diener
Prof. Dr. Stefan Hohnloser
Prof. Dr. Marek Jauß
PD Dr. Rupert Püllen
Prof. Dr. Johann Willeit

AG Arterielle Hypertonie:
Prof. Dr. Martin Grond (AG-Leiter)
Prof. Dr. Hans Christoph Diener
Prof. Dr. Christian Gerloff
Prof. Dr. Tobias Neumann-Haefelin
Prof. Dr. Erich B. Ringelstein
Prof. Dr. Joachim Schrader

Leitlinienkoordination und Projektmanagement
Prof. Dr. Peter Heuschmann
Dr. Ian Wellwood
Manuel Olma

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S3

Literatur

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Was gibt es Neues?

Obwohl die Dissektion hirnversorgender Arterien eine häufige Ätiologie juveniler Insulte ist, liegt bisher nur eine randomisierte Studie zur Sekundärprophylaxe ischämischer Insulte vor. Der Großteil der bisherigen Erkenntnisse über Dissektionen ist aus Beobachtungsstudien gewonnen. Bezüglich der Diagnostik hat sich die MRT als Goldstandard gegenüber der DSA durch-gesetzt. Die CT-Angiographie in Geräten mit 64 Zeilen hat im Vergleich zur MR Diagnostik eine gleichwertige Sensitivität in der Detektion dissektionstypischer Zeichen, so dass diese Technik eine Alternative zur MRT Diagnostik darstellt, allerdings mit dem Nachteil der Strahlenbelastung. Darüber hinaus kann die Ultraschalldiagnostik als wichtiges zusätzliches Screening- und Monitoringverfahren repetitiv durchgeführt werden. Ein solches Monitoring ist wegen des bislang unterschätzten hohen Rezidivrisikos der Dissektionen (nicht jedoch der Insulte) innerhalb der ersten vier Wochen gerechtfertigt. Neben der systemischen Thrombolyse ist auch die lokale, intraarterielle Thrombolyse in der Akuttherapie der zerebralen Ischämie aufgrund einer Dissektion anwendbar. Auch interventionelle Therapien (z.B. Stent, mechanische Thrombektomie) sind bisher nicht mit einer signifikant höheren Komplikationsrate verbunden, allerdings wurden nur kleine Fallzahlen untersucht. Ob diese Therapien in Frage kommen, bedarf einer kritischen Einzelfallentscheidung. Eine Primär- oder frühe Sekundärprophylaxe ist aufgrund des hohen Risikos eines erstmaligen oder erneuten Insultes im Akutstadium unbestritten. Die einzige randomisierte, prospektive Studie zum Vergleich einer oralen Antikoagulation mit Thrombozytenfunktionshemmern (TFH) hat keine Überlegenheit einer bestimmten Therapie nachweisen können. Aus den Meta-Analysen mehren sich die Hinweise, dass eine TFH-Therapie in vielen Fällen ausreichend oder sogar vor-teilhaft sein könnte. Daher sollte die Sekundärprophylaxe von Hirninfarkten oder flüchtigen Insulten primär mit TFH erfolgen. Dies gilt insbesondere für Patienten mit ausgedehntem, evtl. sogar raumforderndem Hirninfarkt, für Dissektionen mit ausschließlich lokalen Symptomen, vor allem aber für intradurale Dissektionen wegen der höheren Blutungsgefahr in den Subarachnoidalraum. Demgegenüber sollten Dissektionspatienten mit multiplen, rezidivierenden embolischen Infarkten unter TFH, auch solche mit arterieller (Pseudo)Okklusion und starker poststenotischer Flussreduktion oder flottierenden Thromben eher mittels Antikoagulation behandelt werden. Diese kommt auch für Dissektionspatienten in Betracht, die in der transkraniellen Dopplersonogaphie Mikroembolie-signale trotzt Plättchenhemmung aufweisen. Für Patienten mit ausschließlich oder partiell intradural (=intrakraniell) gelegener Dissektion ist eine Antikoagulation in der Regel kontra-indiziert. Die Dauer der sekundärprophylaktischen Therapie sollte zunächst 6 Monate betragen. Danach kann mittels erneuter bildgebender Diagnostik entschieden werden, ob eine weitere Therapie mit TFH für nochmals 6 Monate oder länger notwendig ist, abhängig von der Rückbildung der Gefäßläsionen.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

  • Aufgrund des hohen, 70–80%igen Hirninfarktrisikos durch Dissektionen der Halsarterien sollte im Verdachtsfall eine unverzügliche Diagnostik und insultpräventive Therapie erfolgen (Primär- und Sekundärprävention).
  • Die Diagnose einer Dissektion sollte auf zwei Methoden basieren,
    • entweder einer multimodalen MRT-Schnittbildgebung mit 1,5 oder 3 Tesla Feldstärke und T1 gewichteten, fettsupprimierten axialen Sequenzen der Halsweichteile zum Nachweis des pathognomonischen intramuralen Hämatoms, sowie kontrastmittelgestützter MR-Angiographie (MRA); oder einer CCT mit CT-Angiographie (CTA), wenn ein MRT kontraindiziert oder nicht verfügbar ist und
    • dem extra- und intrakraniellen Ultraschall der hirnversorgenden Arterien.
  • Die MR-tomographische Darstellung der Halsweichteile sollte wegen besserer Bildqualität mit einer Halsspule statt einer Kopfspule erfolgen.
  • der Ultraschall der hirnversorgenden Arterien ist die geeignete Untersuchungsmodalität für Verlaufsuntersuchungen und zur Überwachung der Hämodynamik.
  • Das Rezidivrisiko für Dissektionen beträgt in der Akutphase (insbesondere in den ersten 4 Wochen) 19–26% und betrifft nahezu ausschließlich die bis dahin noch nicht erkrankten Halsarterien.
  • Innerhalb des ersten Jahres besteht auch ein erhöhtes Risiko für einen erneuten ischämischen Insult, die Zahlen schwanken zwischen 10–25%, insbesondere in den ersten Wochen der Akutphase und abhängig von der ergriffenen Therapie.
  • Eine digitale Subtraktionsangiographie (DSA) sollte nur dann durchgeführt werden, wenn die MRA oder CTA keine klare Diagnose erlauben, oder wenn eine kathetergestützte Intervention durchgeführt werden soll.
  • Die Diagnostik ist für intra- und extradurale Dissektionen gleich.
  • Patienten mit ischämischem Insult infolge einer extraduralen Dissektion können unter den üblichen Kautelen mit systemischer oder lokal-arterieller Lysetherapie behandelt werden. Hierzu liegen positive Beobachtungsstudien vor.
  • Sekundärprophylaktisch ist eine Über- oder Unterlegenheit der Therapie mit Thrombozytenfunktionshemmern (TFH) gegenüber der Antikoagulation nicht nachgewiesen. Hierzu existieren eine randomisierte, prospektive Studie sowie Beobachtungsstudien und Meta-Analysen.
  • Pragmatisch sollte bei Hirninfarkten oder flüchtigen Insulten eine Therapie mit TFH durchgeführt werden; im Besonderen wenn
    • ein ausgedehnter, evtl. raumfordernder Hirninfarkt, oder
    • eine intradurale Dissektion, oder
    • ausschließlich lokale Symptome der Dissektion, oder
    • relative oder absolute Kontraindikationen gegen eine Antikoagulation vorliegen .
  • Eine Antikoagulation sollte nur dann erfolgen, wenn
    • multiple, rezidivierende embolische Infarkte trotz TFH Therapie auftreten, oder
    • eine arterielle (Pseudo)Okklusion mit erheblicher poststenostischer Flußreduktion (low flow), oder
    • intraluminale arterielle Thromben vorliegen.
    • Unter Umständen auch, wenn
    • mikroembolische Signale trotz Plättchenhemmung im transkraniellen Ultraschall nachweisbar sind (Ritter et al. 2008).
  • Eine medikamentös induzierte Hypertension mit Katecholaminen kann erforderlich werden, wenn es zu einem kritischen Abfall des zerebralen Perfusionsdrucks und damit zur Dekompensation der zerebralen Hämodynamik kommt. Hierzu existieren positive Fallberichte.
  • Treten unter der konservativen Therapie rezidivierende ischämische Insulte auf, oder kommt es trotz induzierter Hypertension zu einer hämodynamischen Dekompensation, kann im Einzelfall eine interventionelle, rekanalisierende oder thrombusstabilisierende Therapie gerechtfertigt sein (z.B. Stent-Anlage, Stent-assistierte Thrombolyse, mechanische Thrombektomie, intrakraniell auch therapeutische Gefäßokklusion). Diese Therapien sind bislang nur an kleinen Patientenkollektiven durchgeführt worden. Eine Beurteilung von Nachteil oder Nutzen ist bisher nicht möglich.
  • In Analogie zu den Erkenntnissen aus den 2015 veröffentlichten Studien zur Thrombektomie bei Verschlüssen der Hauptstämme intrakranieller Arterien kann dieses Vorgehen auch bei Patienten mit Dissektion erwogen werden, um die Infarktausdehnung zu begrenzen, allerdings ist dieses Verfahren noch nicht in Studien untersucht und bedarf einer kritischen Einzelfallentscheidung.
  • Die Dauer der sekundärprophylaktischen Therapie sollte zunächst 6 Monate betragen, da die Rezidivraten in dieser Zeit am höchsten sind. In dieser Zeit tritt bei etwa ⅔ der Patienten eine spontane Rekanalisation disseziierter Halsarterien auf. Danach sind eine erneute MRT und Ultraschall Untersuchungen zu empfehlen, um potentiell thrombogene Krankheitsresiduen zu erfassen.
  • Im Falle einer Restitutio ad integrum der Arterien ohne Nachweis eines Insultes besteht keine Indikation zu einer weiteren Therapie.
  • Im Falle eines Insultes mit und ohne Restitutio ad integrum der Arterien ist eine dauerhafte Therapie mit TFH zu empfehlen, andere Autoren empfehlen nur eine 2-jährige Prophylaxe.
  • Im Falle persistenter Gefäßläsionen nach 6 Monaten ohne Insultnachweis sollte eine TFH für weitere 6 Monate durchgeführt werden, danach erfolgt eine erneute Ultraschalluntersuchung und MRT. Sollten weiterhin Gefäßpathologien nachzuweisen sein, sollte die Therapie mit TFH fortgeführt werden. Nach Ablauf von 12 Monaten kommt es nur noch in wenigen Fällen zu einer Änderung des Gefäßbefundes. Im Falle einer Restitutio ad integrum ist in der Regel keine weitere Therapie notwendig.
  • Wenn jedoch Faktoren vorliegen, die wahrscheinlich mit einem dauerhaft erhöhten Risiko für eine Rezidivdissektion einhergehen (Dissektionen in der Familienanamnese, fibromuskuläre Dysplasie, vaskuläres Ehlers Danlos Syndrom Typ IV,) sollte eine mehrjährige Therapie mit TFH erfolgen. Es ist unbekannt, ob das auch für das Marfan-Syndrom und Loeys-Dietz Syndrom gilt, obwohl diese Krankheiten mit intrakraniellen Dissektionen assoziiert sind.
  • Intradurale Dissektionen sind weitaus seltener als extradurale Dissektionen. Ihre Inzidenz kann nicht genauer angegeben werden.
  • Im Falle einer intraduralen Dissektion ist von einer Antikoagulation wegen des Risikos einer Subarachnoidalblutung abzuraten und kann nur nach strenger Indikationsstellung im Einzelfall durchgeführt werden. Über eine Therapie mit TAH ist im Einzelfall zu entscheiden.

Einführung: Geltungsbereich und Zweck der Leitlinie

Begründung und Notwendigkeit der Leitlinie

Die durchschnittliche jährliche Inzidenz spontaner Dissektionen der extrakraniellen hirn-versorgenden Arterien beträgt für die Arteria carotis interna (ACI) ca. 2,5–3/100 000 und für die Arteria vertebralis (AV) 0,97–1,5/100 000 (Schievink 2001, Lee et al. 2006). Das Risiko eines Insultes infolge einer Dissektion ist sehr hoch und beträgt unbehandelt für die ACI ca. 70% (Baumgartner et al. 2001) und für die AV ca. 80% (Arnold et al. 2006). Dissektionen sind eine häufige Ätiologie juveniler Insulte, sie verursachen zwischen 12.5 und 25% der Insulte jüngerer Patienten, die jünger als 50 Jahre sind, mit einem Inzidenzgipfel um das 40.–45. Lebensjahr (Bevan et al. 1990,  Lisovoski u. Rousseaux 1991, Bogousslavsky u. Pierre 1992, Schievink et al 1994, Dziewas et al. 2003, Nedeltchev et al. 2005, Arauz et al. 2006, Arnold et al. 2009, Arnold et al. 2010, Yesilot Barlas  et al. 2013). In einer aktuellen paneuropäischen Registerstudie mit über 4000 juvenilen Insultpatienten (SIFAP2) beruhte der Insult in 10,4% auf einer Zervikalarteriendissektion (Von Sarnowski et al. 2015). Da in der Postakutphase in den Wochen nach dem Auftreten einer Dissektion das Rezidivrisiko besonders hoch ist (Dittrich et al. 2007a, Baracchini et al. 2010), besteht die Notwendigkeit der frühestmöglichen exakten Diagnose, der sofortigen insultpräventiven Therapie und der Beratung der Patienten.

Intrakranielle, d.h. intradural gelegene Dissektionen können im Subarachnoidalraum primär entstehen („pure intracranial artery dissections“, Debette et al. 2015) oder sekundär durch Ausdehnung extrakranieller Dissektionen nach intrakraniell. Ihre Inzidenz kann aufgrund sehr geringer Fallzahlen nicht angegeben (Chen u. Caplan 2005) oder nur grob auf 0.3–0.6/100000 geschätzt werden. Sie treten bevorzugt bei Kindern und Asiaten auf (Debette et al. 2015). Neben der Gefahr eines ischämischen Insultes besteht in diesen Fällen zusätzlich ein hohes Risiko für subarachnoidale Blutungen (SAB). 5 bis 10% aller tödlichen SABs sind dadurch verursacht (Debette et al. 2015). Im Falle intraduraler Dissektionen des vertebrobasilären Stromgebiets betrug das SAB-Risiko in einer kaukasischen Patientenkohorte 25% (Metso et al. 2007), in einer japanischen Population >50% (Yamaura et al. 2000). Intradurale Dissektionen betreffen in ¾ der Fälle den vertebrobasilären Kreislauf.

Ziele der Leitlinie

Ziel der S1-Leitlinie ist eine konsensbasierte Empfehlung einer Gruppe von deutschsprachigen Schlaganfallexperten zur Diagnostik und Therapie spontaner Dissektionen der extrakraniellen und intrakraniellen hirnversorgenden Arterien.

Patientenzielgruppe

Patientinnen und Patienten mit spontanen Dissektionen der extrakraniellen und intrakraniellen hirnversorgenden Arterien. Für Patienten mit Dissektionen in Folge eines schweren (Poly-)Traumas gelten andere Regeln.

Versorgungsbereich

Ambulante, teilstationäre und stationäre Versorgung im Bereich der Diagnostik, Therapie und Nachsorge

Adressaten

In der ambulanten und stationären Versorgung tätige Ärzte (Neurologen, Neuroradiologen, beteiligt: Prof. H. Brückmann, Neurochirurgen, beteiligt: Prof. J. Meixensberger, Prof. Dr. med. U.M. Mauer, Prof. Dr. V. Seifert, Gefäßchirurgen beteiligt: Prof. Dr. H.-H. Eckstein) und Patienten

Schlüsselwörter

Dissektion, hirnversorgende Arterien, I63.8, I67.0

Definition und Klassifikation

Begriffsdefinition

Dissektionen entstehen durch die Bildung eines Hämatoms in der Gefäßwand. Spontane Dissektionen treten entweder ohne fassbaren Auslöser oder nach Bagatelltraumen der Halsarterien (Zug, Druck, etc.) auf, sog. „mechanical trigger event“  (Schievink 2001, Dittrich et al. 2007b, Leys u. Debette 2009, Engelter et al. 2013).

Extrakranielle Dissektionen werden wahrscheinlich primär durch eine Einblutung aus den Vasa vasorum in die äußeren Schichten der Arterienwand, d.h. in der Tunica media oder in der Grenzschicht zwischen Tunica media und Tunica adventitia verursacht (Völker et al. 2011). Als mögliches morphologisches Korrelat konnte eine elektronenmikroskopisch nachweisbare Arteriopathie mit struktureller Schwäche der medio-adventitiellen Grenzschicht in Biopsiebefunden der A. temporalis superficialis nachgewiesen werden (Völker et al. 2005). Sekundär kann das intramurale Hämatom zu einem Einriß der Tunica intima führen, wenn das Hämatom lumenwärts rupturiert (Völker et al. 2011). Dadurch kann eine Lefze (intimal flap) entstehen, die angiographisch manchmal nachweisbar ist.

Anatomisch unterscheiden sich die intraduralen Arterien von den extraduralen Arterien durch eine um 30% geringer ausgeprägte Tunica muscularis mit weniger elastischen Fasern, fehlende Lamina elastica externa und sehr dünne Tunica adventitia (Yonas et al. 1977, Lee 1995; Debette et al. 2015), so daß die Pathophysiologie extraduraler Dissektionen nicht notwendigerweise auf intradurale Dissektionen übertragen werden kann. Autoptisch wurden sowohl Dissektionen zwischen Tunica intima und Tunica media, als auch zwischen Tunica media und Tunica adventitia beschrieben (Yamaura et al. 2000).

Klassifikation

entfällt.

Aspekte, die die Leitlinie nicht behandelt

Traumatische Dissektionen der hirnversorgenden Arterien nach schweren Traumen (Polytrauma, Verkehrsunfälle, Verletzung der Halswirbelsäule, stumpfen Traumata des Mittelgesichtes und der Schädelbasis, penetrierende Verletzungen des Halses)

Diagnostik

Präambel

Die unverzügliche Diagnostik und Behandlung einer extra- oder intrakraniellen Dissektion ist dringend geboten, um eine frühestmögliche Primärprophylaxe eines nachfolgenden Insultes oder, im Falle bereits erlittener zerebraler Ischämie, eine Sekundärprophylaxe einzuleiten, ferner um die Hämodynamik zu überwachen und ggf. therapeutisch zu stützen und um Komplikationen zu vermeiden.

Flussdiagramm

Diagnostik eines Patienten mit klinischem Verdacht auf eine Dissektion der Halsarterien (Clinical Pathway)

Diagnostik

Die Diagnostik umfasst die Anamnese und klinisch neurologische Untersuchung. Leitsymptome sind seitliche Halsschmerzen (Karotidodynie) oder einseitige Nackenschmerzen (im Fall der Vertebralisdissektion). Die Schmerzen treten plötzlich auf und der Schmerzcharakter ist initial  stechend, dann ziehend oder dumpf drückend (Silbert et al. 1995).

Andere oder zusätzliche Symptome sind das ipsilaterale Horner Syndrom („painful Horner“), seltener andere Hirnnervenausfälle und flüchtige oder bleibende Insultsymptome (Dziewas et al. 2003). Die klinische Symptomatik intrakranieller Dissektionen ist unspezifischer: prodromaler Kopfschmerz, ischämischer Insult (einschl. TIA) und/oder Subarachnoidalblutung (Debette et al. 2015).

Die Bildgebung zur Darstellung des Gehirnparenchyms ist der nächste Schritt. Diese kann mittels MRT oder CCT erfolgen und dient dem Nachweis struktureller Gehirnläsionen. Des Weiteren ist eine umgehende bildgebende Darstellung der hirnversorgenden Gefäße notwendig.

Das aussagekräftigste bildgebende Verfahren sind eine 1,5 oder 3,0 Tesla-basierte, kontrastmittelgestützte MR-Angiographie (KM-MRA) und eine axiale MR-Schnittbilddiagnostik des Halses. Die klassischen Dissektionsbefunde der digitalen Subtraktionsangiographie (DSA) (Provenzale 1995) sind auch in der nicht-invasiven, nativen MR-Angiographie (z.B. Time-of-Flight-Angiographie) zu erkennen, dennoch ist die kontrastmittel-gestützte MR-Angiographie (MRA) hier diagnostisch überlegen (Keller et al. 1997, Kollias et al. 1999, Lucas et al. 2000). Pathognomonisch ist der Nachweis des intramuralen Hämatoms in der axialen Schnittbilddiagnostik des Halses (Müllges et al. 1992, Kirsch et al. 1998, Fiebach et al. 1999, Bachmann et al. 2006, Bachmann et al. 2007). Hochauflösende, T1-gewichtete Sequenzen mit Fettsuppression ergeben den besten Kontrast zwischen dem intramuralen Hämatom und seiner unmittelbaren Umgebung. Die Untersuchung sollte mit einer Halsspule erfolgen, da die Untersuchung mit einer Kopfspule vermehrt zu Artefakten führen kann (Bachmann et al 2006, Naggara et al. 2007). Neuerdings hat die 3-dimensionale, T1-gewichtete, fettunterdrückte Black-Blood MR-Tomographie noch eine zusätzliche Präzisierung der Diagnostik ermöglicht, mit der auch ganz flache Wandhämatome, etwa im Karotissiphon, erkannt werden können (Cuvinciuc et al. 2013). Das Hämatom stellt sich mehrheitlich erst ab dem 2. bis 4. Tag (intrakraniell nach 48–72h) als hyperintense Sichel innerhalb der Gefäßwand verlässlich dar, dann für die Dauer mehrerer Wochen nach Beginn der Dissektion.

Der Nachweis intrakranieller Dissektionen ist wegen der subtilen, oft unspezifisch erscheinenden Läsionen der basalen Hirnarterien schwieriger und erfordert spezielle MRT-Techniken (Debette et al. 2015). Pathognomonisch sind intramurales Hämatom mit spindelförmiger Gefäßauftreibung und gleichzeitiger luminaler Stenosierung, falsches Lumen („double lumen“) oder Intimalefze („intimal flap“) (Debette et al. 2015).

Als Alternative zur MR Diagnostik steht die CT-Angiographie zur Verfügung, die ebenfalls eine hohe Sensitivität (92–100%) in der Detektion von Dissektionen im Vergleich zur DSA aufweist (Zuber et al. 1994, Leclerc et al. 1996, Chen et al. 2004). Auch wenn das intramurale Hämatom meist nicht direkt visualisiert werden kann, ist die Sensitivität der CTA für andere dissektionstypische Zeichen (Intimalefze, Pseudoaneursyma, Stenose an einer Stelle, die für atherosklerotische Veränderungen untypisch ist, sowie Irregularitäten der Gefäßwand und des Gefäßlumens) der MR-Diagnostik nicht unterlegen, sofern Geräte mit ausreichend hoher Zeilenzahl benutzt werden (64 Zeilen) (Vertinsky et al. 2008, Hanning et al. 2016, submitted). Die CT-Angiographie kommt vor allem dann als Untersuchungsmethode in Frage, wenn eine MR-Diagnostik nicht möglich ist  Eine DSA kann in Einzelfällen mit unklaren Befunden im vertebrobasilären Kreislauf zur endgültigen Diagnosesicherung oder im Falle eines Interventionsbedarfs erforderlich sein.

Die extra- und transkranielle Farbduplexsonographie ist die schnellste und am weitesten verbreitete, gefäßdiagnostische Methode in der klinischen Praxis (DeBray et al. 1994, Steinke et al. 1994, Sturzenegger 1995, Alecu et al. 2007, Nebelsieck et al. 2009). Insgesamt kann in etwa 80–90% der Fälle die Diagnose mittels Ultraschalldiagnostik gestellt oder zumindest wahrscheinlich gemacht werden (Benninger et al. 2006, Dittrich et al. 2006, Nebelsieck et al. 2009). Für Dissektionen der A. carotis interna, die bis zum Zeitpunkt der Untersuchung nur zu lokalen klinischen Symptomen geführt haben, ist die Sensitivität der (Farbduplex-) Sonographie mit 69% allerdings geringer (Baumgartner et al. 2001, Arnold et al. 2008). Als alleiniges diagnostisches Verfahren ist die (Farbduplex-)Sonographie daher nicht geeignet. Ist die Diagnose gesichert, d.h. mit anderen Verfahren erst einmal bestätigt, ist die weitere Ultraschalldiagnostik ein verlässliches Verlaufsdiagnostikum, um z.B. die Rekanalisation disseziierter Arterien oder extra- und intrakranielle hämodynamische Effekte zu verfolgen oder Rezidive zu erkennen (Sengelhoff et al. 2008, Baracchini et al. 2010). Die Häufigkeit und Frequenz der Verlaufsuntersuchungen kann nicht vorgegeben werden, sondern sollte sich am klinischen Verlauf orientieren. Anfangs sind tägliche, dann wöchentliche Nachuntersuchungen sinnvoll, um frühes Clustering der Dissektionen zu erkennen (Dittrich et al. 2007a, Baracchini et al. 2010).

Zusammenfassend sollten zur Sicherung der Diagnose zwei unterschiedliche Modalitäten der Gefäßdarstellung erfolgen. Am besten ist die initiale MR-Diagnostik (alternativ CT-Diagnostik) in Kombination mit der anschließenden Ultraschalluntersuchung der hirnversorgenden Arterien als Verlaufsdiagnostikum geeignet

Therapie

Allgemeine Empfehlungen zur Therapie

Aufgrund des hohen Hirninfarktrisikos infolge einer extraduralen Dissektion ist eine unverzügliche primär- und sekundärprophylaktische Therapie notwendig.

Die systemische Thrombolysetherapie innerhalb des üblichen Zeitfensters von 4,5 Stunden ist auch bei Dissektionspatienten ohne erhöhtes Komplikationsrisiko möglich (Arnold et al. 2002, Georgiadis et al. 2005, Zinkstok et al 2011). In einer retrospektiven Vergleichsstudie von Patienten mit systemischer Thrombolysetherapie war das intrakranielle Blutungsrisiko der Patienten mit Dissektion (n=55, Blutungsinzidenz 14,5%) nicht höher als für Patienten mit Schlaganfällen anderer Ätiologie (n=1007, Blutungsinzidenz 14,2%, Engelter et al. 2009). In der bislang größten Meta-Analyse von Patienten mit Dissektion, die mit intravenöser Thrombolyse (n=121) und intra-arterieller Thrombolyse (n=59) behandelt worden waren, zeigte sich ebenfalls keine höhere Rate symptomatischer intrakranieller Blutungen und ein gleich gutes klinisches Outcome im Vergleich zu Patienten mit Schlaganfällen anderer Ätiologie („Safety Implementation of Thrombolysis in Stroke-International Stroke Thrombolysis Register“) (Zinkstok et al. 2011). Auch wenn die Datenlage für die intraarterielle Thrombolyse weniger aussagekräftig ist, besteht auch hier keine generelle Kontraindikation.

Die weitere Sekundärprophylaxe erfolgt mit TFH. Im Falle von Mikroemboliesignalen im transkraniellen Ultraschall oder multiplen, rezidivierenden embolischen Infarkten trotz TFH Therapie, oder arterieller (Pseudo)Okklusion, oder arterieller (Pseudo-)Okklusion mit starker poststenotischer Flussreduktion und Gefahr der Low-flow Thrombenbildung, oder intraluminalen arteriellen Thromben kann aus pathophysiologischen Erwägungen eine Antikoagulation erfolgen, anfangs entweder mit unfraktioniertem Heparin (Ziel-PTT 50–70s) oder mit niedermolekularem Heparin in therapeutischen Dosen. Nach Abschluß der Akutphase empfiehlt sich die Umstellung auf einen oralen Vitamin-K-Antagonisten (Ziel INR 2–3). Die Evidenzstufe dieser Therapieempfehlung ist niedrig, da bislang nur eine prospektive, randomisierte Studie zur Über- oder Unterlegenheit der alternativen Therapie mit Thrombozytenfunktionshemmern (TFH) vorliegt (Markus et al. 2015). Diese Studie randomisierte je 250 Patienten in einen Therapiearm mit Antikoagulation und einen mit TFH. Allerdings war die Art der TFH-Therapie sehr heterogen und beinhaltete Aspirin (n=28/22%), Clopidogrel (n=42/33%), ASS+Clopidogrel (35/28%), Dipyridamol (n=1/1%) und ASS+Dipyridamol (n=20/16%). Die Rezidivrate von Schlaganfällen (2%) oder das Auftreten von Blutungen (1%) war sehr gering und unterschied sich nicht signifikant. Aufgrund der geringen Anzahl erneuter Schlaganfälle hatte die Studie keine ausreichende statistische Power. In den retrospektiven Beobachtungsstudien mit 762 und 298 Patienten war die Therapie mit TFH im Vergleich zur Antikoagulation im Hinblick auf das Netto-Risiko intrakranieller Blutungen und erneuter ischämischer Insulte gleichwertig (Menon et al. 2008, Georgiadis et al. 2009). Eine Metaanalyse 37 randomisierter oder kontrollierter Studien auf der Grundlage einer Bayesischen Fallanalyse zeigte geringe Vorteile der Primärbehandlung mit THA gegenüber der Antikoagulation (Sarikaya H et al. 2013), allerdings verschwand dieser Vorteil, wenn nur die qualitativ hochstehenden Studien in die Analyse einbezogen wurden. Ebenso konnte eine andere Meta-Analyse unter Einbeziehung von 40 Studien (1636 Patienten) keinen signifikanten Vor- oder Nachteil einer bestimmten Therapie nachweisen (Kennedy et al. 2012).

Neue Orale Antikoagulatien (NOAKs) sind für diese Indikation bisher nicht zugelassen. In der einzigen, bisher publizierten, retrospektiven Vergleichsstudie an 149 Dissektionspatienten (davon 39 mit NOAKs behandelt, 70 mit TFH und 40 mit Vit. K-Antagonisten) zeigten die NOAKs ebenso niedrige Insultrezidivraten, aber signifikant weniger Blutungskomplikation, jedoch häufiger eine Zunahme des Stenosegrades unter Therapie (Caprio et al. 2014).

Anhand der bislang vorliegenden Daten und aufgrund pathophysiologischer Überlegungen können die folgenden Empfehlungen zur Sekundärprophylaxe von Patienten mit extraduralen Dissektionen gegeben werden:

Zur Dauer dieser Therapie existieren keine verlässlichen Daten. Im Falle einer Antikoagulation oder TFH wird diese pragmatisch zunächst für 6 Monate durchgeführt. Wenn kein Insult aufgetreten ist und eine Restitutio ad integrum der dissezierten Arterie(n) im MRT/Ultraschall nachzuweisen ist, ist keine weitere Therapie notwendig. Die vollständige oder teilweise Rekanalisation hochgradig stenosierter oder verschlossener, dissezierter Karotisarterien tritt in 60–67% der Fälle innerhalb von 6 Monaten nach dem Akutereignis ein (Nedeltchev et al. 2009, Baracchini et al. 2010). Zwischen dem 6. und 12. Monat ist die Rekanalisierungsrate mit 6,8% nur noch gering und kommt nach dem 12. Monat nur noch in Einzelfällen vor (Baracchini et al. 2010). Daher erscheint eine Begrenzung der Antikoagulation auf 12 Monate sinnvoll.

Eine ähnliche Abklingquote zeigt auch das Rezidivrisiko einer Dissektion an weiteren Halsarterien. Innerhalb von 4 Wochen tritt in 19–26% der Fälle eine erneute Dissektion in einer vorher nicht betroffenen Halsarterie auf, sog. „Clustering“ (Dittrich et al. 2007a, Baracchini et al. 2010). Dieses „Clustering“ imponiert in der Querschnittsbetrachtung der Patienten als „multiple Dissektion“ in ca. 15% der Fälle. Aus diesem Blickwinkel wird die wahre Rezidivrate der Dissektionen (Dittrich et al. 2007a) oft unterschätzt (Béjot et al. 2014). Multiplizität der Dissektionen an den Halsarterien ist mit einer höheren Rate lokaler Schmerzen, zervikaler Manipulationen oder Operationen, kürzlichem Infekt, Fibromuskulärer Dysplasie der Halsarterien und Pseudoaneurysmen assoziiert, hat aber auf die Prognose nach 3 Monaten keinen Einfluss (retrospektive Registerstudie, Béjot Y et al 2014). Danach sinkt das Rezidivrisiko und beträgt während der folgenden Monate nur noch 3–6% (Dittrich et al. 2007a, Baracchini et al. 2010). Da erneute Dissektionen (wahrscheinlich wegen der bereits bestehenden sekundärprophylaktischen Therapie) meist oligo- oder asymptomatisch sind, können sie nur durch engmaschige Verlaufskontrollen der Halsarterien erkannt werden. Regelmäßige und systematische Verlaufsuntersuchungen sind bislang nur aufgrund pathophysiologischer und wissenschaftlicher Fragestellungen erfolgt. In vielen, meist retrospektiven Beobachtungsstudien wird daher die Rezidivrate unterschätzt. In der einzigen populationsbasierten Studie (n=48) mit einer Nachbeobachtungszeit von ca. 8 Jahren wurde kein Dissektionsrezidiv nachgewiesen (Lee et al. 2006). Das könnte ein Indiz dafür sein, dass das Dissektionsrezidivrisiko nach der mehrwöchigen Akutphase im Langzeitverlauf rasch auf sehr geringe Werte abfällt. Ein niedriges Rezidivrisiko der Dissektionen gilt auch für zukünftige Schwangerschaften (Reinhard et al. 2015). Das Rezidivrisiko einer Dissektion darf nicht mit dem Rezidivrisiko eines Insultes gleichgesetzt werden. In einer Beobachtungsstudie (n=250) wurde ein kumulatives Risiko eines erneuten ischämischen Insultes innerhalb eines Jahres nach Auftreten einer Dissektion von 10,7% errechnet (Weimar et al. 2010). Allerdings könnte auch hier eine höheres, bislang unerkanntes Rezidivrisiko vorliegen, denn eine systematische MRT Nachuntersuchung einen Monat nach dem Index-Ereignis hat in einem kleinen Patientenkollektiv (n=68) in 25% neue, klinisch stumme DWI-Läsionen nachgewiesen (Gensicke et al. 2015). Im Falle eines erlittenen Insultes ist daher trotz Restitutio ad integrum der disseziierten Arterien eine dauerhafte Therapie mit TFH empfehlenswert. Welche Bedeutung persistierende, residuelle Gefäßwandläsionen an der Dissektionsstelle für das zukünftige Insultrisiko der Patienten haben, ist noch nicht abschließend geklärt. In einer Langzeitstudie an Patienten mit spontaner Dissektion der ACI war das Risiko eines ipsilateralen Rezidivinsultes der Patienten mit persistierender Gefäßstenose von >50% Einengung oder persistierendem Gefäßverschluss nicht signifikant höher als derjenigen Patienten mit komplett rückgebildeter Gefäßobstruktion (0,6% versus 0,3% pro Jahr) (Kremer et al. 2003).

Pseudoaneurysmata entstehen in 20 bis zu 40% der Fälle. Dazu gehören auch sogenannte „Pouches“, die kolbige Auftreibungen des Arteriendurchmessers durch die pseudoaneurysmatische Aussackung der Lamina adventita darstellen (Guillon et al. 1999). Das Risiko thrombembolischer Komplikationen aus diesen Pseudoaneurysmen ist wahrscheinlich erhöht, aber offenbar insgesamt nur gering, insbesondere unter antithrombotischer Behandlung mittels TFH oder oraler Antikoagulantien (Benninger et al. 2007). Deshalb wird im Falle persistierender Pseudoaneurysmen ebenfalls zu einer dauerhaften TFH Therapie geraten, unabhängig davon, ob ein Insult aufgetreten ist oder nicht. Eine positive Familienanamnese für Dissektionen (Baracchini et al. 2010), das Vorliegen einer fibromuskulären Dysplasie (de Bray et al. 2007), und ein vaskuläres Ehlers-Danlos-Syndrom Typ IV gingen in Beobachtungsstudien mit einem höheren Rezidivrisiko für Dissektionen der Halsarterien einher, so dass auch in diesen Fällen eine dauerhafte sekundärprophylaktische Therapie erfolgen sollte (Debette u. Leys 2009). Anzeichen für Heredität der Dissektion finden sich aber nur bei 1–2% der Patienten, meist wegen assoziierter, definierter, generalisierter Bindegewebserkrankungen (Debette et al. 2014).

Für intradurale Dissektionen können aufgrund der geringen Fallzahlen keine allgemeinen Therapieempfehlungen gegeben werden. Eine Antikoagulation ist in diesen Fällen wegen der hohen Blutungsgefahr in den Subarachnoidalraum in der Regel kontraindiziert (Guillon et al. 1998, Chen u. Caplan 2005, Debette et al. 2015) und sollte überhaupt nur erwogen werden, wenn zuvor eine Subarachnoidblutung (SAB) sicher ausgeschlossen werden konnte, notfalls mittels lumbaler Punktion (Mokri 2001, Anwer 2001). Eine retrospektive Beobachtungsstudie an 81 Patienten mit intraduraler Dissektion ohne SAB zeigte allerdings, dass im Verlauf trotz Antikoagulation keine SAB auftrat. In Zusammenschau mit einer Gruppe von 21 Patienten mit intraduraler Dissektion und SAB wurde daraus insgesamt eine Blutungsrate von 25% errechnet (Metso et al. 2007). Wenn eine SAB des Dissektionspatienten nachgewiesen werden konnte, war in 95% der Fälle ein rupturiertes, fusiformes, disseziierendes Aneurysma als Blutungsursache nachweisbar, so dass hier der Hauptrisikofaktor einer SAB zu liegen scheint (Metso et al. 2007). In diesen Fällen ist eine interventionelle oder operative Therapie geboten. Nach eingetretener SAB (20–50% Letalität) beträgt die frühe SAB-Rezidivrate 40%, so dass eine endovaskuläre oder neurochirurgische Intervention (Stent, Coiling, Okklusion) empfohlen wird (Debette et al. 2015). Ohne SAB (0–3% Letalität) wird eine konservative Therapie vorgezogen analog der Behandlung eines ischämischen Insultes (Expertenempfehlung). Das Risiko einer Lysetherapie intrakranieller Dissektionen ist nicht bekannt.

Flussdiagramm

Therapie der extrakraniellen spontanen Dissektionen (siehe Clinical Pathway)

Pharmakotherapie

extakranieller Dissektionen

Weitere, spezielle Therapieformen

In der Akutphase ist neben der Verhinderung erneuter Insulte die Vermeidung von Komplikationen das Ziel der Therapie. Die Hämodynamik sollte engmaschig klinisch sowie mit Ultraschall überwacht werden. In Fällen mit kritisch reduziertem, zerebralem Perfusionsdruck kann insbesondere bei klinischer neurologischer Verschlechterung eine passagere, medikamentös induzierte Hypertension durch intravenöse Katecholamin-Gabe unter intensivmedizinischer Überwachung für einige Tage sinnvoll sein (Expertenempfehlung). Treten unter der konservativen Therapie rezidivierende ischämische Insulte auf, oder kommt es zu einer hämodynamischen Dekompensation, ist im Einzelfall ein interventionelles, rekanalisierendes Vorgehen oder eine Thrombusstabilisierung mit Hilfe eines Stents zu erwägen, allerdings existieren hierzu nur kleine Fallserien (Goyal u. Derdeyn 2009, Pham et al. 2011, Ahlhelm et al. 2013). Neben der alleinigen Stent-Einlage, die weder in der ACI (n=26) noch in der VA (n=10) mit einer höheren Komplikationsrate verbunden war (Kadkhodayan et al. 2005, Shin et al. 2007), wurde in einer anderen kleinen Patientengruppe (n=6) die Stent-assistierte Thrombolyse mit einer Bolusgabe von Glykoprotein IIb/IIIa-Antagonisten und mechanischer Thrombektomie erfolgreich durchgeführt (Lavallée et al. 2007). Pham et al. 2011 analysierten 31 Veröffentlichungen zum endovaskulären Stenting von 140 Patienten mit Dissektion. Sie fanden eine niedrige procedurale Komplikationsrate von 1,3% und nur selten eine In-Stent-Thrombose/Okklusion (2%). Es kann aber aufgrund der spärlichen Daten und des Publikationsbias durch Fallberichte keine generelle Behandlungsempfehlung gegeben werden. Die begleitende konservative Therapie vor, während und nach einer Intervention variierte von der alleinigen Antikoagulation oder der Thrombozytenfunktionshemmung bis zu kombinierten Therapien mit oder ohne TFH-loading dose (Yi et al. 2008, Suzuki et al. 2008).

Da 2015 fünf positive Studien zur mechanischen Thrombektomie bei Insultpatienten mit Hauptstammverschluss veröffentlicht wurden, kommt diese Therapie als Option im Einzelfall auch für Dissektionspatienten in Betracht, auch wenn es sich um einen Analogieschluß handelt  (Berkhemer et al. 2015, Campbell et al. 2015, Goyal et al. 2015, Saver et a. 2015, Jovin et al. 2015).

Die Indikation zur dekompressiven Kraniektomie ist analog zu raumfordernden Hirninfarkten anderer Ätiologie zu stellen (Ringleb et al. ESO Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008).

Extrakranielle Pseudo-Aneurysmata der ACI sollen konservativ behandelt werden, da die Langzeitprognose i.d.R. gut ist (Benninger et al. 2007). Wegen der höheren Blutungsgefahr ist für intradurale disseziierende Aneurysmen im vertebrobasilären Stromgebiet eine Stent-Implantation ein mögliches therapeutisches Vorgehen auf der Basis einer Einzelfallentscheidung (Ramgren et al. 2005, Santos-Franco et al. 2008).

Versorgungskoordination

Stationäre Diagnostik, Therapie und Beratung sowie ambulante Diagnostik nach Abschluss der Akutphase bzw. Rehabilitation in neurovaskulären Zentren

Redaktionskomitee

Federführende Autoren und korrespondierende Autoren:  
Univ.-Prof. em. Dr. med. Dr. h. c. Erich Bernd Ringelstein
Ehemal. Direktor der Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsklinikum Münster
Albert-Schweitzer-Campus 1, Gebäude A1, 48149 Münster
E-mail: ringels@uni-muenster.de

Priv.-Doz. Dr. med. Ralf Dittrich
Allgemeine Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Münster
Albert-Schweitzer-Campus 1, Gebäude A1, 48149 Münster,
E-mail: Ralf.Dittrich@ukmuenster.de

Weitere Mitglieder des Leitlinienkomitees:
Prof. Dr. med. Matthias Sitzer
Klinik für Neurologie des Klinikums Herford
Schwarzenmoorstraße 70,32049 Herford
E-mail: Matthias.Sitzer@klinikum-herford.de

Prof. Dr. Marcel Arnold
Universitätsklinik für Neurologie
Inselspital CH-3010, Bern, Schweiz
E-mail: marcel.arnold@insel.ch

Univ. Doz. Dr. Hans-Peter Haring
Abteilung für Neurologie
Kepler Universitäts Klinikum - Neuro Med Campus, Wagner-Jauregg-Weg 15, 4020 Linz, Österreich,
E-mail: hanspeter.haring@gespag.at

Priv.-Doz. Dr. med. A. Frese
Facharzt für Neurologie, Spezielle Schmerztherapie – Schlafmedizin
Akademie für Manuelle Medizin, von Esmarch Strasse 50, 48149 Münster

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S1

Finanzierung der Leitlinie

Die Mitarbeit im Redaktionskomitee erfolgte ehrenamtlich und ohne Honorar.

Methodikreport der Leitlinienentwicklung

Es handelt sich um eine S1-Leitlinie.

Abkürzungen

MRT Magnetresonanztomographie
MRA Magnetresonanzangiographie
ACI Arteria carotis interna
AV Arteria vertebralis
NOAKs Neue orale Antikoagulantien
TFH Thrombozytenfunktionshemmer
KM-MRA kontrastmittelgestützte MR-Angiographie
DSA digitale Subtraktionsangiographie
CCT craniale Computertomographie
CTA computertomographische Angiographie
SAB subarachnoidale Blutung
PTT partielle Thromboplastinzeit
INR international normalized ratio
DWI Diffusion weighted imaging

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 Was gibt es Neues?

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Einführung

Notwendigkeit der Leitlinie

Zerebrale Vaskulitiden stellen eine seltene, aber schwerwiegende Erkrankung dar, deren Diagnostik und Therapie den Neurologen und das interdisziplinäre Behandlerteam herausfordert.

Ziele der Leitlinie

Systematisch sollen die klinische Symptomatik, Diagnostik und Differenzialdiagnostik bei zerebralen Vaskulitiden dargestellt werden.

Zielgruppe

Die Leitlinie betrifft die Diagnostik und Therapie bei erwachsenen Patienten.

Versorgungsbereich

Die Leitlinie kann im ambulanten und stationären Versorgungsbereich angewandt werden.

Adressaten

Die Leitlinie richtet sich an Neurologen und Rheumatologen sowie alle in die Behandlung der entsprechenden Patienten eingebundenen Kollegen.

Schlüsselwörter

Zerebrale Vaskulitis, primäre Angiitis des ZNS, isolierte ZNS-Vaskulitis, ZNS-Beteiligung bei systemischen Vaskulitiden und rheumatischen Erkrankungen

ZNS-Vaskulitiden

Primäre Angiitis des ZNS (PACNS)

Definition und Klassifikation

Die primäre Angiitis des ZNS (Synonyme: isolierte Angiitis des ZNS, primäre ZNS-Vaskulitis) (PACNS) ist ein seltenes, alle Altersgruppen betreffendes Krankheitsbild, welches ohne bioptische Sicherung wahrscheinlich zu häufig diagnostiziert wird. Die Symptome sind unspezifisch und können nicht von anderen Erkrankungen diskriminieren (Becker, Horn et al. 2017). Es können eine Enzephalopathie mit kognitiven und affektiven Auffälligkeiten, anhaltende Kopfschmerzen sowie multifokale Symptome bei rezidivierenden Ischämien oder Blutungen auftreten. Auch epileptische Anfälle kommen vor. Das Rückenmark kann mitbetroffen sein (Salvarani, Brown et al. 2007), selten manifestiert sich die PACNS ausschließlich spinal (Goertz, Wegner et al. 2010).

Es handelt sich um eine ätiologisch unklare Entzündung der kleinen und mittleren Gefäße ausschließlich des Zentralnervensystems, wobei sich die Entzündung histologisch mit Nachweis einer granulomatösen Gefäßwandentzündung mit und ohne ß-Amyloid-Ablagerung, mit transmuralen lymphozytären Infiltraten oder fibrinoiden Nekrosen der Gefäßwand zeigt (Miller, Salvarani et al. 2009).

Unterschieden wurden eine Small-Vessel-Variante (SV-PACNS) mit hohem Rezidivrisiko und eine Medium-Vessel-Variante (MV-PACNS) mit besserer Prognose (MacLaren, Gillespie et al. 2005). Die SV-PACNS soll dabei öfter eine pathologische akute Phase Serologie, keine Auffälligkeiten in der Angiographie, aber positive Befunde in der Hirnbiopsie zeigen. Vor allem, wenn ein hohes Liquoreiweiß und Gadolinium aufnehmende Läsionen vorhanden sind, scheint die Small-Vessel-Variante eine eher günstige Prognose zu haben (Salvarani, Brown et al. 2017). Bei der MV-PACNS werden angiographische Veränderungen als diagnostisch wegweisend beschrieben (Pipitone, Versari et al. 2013).

Diagnostik

Da es sich in der Regel um ein subakut bis chronisch verlaufendes Krankheitsbild handelt und die falsch-positive Diagnose einer PACNS fatale Folgen haben könnte, sollten stets differenzialdiagnostisch eine Beteiligung bei systemischer Vaskulitis, eine Vaskulitis bei anderer Grunderkrankung (z.B. Infektion) oder eine andersartige Erkrankung (wie das reversible zerebrale Vasokonstriktionssyndrom, das Susac-Syndrom oder die Moyamoya-Angiopathie) ausgeschlossen werden (Berlit & Kraemer 2014, Becker, Horn et al. 2017). Aufgrund der Schwierigkeit der positiven Diagnose einer PACNS mit dem Dilemma der Möglichkeit auch einer negativen Hirnbiopsie hat insbesondere der Ausschluss von Differenzialdiagnosen einen hohen Stellenwert (Berlit 2009).

Anamnese und klinische Untersuchung

Eine gewissenhafte Anamnese und klinische Untersuchung können einen Großteil der Differenzialdiagnosen unwahrscheinlich machen. Die Anamnese sollte eine detaillierte Familienanamnese und die Frage nach auslösenden Faktoren (u.a. Drogen) beinhalten. Bei der klinischen Untersuchung sollte auf rheumatologische und dermatologische Symptome wie z.B. eine Livedo racemosa oder Angiokeratome, Hinweise auf Dysmorphien oder eine Bindegewebserkrankung wie Hyperlaxidität der Haut und Gelenke geachtet werden. Die Anwesenheit all dieser erfragten und untersuchten Symptome macht eine PACNS unwahrscheinlich. Fieber, Gewichtsverlust und Nachtschweiß werden bei der PACNS nur selten beschrieben (Salvarani, Brown et al. 2007). Differenzialdiagnostisch müssen eine hereditäre Vasopathie, ein Morbus Fabry, eine Bindegewebserkrankung und eine infektiöse Genese besonders bedacht werden.

Magnetresonanztomographie (MRT)

Eine PACNS ist bei unauffälligem MRT sehr unwahrscheinlich (Birnbaum & Hellmann 2009). MR-tomographisch zeigen sich multifokale Läsionen in der weißen Substanz, die MR-Angiographie zeigt nicht immer Auffälligkeiten (47–59%) (Salvarani, Brown et al. 2007, White, Hadley et al. 2007). Die PACNS kann in der MRT tumorähnlich imponieren (Molloy, Singhal et al. 2008, Lee, Kim et al. 2009, Tanei, Nakahara et al. 2011). Die tumorartig imponierende Vaskulitis wird naturgemäß sehr häufig als Tumor fehlinterpretiert und dann bioptisch diagnostiziert (Molloy, Singhal et al. 2008). Bei der MR-tomographischen Diagnostik der ZNS-Vaskulitis sollten diffusionsgewichtete Aufnahmen und ADC-maps mitgefertigt werden, da unterschiedlich alte Veränderungen (White, Hadley et al. 2007) und die ischämische Natur der Läsionen differenzialdiagnostisch verwertbar sind. Gradientenecho-Sequenzen können diagnostisch wichtige, petechiale Hämorrhagien darstellen (Ay, Sahin et al. 2002). Diffusionsgewichtete Aufnahmen und MR-Angiographie sind auch im Follow-up von Patienten mit ZNS-Vaskulitis hilfreich. Auch sollte die MR-Bildgebung eine Gadolinium-Gabe beinhalten, da Gadolinium aufnehmende Läsionen und ein leptomeningeales Enhancement (Salvarani, Brown et al. 2008, Birnbaum & Hellmann 2009, Zuccoli, Pipitone et al. 2011) beschrieben werden. Das Kontrastmittelverhalten sollte in der differenzialdiagnostischen Abgrenzung zur Neurosarkoidose beurteilt werden. Die hochauflösenden, kontrastmittelverstärkten, flusskompensierten und fettgesättigten MRT-Aufnahmen der Gefäßwand (black blood imaging) haben in der Detektion der Vaskulitis nur einen begrenzten Stellenwert (Pfefferkorn, Linn et al. 2013), da dieses oder ähnliches Kontrastmittelverhalten auch bei Aneurysmen, Arteriosklerose und Gefäßspasmen gezeigt werden konnte (Pfefferkorn, Linn et al. 2013, Mossa-Basha, Hwang et al. 2015, Lehman, Brinjikji et al. 2016, de Havenon, Mossa-Basha et al. 2017, Mossa-Basha, Shibata et al. 2017).

Labor und Liquorbefunde

Im Serum sind allenfalls Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit [BSG] und C-reaktives Protein [CRP] erhöht, dies jedoch bei weniger als einem Viertel der Patienten (Salvarani, Brown et al. 2007). Die sonstige serologische Labordiagnostik dient dem Ausschluss von Differenzialdiagnosen. Da der Liquor in 90% eine pathologische lymphomonozytäre Pleozytose oder eine Eiweißerhöhung zeigt (Berlit & Kraemer 2014, Salvarani, Brown et al. 2015, Becker, Horn et al. 2017), macht ein regelrechter Liquorbefund eine PACNS unwahrscheinlich. Die Zellzahl- und Proteinerhöhungen sind nur leicht oder moderat ausgeprägt, bei Pleozytose > 250/µl sollte an andere, v.a. infektiöse Erkrankungen gedacht werden (Birnbaum & Hellmann 2009). Entscheidend ist die Liquordiagnostik zum Nachweis oder Ausschluss von Infektionen. Ob die intrathekale Produktion von Interleukin-17 zur Differenzierung der zerebralen Vaskulitis von nicht inflammatorischen Erkrankungen wirklich einen Stellenwert hat oder ein unspezifischer inflammatorischer Befund ist, ist bislang nicht geklärt (Thom, Schmid et al. 2016).

ZNS-Vaskulitiden selbst können durch zahlreiche Infektionen verursacht werden und müssen dann entsprechend antibiotisch oder antiviral behandelt werden. Mittels PCR und Antikörper-Indizes aus Liquor und Blut sollte eine Varicella-Zoster-Virus (VZV)-Vasopathie ausgeschlossen werden, die vor allem bei Kindern häufig auftritt (Braun, Bulder et al. 2009).

Zerebrale Angiographie

Die konventionelle zerebrale digitale Subtraktionsangiographie (DSA) galt lange als diagnostischer Goldstandard, kann die Diagnose einer PACNS jedoch nur unterstützen. Die Sensitivität der DSA ist jedoch deutlich höher als die der MR-Angiographie (Zuber 2008), so dass angesichts des geringen Risikos einer Angiographie diese ihren festen Stellenwert in der Diagnostik einnimmt. Bei der PACNS sind unterschiedliche Korrelationen zwischen MR-Angiographie und DSA beschrieben (56% versus 78%) (Salvarani, Brown et al. 2007, Kraemer & Berlit 2011). Die Angiographie kann negativ sein, wenn die kleinen Gefäße (z.B. < 500 µm) betroffen sind (Salvarani, Brown et al. 2008, Kraemer & Berlit 2011). Die Sensitivität der DSA wird zwischen 50% und 90% beschrieben (Birnbaum & Hellmann 2009). Zu beachten ist, dass gerade beim RCVS die angiographischen Veränderungen oft „vaskulitis-typisch“ imponieren. Zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung können die typischen rezidivierenden Donnerschlagkopfschmerzen beim RCVS hilfreich sein. Mikroaneurysmen sollten an eine Polyarteriitis nodosa (Birnbaum & Hellmann 2009), bilaterale Kollateralnetze bei proximalen Stenosen eher an eine idiopathische Moyamoya-Erkrankung (Kraemer & Berlit 2010) denken lassen. Das differenzialdiagnostisch auszuschließende Divry-van-Bogart-Syndrom kann nur angiographisch festgestellt werden (Bersano, Morbin et al. 2016). Somit hat die DSA weiterhin einen festen Stellenwert in der Diagnostik und Differenzialdiagnostik von seltenen Vasopathien.

Biopsie

Alle Patienten mit dem begründeten Verdacht auf eine PACNS sollten nach ausführlichen differenzialdiagnostischen Untersuchungen einer leptomeningealen und Hirnbiopsie unterzogen werden; stereotaktische Biopsien werden nur bei Massenläsionen empfohlen (Birnbaum & Hellmann 2009, Salvarani, Brown et al. 2017). Die klinische Diagnose der PACNS unter Einsatz von MRT und DSA, aber ohne Biopsie führt zu häufigen Fehldiagnosen (Berlit & Kraemer 2014, Becker, Horn et al. 2017). Das Risiko einer falsch indizierten Langzeit-Immunsuppression wird im Allgemeinen als höher als das Biopsie-Risiko angesehen (Alreshaid & Powers 2003, Berlit 2009, Elbers, Halliday et al. 2010).

Wichtig ist der bioptische Ausschluss von Differenzialdiagnosen, insbesondere primärer ZNS-Lymphome. Die Entnahme einer leptomeningealen und parenchymatösen Biopsie sollte möglichst in einem MR-tomographisch oder angiographisch betroffenen Bezirk erfolgen. Bevorzugter Biopsie-Ort ist die nicht dominante Hemisphäre, außerhalb eloquenter Areale. Falsch negative Biopsien kommen nicht selten vor und stellen ein besonderes diagnostisches Dilemma dar. Zu beachten ist, dass die Histologie nur die Vaskulitis als solche, nicht jedoch die Ätiologie nachweist. Eine Infektion z.B. muss durch zusätzliche mikrobiologische Diagnostik im Gewebe oder im Rahmen der Liquordiagnostik ausgeschlossen werden.

Es gibt drei unterschiedliche histologische Muster der PACNS: granulomatös mit multinukleären Zellen, oft auch mit Beta-Amyloid-Ablagerungen (58%), lymphozytäre Vaskulitis (28%) oder nekrotisierende Vaskulitis mit fibrinoiden Nekrosen und häufig intrazerebralen Blutungen (14%) (Miller, Salvarani et al. 2009, Salvarani, Brown et al. 2017). Bei den entzündlichen Varianten der Amyloidangiopathie werden Fälle mit perivaskulären entzündlichen Infiltraten und solche mit transmuraler Gefäßwandentzündung – A-beta-related Angiitis (ABRA) – unterschieden.

Differenzialdiagnostischer Ausschluss anderer Erkrankungen

Der Ausschluss von Differenzialdiagnosen hat elementaren Stellenwert bei der Diagnose der PACNS. Eine deutsche Studie konnte bei 69 Patienten mit der Zuweisungsdiagnose PACNS bei 44 Patienten insgesamt 15 Differenzialdiagnosen finden (Becker, Horn et al. 2017). Darunter waren zwar auch therapeutisch ähnlich zu behandelnde Erkrankungen wie sekundäre Vaskulitiden, aber auch anders zu behandelnde Erkrankungen wie die Multiple Sklerose, die Moyamoya-Erkrankung und das RCVS (Becker, Horn et al. 2017).

Es gibt eine große heterogene Gruppe an Differenzialdiagnosen, die das klinische Bild oder einzelne Befunde imitieren können. Die differenzierte Kenntnis dieser Differenzialdiagnosen und deren diagnostische Eingrenzung stellen im klinischen Alltag eine besondere Herausforderung dar.

Eine Vielzahl von Erregern kann zu einer entzündlichen Vasopathie oder erregerbedingten Vaskulitis führen (VZV, HIV, Hepatitis C, Tuberkulose, Borreliose und Syphilis (Kraemer & Berlit 2010)). Insbesondere sollte eine VZV-Vasopathie ausgeschlossen werden. Sowohl während der Erstmanifestation (Windpocken) als auch während der Reaktivierung (Zoster) kann es auf dem Boden entzündlicher Gefäßveränderungen zu Schlaganfällen kommen. Während ein Befall der großen Gefäße meist den intrakraniellen Abschnitt der A. carotis interna oder den Mediahauptstamm betrifft und oft mit Varizellen oder einem Zoster ophthalmicus vergesellschaftet ist, kann eine VZV-Vasopathie der kleinen Gefäße ohne kutane Manifestation auftreten (Hajj-Ali, Singhal et al. 2011). Hier ist die Differenzialdiagnose zur PACNS erschwert, eine VZV-PCR im Liquor und die Bestimmung des VZV-Antikörperindex (Serum/Liquor) sind daher obligat (Nagel, Jones et al. 2017).
Wichtige Differenzialdiagnosen zur PACNS sind in Tabelle 2 und in 2.1.4 dargestellt.

030085 tab2 b

Therapie

Grundsätzlich sollte bei der Verdachtsdiagnose einer PACNS die „blinde“ Behandlung mit GC oder gar Immunsuppressiva vermieden werden. Die publizierten (empirischen) Kriterien verlangen zur Einleitung einer immunsuppressiven Therapie zumindest den histopathologischen Ausschluss einer anderen Erkrankung (Berlit & Kraemer 2014). Sowohl das klinische als auch das neuroradiologische und liquorchemische Bild können imitiert werden durch infektiöse Erkrankungen, z.B. die Endokarditis mit rezidivierenden septischen Embolien oder erregerbedingte Vaskulitiden (Berlit 2009). In diesen Fällen kann die „blinde Behandlung“ zum Tod des Patienten führen (Becker, Horn et al. 2017). Vor Einleitung der Behandlung sind deshalb die Hirnbiopsie und die infektiologische Untersuchung des Liquors klinischer Standard (Berlit & Kraemer 2014).

In einer retrospektiven Studie an 25 Kranken mit vermuteter ZNS-Vaskulitis und nicht diagnostischer Biopsie zeigten 6 von 10 immunsuppressiv behandelten und 8 von 15 unbehandelten Patienten eine günstige 1-Jahres-Prognose (Alreshaid & Powers 2003). Die Studie erlaubt aufgrund methodischer Einschränkungen keine generellen Rückschlüsse über den Nutzen einer immunsuppressiven Therapie bei negativer Biopsie. Die Entscheidung muss im Einzelfall von der Dynamik des Krankheitsgeschehens abhängig gemacht werden. Bei unklarer diagnostischer Konstellation (z.B. negative Biopsie bei ansonsten typischen Befunden) und klinisch stabiler Situation sollte eine kurzfristige Verlaufsuntersuchung (einschl. MRT und Liquor, evtl. auch DSA) z.B. nach drei Monaten erwogen werden. Je nach Dynamik der Gefäßveränderungen (z.B. reversibel bei RCVS, eher stabil bei Atherosklerose, eher zunehmend bei PACNS) kann dann fundierter über eine Immunsuppression entschieden werden (Becker, Horn et al. 2017).

In der Kohorte der Mayo-Klinik wurde zunächst eine GC-Stoßtherapie, gefolgt von oraler GC-Gabe, angewandt (Salvarani, Brown et al. 2015).

Die Therapie der Wahl besteht aus der kombinierten Gabe von GC (1 mg/kg KG Prednisolon nach initialer Pulstherapie) und Cyclophosphamid (CYC), meist als intravenöse Pulstherapie 0,75 g/m2 KOF monatlich für 6 Monate (Salvarani, Brown et al. 2015). Bei den 163 Patienten der Mayo-Klinik (Rochester, USA) zeigte sich bei alleiniger Steroidtherapie eine Responderquote von 86%, allerdings eine Odds Ratio (OR) für Rezidive von 2,9 (Salvarani, Brown et al. 2015). Die kombinierte Gabe von GC und CYC führt zu einer ähnlichen Erfolgsquote, aber signifikant geringerer Rezidivrate (Salvarani, Brown et al. 2015). Die Prognose war ungünstiger, wenn große Gefäße betroffen waren (OR 6,1) und wenn bei Beginn der Therapie bereits Hirninfarkte vorlagen (OR 3,3).

Aufgrund des Nebenwirkungsprofils von CYC raten viele Autoren nach einer CYC-Therapie von 6 Monaten zu einer Erhaltungstherapie mit AZA, MMF oder MTX (Birnbaum & Hellmann 2009). Die Erfahrungen dazu sind allerdings gering. MMF wurde an 16 Patienten als nicht schlechter als die Kombination von Prednisolon und CYC beschrieben (Salvarani, Brown et al. 2015). Bei kleinen unkontrollierten Fallserien wie diesen bleibt aber stets das Problem des Selektionsbias.

Ebenfalls nur in kleinen Fallserien wurde RTX anstelle von CYC erfolgreich zur Induktionstherapie eingesetzt (Coronel-Restrepo, Bonilla-Abadia et al. 2013, De Boysson, Arquizan et al. 2013, Salvarani, Brown et al. 2014), in Einzelfällen auch Infliximab oder Etanercept (Salvarani, Brown et al. 2008). Analog zu den Studien bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden, bei denen gezeigt werden konnte, dass RTX genauso gut wirksam ist wie CYC (Stone, Merkel et al. 2010, Salvarani, Brown et al. 2015, Berlit 2017, Wallace, Miloslavsky et al. 2017), kann auch bei der PACNS angesichts des guten Nebenwirkungsprofils zunehmend RTX eingesetzt werden. Die notwendige Behandlungsdauer ist unklar.

Zukünftig muss der Stellenwert von Tocilizumab nach der Zulassung für die Riesenzellarteriitis in der Off-Label-Behandlung der PACNS abgewartet werden.

Das Behandlungsmonitoring erfolgt klinisch und mittels MRT, ggf. auch mittels Liquor und DSA. Patienten mit einer Erhaltungstherapie haben eine günstigere Langzeitprognose (de Boysson, Parienti et al. 2017).

Bei den entzündlichen Varianten der Amyloidangiopathie, insbesondere der ABRA, scheint die Prognose unter immunsuppressiver Therapie noch besser zu sein als bei der PACNS.

Wichtige Differentialdiagnosen der PACNS

Von der großen Anzahl an in Tabelle 2 genannten Differenzialdiagnosen seien exemplarisch drei wichtige zu unterscheidende Erkrankungsbilder dargestellt.

Differenzialdiagnose Reversibles zerebrales Vasokonstriktionssyndrom (RCVS)

Beim RCVS handelt es sich um die häufigste Differenzialdiagnose zur PACNS (Singhal, Topcuoglu et al. 2016). Bis Calabrese 2007 den Begriff des RCVS prägte und damit eine neue Krankheitsentität schuf, wurde dieses Erkrankungsbild oft als Vaskulitis fehlgedeutet und unterschiedlich benannt (Call-Fleming-Syndrom, benigne Angiitis des ZNS, postpartale Angiopathie, Donnerschlagkopfschmerz mit reversiblen Vasospasmen, migränöse Vasospasmen, migränöse Angiitis oder drogeninduzierte zerebrale Arteriitis/Angiopathie) (Calabrese, Dodick et al. 2007).

Auch wenn epidemiologische Daten fehlen, ist davon auszugehen, dass das RCVS wesentlich häufiger ist als die PACNS (Singhal, Topcuoglu et al. 2016). Der Altersgipfel liegt um das 42. Lebensjahr, Frauen sind häufiger betroffen (Calabrese, Dodick et al. 2007, Singhal, Hajj-Ali et al. 2011).

Als Auslöser sind eine Vielzahl von Ursachen beschrieben: vasoaktive Substanzen wie Cannabis, Kokain, Antidepressiva, abschwellende Nasensprays, Ergotaminderivate und Triptane, die postpartale Periode, Katecholamin produzierende Tumore, Immunsuppressiva, Blutprodukte, Hyperkalzämie, Schädel-Hirn-Trauma, Thrombendarteriektomie, Liquorunterdrucksyndrom und Sinusvenenthrombose (Ducros 2012). Mit zusammen 60% stellen die postpartale Periode und vasoaktive Substanzen die häufigsten Auslöser für das RCVS dar (Ducros & Bousser 2009).

Klinisch treten akut donnerschlagartige Kopfschmerzen mit einem Schmerzmaximum nach Klinisch treten akut donnerschlagartige Kopfschmerzen mit einem Schmerzmaximum nach 1 min. meist bilateral occipital beginnend, dann sich diffus holocephal ausbreitend, auf. Begleitsymptome wie Übelkeit, Erbrechen, Photo- und Phonophobie sind häufig. In einigen Fällen bleibt es bei einem singulären Kopfschmerzereignis, häufiger jedoch kommt es zu mehreren Schmerzexazerbationen bei unterschwellig dauerhaft vorhandenem dumpfem Kopfschmerz über 1–4 Wochen (Ducros 2012). Weitere neurologische Symptome können fakultativ vorhanden sein.

Laborchemisch zeigen sich in der Regel keine Auffälligkeiten. Eine leichte Pleozytose und ein gering erhöhtes Gesamtprotein im Liquor sind möglich (Ducros, Boukobza et al. 2007, Singhal, Hajj-Ali et al. 2011). Dies erschwert die Unterscheidbarkeit zur Vaskulitis, zumal per definitionem die Zellzahl eigentlich unter 15/Mikroliter sein sollte und in Studien zum Teil höhere Zellzahlen benannt werden (Kraayvanger, Berlit et al 2018). Die initiale CCT-Untersuchung sollte als wichtigste Differenzialdiagnose eine subarachnoidale Blutung auf dem Boden eines rupturierten Aneurysmas ausschließen. Als Komplikation kann es im Rahmen eines RCVS zu zerebralen Blutungen (sulkale Blutung an der Konvexität, intrazerebrale Blutung) kommen, auch ischämische Infarkte (Wasserscheideninfarkte) und ein Posteriores reversibles Leukenzephalopathiesyndrom (PRES) kommen vor, was MR-tomographisch oft auch erst im Verlauf abgebildet werden kann.

Mittels einer CT-, MR- oder besser einer konventionellen Angiographie können multiple Gefäßstenosierungen in verschiedenen Stromgebieten nachgewiesen werden, welche per definitionem nach einem Zeitraum von maximal 12 Wochen nicht mehr nachweisbar sind. Somit wird die Diagnose letztlich nur retrospektiv bei normalisiertem angiographischem Bild gesichert. Als diagnostischer Test kann während einer Angiographie Nimodipin arteriell verabreicht werden, um so die Reversibilität von Gefäßstenosen zu beweisen (Kass-Hout, Kass-Hout et al. 2015).

Von Ducros wurden 2012 (Ducros 2012) die diagnostischen Kriterien von Calabrese weiterentwickelt (Calabrese, Dodick et al. 2007) (Tabelle 3):

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Vergleicht man die wichtigsten Befunde des RCVS mit denen der PACNS, so sollte in der Zusammenschau eine Differenzierung möglich und somit eine Biopsie oder inadäquate Therapie vermeidbar sein (Tabelle 4) (Calabrese, Dodick et al. 2007, Ducros, Boukobza et al. 2007).

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Therapeutisch werden beim RCVS Calciumantagonisten (Nimodipin gemäß der Anwendung bei aneurysmatischer SAB) empfohlen. Die probatorische Gabe von GC ist zu vermeiden, da sie ein RCVS verschlechtern können (Singhal & Topcuoglu 2017).

Differenzialdiagnose Susac-Syndrom

Charakteristisch für das Susac-Syndrom ist bei weiblicher Prädominanz die Symptomtrias aus Enzephalopathie, retinalen Astarterienverschlüssen und Hörverlust. Allerdings ist diese Trias zu Beginn der Erkrankung selten komplett vorhanden.

Kopfschmerzen können den übrigen Symptomen mehrere Monate vorausgehen (Rennebohm, Susac et al. 2010). MR-tomographisch sind runde Läsionen in der weißen Substanz – besonders charakteristisch zentral im Corpus callosum von schneeballartigem Aussehen gelegen – nachweisbar, eine Kontrastmittelanreicherung der Läsionen und der Meningen kommt insbesondere bei akuter Enzephalopathie vor (Susac, Murtagh et al. 2003). Am häufigsten wird dieser Befund als MS oder als PACNS fehlgedeutet. Liquordiagnostisch können eine milde, meist lymphozytäre Pleozytose (> 20 Leukozyten/µl) und eine erhöhte Proteinkonzentration (bis 2 g/l) nachgewiesen werden (Susac, Egan et al. 2007), oligoklonale Banden sind nur in Ausnahmefällen positiv (Dorr, Krautwald et al. 2013). Die retinalen Astarterienverschlüsse sind oft klinisch stumm oder führen zu peripher gelegenen, oft flimmernden Skotomen. In der Fluoreszenzangiographie können die Verschlüsse und die Gefäßwandhyperfluoreszenz direkt nachgewiesen werden (Diagnosekriterium) (Kleffner, Dorr et al. 2016). Die Hörminderung ist durch plötzlichen, oft über Nacht auftretenden Hörverlust der mittleren und tiefen Frequenzen gekennzeichnet und geht oft mit Tinnitus und peripher-vestibulärem Schwindel einher.

Die empirische Therapie beinhaltet im Akutstadium die Gabe hochdosierter GC, Plasmapherese und intravenöse Immunglobuline (IVIG). Zur Rezidivprophylaxe werden orale GC langsam reduziert. Viele Patienten bleiben hierunter nicht rezidivfrei und erleiden während des Abdosierens eine weitere Episode, so dass der Einsatz verschiedener Immuntherapeutika empfohlen wird: IVIG, CYC, AZA, RTX, Natalizumab, Infliximab (Rennebohm & Susac 2007, Rennebohm, Susac et al. 2010, Kleffner, Duning et al. 2012, Dorr, Ringelstein et al. 2014, Kleffner, Dorr et al. 2014).

Differenzialdiagnose Moyamoya-Angiopathie

Die Moyamoya-Erkrankung ist eine nicht inflammatorische Arteriopathie mit progredienten Stenosierungen der distalen Arteria carotis interna und der proximalen intrazerebralen Arterien mit einem umfangreichen Netzwerk aus Kollateralgefäßen, welche bildmorphologisch als „Rauch“ (japanisch Moyamoya) imponieren (Research Committee on theTreatment of Spontaneous Occlusion of the Circle of Willis 2012).). Neben der idiopathischen Moyamoya-Erkrankung kann die sekundäre Moyamoya-Angiopathie bei Zustand nach Meningitis, bei Neurofibromatose Typ 1, Trisomie 21 oder Marfan-Syndrom oder fibromuskulärer Dysplasie, um nur einige zu nennen, vorkommen (Guey, Tournier-Lasserve et al. 2015, Bersano, Guey et al. 2016). Zunehmend wird die genetische Prädisposition deutlich, so dass die alte Aufteilung in idiopathische Erkrankung und sekundäres Syndrom in den Hintergrund rückt und von Moyamoya-Angiopathie gesprochen wird. Bei ostasiatischen Patienten ist die Founder-Genvariante p.R4810K des RNF-213-Gens beschrieben (Liu, Morito et al. 2011), und auch bei europäischen Patienten wird eine genetische Triggerung angenommen (Guey, Grangeon et al. 2017, Guey, Kraemer et al. 2017). Symptomatisch werden die Patienten mit TIAs und Schlaganfällen, charakteristischerweise handelt es sich dabei um Grenzzoneninfarkte. Darüber hinaus treten Hirnblutungen, Kopfschmerzen, Anfälle und Bewegungsstörungen auf (Kraemer, Heienbrok et al. 2008, Kraemer, Lee et al. 2016, Kraemer, Trakolis et al. 2017). Im Gegensatz zur PACNS zeigen sich MR-tomographisch keine mikroangiopathischen Veränderungen oder Kontrastmittelaufnahme. Angiographisch imponieren Stenosierungen in o.g. Lokalisationen, welche bei der PACNS nicht so lokalisiert vorkommen. Liquordiagnostisch ist ein Normalbefund zu erwarten (Kraemer & Berlit 2010). Therapeutisch sind immunsuppressive Substanzen nicht indiziert, eine direkte oder indirekte Revaskularisations-Operation ist die Methode der Wahl, falls eine deutliche hämodynamische Kompromittierung zu detektieren ist (Smith & Scott 2012, Kim, Jang et al. 2016). Außerdem ist eine Thrombozytenantiaggregation bei embolischem Infarktrisiko sinnvoll (Kraemer, Berlit et al. 2012). Eine Antikoagulation ist bei Blutungsrisiko nicht zu empfehlen. Ebenso ist wegen des Reperfusionsblutungsrisikos und des In-Stent-Stenose-Risikos von intrakraniellen Stent-Behandlungen abzuraten (Khan, Dodd et al. 2011).

ZNS- und PNS-Beteiligung bei systemischen Vaskuli­tiden

Definition und Klassifikation

Bei der Mehrzahl der systemischen Vaskulitiden handelt es sich um immunologisch bedingte Entzündungen der Gefäßwand, wobei in der Auslösung Autoantikörper, zirkulierende Immunkomplexe und zellvermittelte Immunprozesse eine Rolle spielen. Eine Miteinbeziehung des zentralen Nervensystems führt zu Kopfschmerzen, multifokalen Symptomen und Enzephalopathie. Die Beteiligung des peripheren Nervensystems zeigt sich oft unter dem Bild der asymmetrischen schmerzhaften Mononeuritis multiplex. Die Diagnose stützt sich auf das klinische Verteilungsmuster, Laborbefunde sowie den bioptischen Nachweis der Gefäßwandentzündung.

Eine Übersicht über die verschiedenen Vaskulitiden unter Berücksichtigung der Größe betroffener Gefäße, histologischer Charakteristika und vermuteter pathogenetischer Mechanismen gibt Tabelle 5.

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Differenzialdiagnostisch muss insbesondere bei den Kleingefäßvaskulitiden an das Auftreten im Rahmen von Infektionen (Retrovirus-assoziiert, bei chronischen Hepatitiden mit oder ohne Kryoglobulinämie und postinfektiös bei Borreliose, VZV oder Zytomegalie) gedacht werden. Angiitiden kommen auch im Rahmen lymphoproliferativer Erkrankungen oder paraneoplastisch bei Karzinomen vor. Wichtig ist es, an die Möglichkeit einer medikamenten- oder drogeninduzierten Vaskulopathie (insbesondere eines RCVS) als Differenzialdiagnose (Penicillamin, Propylthiouracil, Tacrolimus, Amphetamin, Heroin und Kokain) zu denken (Calabrese, Dodick et al. 2007, Treadwell & Robinson 2007).

Typische Warnsymptome sind subfebrile Temperaturen, Gewichtsverlust, Nachtschweiß und Abgeschlagenheit, vor allem, wenn diese Symptome im Rahmen eines rheumatischen Beschwerdekomplexes auftreten. Es gibt eine Reihe von systemischen Symptomen, die besonders verdächtig auf Vaskulitiden sind. Hierzu zählen ein blutiger Schnupfen, Deformierungen der Nase (Sattelnase), das rote Auge (Episkleritis und Uveitis), Proteinurie, Ödeme, Oligurie und neu aufgetretene arterielle Hypertonie als Hinweis auf eine Nierenbeteiligung, obstruktive Lungensymptome als Hinweis auf ein Asthma bronchiale sowie Veränderungen der Haut und ihrer Anhangsorgane (palpable Purpura, Erythema nodosum, Nagelfalznekrosen, Ulzerationen, Raynaud-Symptomatik).

Diagnostik

Wenn sich bei der Kombination von neurologischen und systemischen Symptomen der begründete klinische Verdacht auf eine Vaskulitis ergibt, muss vor Einleiten einer immunsuppressiven Therapie – hierzu zählt auch die Gabe von GC! – die Diagnose eingegrenzt werden. Hierzu ist in aller Regel in Zusammenarbeit mit einem Rheumatologen eine breite organbezogene und immunologische Diagnostik erforderlich.Wenn sich bei der Kombination von neurologischen und systemischen Symptomen der begründete klinische Verdacht auf eine Vaskulitis ergibt, muss vor Einleiten einer immunsuppressiven Therapie – hierzu zählt auch die Gabe von Kortikosteroiden! – die Diagnose eingegrenzt werden. Hierzu ist in aller Regel in Zusammenarbeit mit einem Rheumatologen eine breite organbezogene und laborchemische Diagnostik erforderlich.

Laborchemisch finden sich typischerweise eine Erhöhung der Akute-Phase-Proteine BSG und CRP, ein Komplementverbrauch (bei Immunkomplexvaskulitiden), eine Leuko- und Thrombozytose sowie eine hypochrome Anämie. Neben der erweiterten Laborroutine mit Bestimmung der Komplementfaktoren und Immunglobuline ist die Analyse organbezogener Laborbefunde erforderlich. So kommt der differenzierten Untersuchung des Urins große Bedeutung zu. Dabei gibt die mikroskopische Urinsedimentuntersuchung mit Nachweis von dysmorph veränderten Erythrozyten (sogenannten Akanthozyten) oder Erythrozytenzylindern starke Hinweise auf eine glomeruläre Nierenbeteiligung und kann auch im Verlauf der Erkrankung als Aktivitätsmarker gewertet werden. In Kombination mit der Mikroproteindifferenzierung und Quantifizierung wird dann die Indikation zur Nierenbiopsie gestellt, die nicht nur die Organbeteiligung sichern, sondern auch die Diagnose der Vaskulitisform stellen kann.

Stets gehört zur Labordiagnostik bei vermuteter neurologischer Beteiligung die genaue Liquoranalyse, welche auch die isoelektrische Fokussierung zum Nachweis oligoklonaler Banden umfassen sollte.

Wenn die Basisdiagnostik mit einer Vaskulitis vereinbar ist, sollte in Abhängigkeit vom klinischen Befund gezielt weiter untersucht werden: Besteht der Verdacht auf eine PAN, ist die Hepatitis-Serologie erforderlich, da in bis zu 60% eine Hepatitis B oder C vorliegt. Bei Verdacht auf andere systemische Vaskulitiden sollte stets die Suche nach Antikörpern gegen das Zytoplasma neutrophiler Leukozyten erfolgen (ANCA), wobei die EGPA und die mikroskopische Polyangiitis (MPA) mit p-ANCA (anti-MPO-ANCA) und die GPA mit c-ANCA (anti-PR3-ANCA) einhergehen.

Legt der klinische Befund die Verdachtsdiagnose einer Kollagenose mit oder ohne sekundäre Vaskulitis nahe, sollte als Suchtest nach antinukleären Antikörpern (ANA) gefahndet werden. Erhöhte ANA-Titer finden sich bei nahezu allen Kollagenosen, vereinzelt aber auch bei andersartigen entzündlichen Erkrankungen. Dieser Parameter ist sehr sensitiv, aber nur wenig spezifisch. Andererseits ist eine aktive Kollagenose bei regelrechtem ANA-Titer sehr unwahrscheinlich. Wenn die ANA hochtitrig positiv sind, erfolgt die ANA-Differenzierung unter Berücksichtigung der klinischen Symptome:

Legen Fotosensibilität (Schmetterlingserythem) und Polyserositis den Verdacht auf einen systemischen Lupus erythematodes (SLE) nahe, sollte nach Doppelstrang-DNA-Antikörpern gefahndet werden. Sofern ein Sicca-Syndrom vorliegt (trockene Augen, trockener Mund) muss mittels Bestimmung von Anti-Ro (SS-A)- und Anti-La (SS-B)-Antikörpern nach einem Sjögren-Syndrom (SS) gefahndet werden. Bei entsprechenden Hautveränderungen erlaubt der Nachweis von Anti-SCL70-Antikörpern die Untermauerung der Verdachtsdiagnose einer Sklerodermie; U1-RNP-Antikörper stützen die Diagnose einer Mixed connective tissue disease (MCTD; Sharp-Syndrom).

In der zerebralen Bildgebung ist die CT nicht aussagekräftig genug; bei Verdacht auf eine Vaskulitis ist die MRT, sinnvollerweise mit und ohne Kontrastmittel sowie mit Durchführung einer MR-Angiographie indiziert. Dabei sind ADC-Maps, eine Diffusions- und Perfusionsmessung und Gradientenechosequenzen erforderlich. Gezielt wird ergänzend eine MR-Spektroskopie oder eine digitale Subtraktionsangiographie (DSA) durchgeführt.

Riesenzellarteriitis (RZA, Arteriitis temporalis)

Die RZA ist die häufigste primäre systemische Vaskulitis. Der Begriff Arteriitis temporalis sollte gemäß der Chapel-Hill-Consensus-Conference-Nomenklatur von 2012 vermieden werden, da nicht bei allen Riesenzellarteriitiden die Arteria temporalis mitbetroffen ist und andererseits die Arteria temporalis auch bei anderen Vaskulitiden betroffen sein kann, z.B. selten bei der GPA (Lamprecht 2012, Bielsa 2015).

Bei einer Prävalenz von 15–44/100.000 sind fast alle Patienten älter als 50 Jahre. Im Durchschnitt liegt der Krankheitsbeginn um das siebzigste Lebensjahr (Nordborg, Johansson et al. 2003). Die RZA ist bei Frauen häufiger als bei Männern (F:M = 3:1) (Nordborg, Johansson et al. 2003, Gonzalez-Gay, Vazquez-Rodriguez et al. 2009). Histologisch findet sich eine granulomatöse Panarteriitis mittelgroßer und großer Arterien mit Riesenzellen, lymphomononukleärer Infiltration und Stenosierung des Lumens durch Intimaproliferation.

Prädilektionsstellen liegen im Bereich der Carotis-externa-Äste (A. temporalis, seltener A. occipitalis). In 30% der Fälle sind die A. ophthalmica und Aa. ciliares posteriores, bei 15–30% der Aortenbogen und Aortenbogenäste befallen. Selten (< 1%) sind intrakranielle Gefäße, Koronarien oder andere Organsysteme betroffen. Die Assoziation mit einer Polymyalgia rheumatica (PMR) liegt bei 50–70% vor, wobei auch diese vaskulitischer Genese ist (Gonzalez-Gay, Vazquez-Rodriguez et al. 2009, Dejaco, Singh et al. 2015, Dejaco, Duftner et al. 2016).

Es handelt sich um ein T-Zell-abhängiges Immungeschehen bei genetischer Prädisposition (immungenetische Assoziation mit HLA-DR4 bzw. DRB1*04-Allelen); als Auslöser wurden verschiedene infektiöse Agenzien diskutiert (VZV, Mycoplasma pneumoniae, Parvoviren, Chlamydien).

Klinisches Bild und neurologische Manifestationen

Leitsymptom sind in > 70% neu aufgetretene Kopfschmerzen von bohrend-stechender Qualität, häufig unilateral, meist frontotemporal betont. Die Kopfschmerzen sind von starker Intensität, verstärken sich beim Husten und beim Kauen. Ein pathognomonisches Symptom ist die Claudicatio masticatoria (30% der Fälle) (Gonzalez-Gay & Pina 2015). Beim Kauen fester Speisen kommt es zu zunehmenden oder neu auftretenden Schmerzen im Bereich der Schläfe oder dem schmerzlosen Gefühl einer „Kiefersperre“ (Kraemer, Metz et al. 2011), so dass beim Essen Pausen eingelegt werden müssen. Dieses Symptom ist ein typischer klinischer Hinweis auf eine Beteiligung der die Massetermuskulatur versorgenden Äste der A. carotis externa. Häufig wird eine Empfindlichkeit der Kopfhaut angegeben (Gonzalez-Gay, Barros et al. 2005).

Den Kopfschmerzen gehen oft konstitutionelle Symptome voraus. Zu dieser „B-Symptomatik“ gehören Inappetenz, Gewichtsabnahme, subfebrile Temperaturen, Abgeschlagenheit und allgemeines Krankheitsgefühl. Diese Patienten wirken oft wie Tumorkranke. Bei Patienten mit isolierter Aortitis kann Fieber das führende klinische Symptom darstellen.

Gefürchtet ist die Erblindung eines oder beider Augen durch Miteinbeziehung der Ciliararterien (30%). Der häufig irreversiblen Erblindung durch eine anteriore ischämische Optikusneuropathie (AION) können flüchtige Sehstörungen unter dem Bild der Amaurosis fugax, als Flimmerskotom oder flüchtige partielle Gesichtsfeldausfälle vorausgehen. Der Befall der Augenmuskulatur führt zu Augenbewegungsschmerz, Doppelbildern und Ptose. Wesentlich seltener sind auch andere Hirnnerven betroffen.

In 30–70% der Fälle treten die RZA und eine PMR assoziiert auf. Die PMR wird aufgrund des subklinischen Befalls großer Gefäße bei einem Teil der Patienten von einigen Autoren als Minorvariante der RZA angesehen. Zu den diagnostischen Kriterien der PMR gehören subakut auftretende Schmerzen im Bereich der Schulter-, Becken- und Nackenmuskulatur, welche häufig symmetrisch sind, mit einer Morgensteifigkeit einhergehen und sich im Laufe des Tages bessern. Häufig besteht begleitend eine depressive Verstimmung.

Das zentrale Nervensystem wird durch zerebrale Ischämien bei Befall intrakranieller Gefäße Das zentrale Nervensystem wird durch zerebrale Ischämien bei Befall intrakranieller Gefäße (< 2%) miteinbezogen. Ursächlich für vertebrobasiläre Ischämien können oft intrakraniell betroffene Vertebralarterien sein (Boettinger, Sebastian et al. 2009). Der Befall von Aortenbogenästen (40–60 %) führt zu Blutdruckseitendifferenz, abgeschwächten Handgelenkspulsen und einer Claudicatiosymptomatik der Arme. Eine thorakale Aortitis kann mittels moderner bildgebender Verfahren (PET-CT, MRT) bei über 50% der Patienten nachgewiesen werden und geht mit einer deutlich erhöhten Inzidenz von Aortenaneurysmen und -dissektionen einher. Haut, Niere, Lunge, Herz (Befall von Koronararterien) sind seltene Organmanifestationen.

ACR-Klassifikationskriterien (1990)

  • Alter > 50 Jahre
  • neuartige oder neu auftretende Kopfschmerzen
  • abnorme Temporalarterien (Druckdolenz, abgeschwächte Pulsation)
  • BSG > 50 mm in der ersten Stunde
  • histologische Veränderungen bei Biopsie der Temporalarterie

Bei Erfüllen von drei der fünf Kriterien wurde eine Sensitivität von 93,5%, eine Spezifität von 91,2% in der Abgrenzung von anderen systemischen Vaskulitiden errechnet (Rao, Allen et al. 1998). Der positiv prädiktive Wert der klinischen Kriterien in einer nicht selektierten Population liegt allerdings bei unter 50%. In den schon älteren ACR-Kriterien werden Patienten mit extratemporalem Befall (z.B. thorakale Aortitis) nicht adäquat abgebildet, so dass in aktuellen Studien (z.B. GiACTA) modifizierte Klassifikationskriterien zur Anwendung kamen (Stone, Tuckwell et al. 2017). Neue ACR/EULAR-Klassifikationskriterien für die systemischen Vaskulitiden werden derzeit im Rahmen des globalen DCVAS-Projekts erarbeitet.

Bildgebende Verfahren

Eine Farb-Duplex-Untersuchung sollte möglichst vor oder innerhalb von 4 Tagen nach Beginn einer Therapie mit GC durchführt werden. Mit einem hochauflösenden Schallkopf (ideal > 10 MHz) sollten wegen des segmentalem Befalls stets die Rami communis, frontalis und parietalis der Arteria temporalis untersucht werden (Germano, Monti et al. 2017, Terslev, Diamantopoulos et al. 2017).

Leitbefund der RZA ist der Nachweis eines zirkulären echoarmen Wandödems, des sog. Halo-Zeichens. Das Wandödem kann über die Messung der Intima-Mediadicke (IMT) quantifiziert werden. Hierzu wurden inzwischen Normwerte bzw. Cut-off-Wert der IMT zur Diagnose einer RZA erarbeitet (Schafer, Juche et al. 2017).

Der Stellenwert der Farbduplexsonographie wird derzeit in einer großen multizentrischen prospektiven TABUL-Studie an 381 Patienten mit klinischer Referenzdiagnose einer RZA geprüft. Die Ergebnisse der Studie konnten zeigen, dass die Sonographie im Vergleich zur Biopsie der Temporalarterie, jeweils zusammen mit der klinischen Beurteilung, eine vergleichbar hohe Sensitivität (93% versus 91%) und Spezifität (77% vs. 81%) aufwies (Luqmani, Lee et al. 2016). Eine diagnostische Strategie mit primärer Sonographie bei allen Patienten und Durchführung einer Temporalisbiopsie lediglich bei negativer Sonographie und mittlerem bis hohem klinischem Verdacht erwies sich zudem als kosteneffektiver als eine primäre Biopsie bei allen Patienten (Luqmani, Lee et al. 2016). Zwei aktuelle Studien konnten zeigen, dass die umgehende Durchführung einer Farbduplexsonographie in einer spezialisierten Notfallsprechstunde (Fast Track Clinic) den Zeitpunkt bis zur Diagnosestellung verkürzt, vor allem aber auch das Risiko einer permanenten Visusstörung signifikant reduziert (Patil, Williams et al. 2015, Diamantopoulos, Haugeberg et al. 2016). Da die Methode von der Erfahrung des Untersuchers abhängig ist, sollte die Vorstellung der Patienten zur Erstdiagnosestellung in einem Vaskulitis-erfahrenen Zentrum mit Notfallsprechstunde erfolgen.

Die 18-Fluoro-2-Desoxy-D-Glukose-PET-CT kann eine pathologische Mehrspeicherung im Bereich des Aortenbogens, der Aorta thoracalis und abdominalis sowie der supraaortalen Äste zeigen (Salvarani, Soriano et al. 2017). Die Methode ist daher vor allem zum Nachweis einer extratemporalen Manifestation der RZA geeignet, die über die sonographische Diagnostik nicht umfassend erkannt werden kann.

Magnetresonanztomographisch gelingt die Darstellung temporaler oder okzipitaler Arterien mit ödematöser Gefäßwand und Aufnahme von Kontrastmittel. Die Sensitivität und Spezifität der MRT in der Diagnose einer Arteriitis der Temporalarterie ist mit der Sonographie vergleichbar. Wie die Farbduplexsonographie ist die MRT ebenfalls von der Erfahrung des Befunders und der Gerätequalität abhängig. Mittels einer MRT-Angiographie der Aorta und der aortennahen Gefäße können Stenosen oder Aneurysmen erfasst werden. Erste als Abstract publizierte Ergebnisse einer prospektiven verblindeten Studie zum Vergleich von MRT und PET-CT zeigen jedoch, dass die MRT in der Beurteilung der entzündlichen Aktivität einer Großgefäßvaskulitis weniger spezifisch zu sein scheint als die PET-CT.

Biopsie

Die Temporalarterienbiopsie darf zeitlich bei klinischem und laborchemischem Verdacht nicht der Therapieeinleitung mit GC im Wege stehen. Die Biopsie sollte möglichst innerhalb von 3 Tagen nach Beginn der GC-Gabe erfolgen; noch innerhalb von 2 Wochen nach Therapieeinleitung ist die Biopsie jedoch sinnvoll, im Einzelfall bis 6 Wochen. Es sollte die klinisch dominante Seite gewählt werden und eine Länge von 1,5 cm des Biopsates angestrebt werden (Oh, Wong et al. 2016). Die OP ist nach Aufklärung über Blutungsrisiken unter Die Temporalarterienbiopsie darf zeitlich bei klinischem und laborchemischem Verdacht nicht der Therapieeinleitung mit GC im Wege stehen. Die Biopsie sollte möglichst innerhalb von 3 Tagen nach Beginn der GC-Gabe erfolgen; noch innerhalb von 2 Wochen nach Therapieeinleitung ist die Biopsie jedoch sinnvoll, im Einzelfall bis 6 Wochen. Es sollte die klinisch dominante Seite gewählt werden und eine Länge von 1,5 cm des Biopsates angestrebt werden (Oh, Wong et al. 2016). Die OP ist nach Aufklärung über Blutungsrisiken unter ASS 100 mg möglich und sollte in Lokalanästhesie erfolgen. Histologisch finden sich Lymphozyten, Makrophagen und Riesenzellen, die multinukleären Riesenzellen sind nur in 50% der Fälle nachzuweisen. Darüber hinaus sieht der Pathologe eine Fragmentation der Lamina elastica interna und Lumeneinengung. Die Sensitivität der Biopsie liegt bei nur 39%, die Spezifität bei 100%. Gemäß der TABUL-Studie ist die Biopsie nur bei Ultraschall-negativen Patienten zwingend erforderlich (Luqmani, Lee et al. 2016).

Therapie

GC-Therapie

Bei der Therapieeinleitung sollte zwischen der RZA mit und ohne visuelle Symptome und Gefäßkomplikationen unterschieden werden.

Für die RZA empfehlen die EULAR und die Britische Gesellschaft für Rheumatologie (BSR) zur Remissionsinduktion eine GC-Therapie (Mukhtyar, Guillevin et al. 2009, Dasgupta, Borg et al. 2010), jedoch in deutlich höherer Dosis als bei der unkomplizierten PMR:

  • Initialdosis 1 mg/kg Prednisolonäquivalent (maximal 60 mg) p. o. pro Tag als einmalige Tagesdosis am Morgen
  • Beginn der Dosisreduktion nach klinischer Besserung und Normalisierung der Entzündungsparameter um 10 mg alle 2 Wochen bis auf 20 mg, dann um 2,5 mg alle 2–4 Wochen bis auf 10 mg, dann um 1 mg pro Monat
  • Bei der RZA mit visuellen Symptomen oder schweren Gefäßkomplikationen sollten initial über 3 Tage 500 bis 1000 mg Methylprednisolon i.v. verabreicht werden.

Wenn ein Rezidiv auftritt, ist die Erhöhung auf die letzte wirksame Dosis plus 10 mg Prednisolon erforderlich.

GC-einsparende Therapie

Galt die RZA in der Vergangenheit als eine Vaskulitisform mit eher guter Prognose, zeigen aktuelle Daten doch ein relevantes Risiko für Rezidive und Langzeitkomplikationen. So kam es in einer großen monozentrischen Kohorte von 298 Patienten mit RZA unter einer GC-Monotherapie innerhalb von 5 Jahren bei 133 Patienten zu 2 oder mehr Rezidiven, bei weiteren 80 Patienten zu einem Rezidiv (Labarca, Koster et al. 2016). Nur 78 der 298 Patienten (26%) erlitten keinen Rückfall. In einer über im Mittel 7,8 Jahre beobachteten Kohorte trat bei 64% der 106 Patienten im Verlauf ein Rezidiv auf (Alba, Garcia-Martinez et al. 2014). Patienten mit Rezidiv hatten eine signifikant längere Therapiedauer und höhere kumulative GC-Dosis sowie die höhere Inzidenz einer Osteoporose (65 vs. 32%) im Verlauf. Während die Mortalität bei einer isolierten Arteriitis temporalis nicht erhöht zu sein scheint, ist diese bei einem Befall der Aorta bis zu 5-fach erhöht (Kermani, Warrington et al. 2013). In Verbindung mit der oben diskutierten Persistenz entzündlicher Veränderungen in der MRT, CT oder PET-CT sowie dem erhöhten Risiko zur Entwicklung von Aortenaneurysmen lassen diese Zahlen den Schluss zu, dass bei einer relevanten Zahl von Patienten GC alleine den entzündlichen Prozess nicht stoppen können. Möglicherweise wegweisend sind in diesem Zusammenhang Daten einer prospektiven Studie von 40 Patienten, denen randomisiert nach 3, 6, 9 oder 12 Monaten eine zweite Temporalisbiopsie entnommen wurde (Maleszewski, Brian et al 2017). Unter einer klinisch überwiegend effektiven GC-Monotherapie konnte in den Biopsaten bei 7/10 nach 3 Monaten, 9/12 nach 6 Monaten, 4/9 nach 9 Monaten und 4/9 nach 12 Monaten histopathologisch noch eine aktive Arteriitis diagnostiziert werden. Untersuchungen der letzten Jahre konnten zudem zeigen, dass in der Pathogenese der RZA zwei Zytokin-Achsen relevant sind: die IL-6/IL-17-Achse sowie die IL-12-Interferon-γ (INF-γ)-Achse. Während die IL-12/IL-17-Achse sehr gut durch GC supprimierbar ist, kann die IL-12/IFN-γ-Achse durch GC nicht relevant beeinflusst werden (Weyand & Goronzy 2013). Die jüngsten Daten zu Outcome und Pathogenese der Großgefäßvaskulitiden lassen den Schluss zu, dass die Mehrzahl der Patienten mit einer GC-Monotherapie langfristig nicht ausreichend therapiert ist und somit ein Bedarf an effektiveren und gezielteren Therapieverfahren besteht. Die EULAR empfahl daher bereits im Jahr 2009, dass bei Patienten mit RZA primär eine GC-einsparende Therapie erwogen werden sollte. Spätestens im Falle eines Rezidivs unter GC-Reduktion und/oder einem GC-Bedarf von mehr als 7,5 mg nach 6 Monaten sollte eine GC-sparende Therapie eingeleitet werden.

Tocilizumab (TOC)

Seit September 2017 ist Tocilizumab (RoActemra®) als bislang einziges Medikament zur Therapie der RZA formal zugelassen. Grundlage für die Zulassung sind die Daten der GiACTA-Studie (Stone, Tuckwell et al. 2017). Diese konnte bei wöchentlich und zweiwöchentlich subkutan verabreichtem TOC (162 mg) doppelblind und placebokontrolliert nachweisen, dass signifikant mehr Patienten bei 26-wöchigem GC-Ausschleichen bei Woche 52 GC-frei waren als ohne TOC (Stone, Tuckwell et al. 2017). Außerdem konnte die GC-Dosis mit TOC auf 1862 mg reduziert werden im Gegensatz zu 3296 mg bei 26-wöchiger Gabe und 3818 mg bei 52-wöchiger Gabe (Stone, Tuckwell et al. 2017). Zugelassen ist die wöchentliche subkutane Anwendung.

Analog zum Vorgehen in der GiACTA-Studie sollte bei Tocilizumabtherapie angestrebt werden, die GC innerhalb von 26 Wochen auszuschleichen (Stone, Tuckwell et al. 2017).

Sicherheit und Verträglichkeit von TOC bewegten sich auf dem Niveau der Kontrollpatienten mit GC-Monotherapie und Placebo (Stone, Tuckwell et al. 2017). Vor einer Therapie mit TOC sollten eine latente Tuberkulose und eine Virushepatitis ausgeschlossen werden. Schwere Infektionen und eine stattgehabte Divertikulitis stellen Kontraindikationen für eine Therapie mit TOC dar.

Methotrexat (MTX)

Eine Metaanalyse von drei randomisierten Studien zeigte, dass MTX das Rezidivrisiko senkt und eine Einsparung von GC ermöglicht (Mahr, Jover et al. 2007). Aufgrund der hohen Rate GC-assoziierter Nebenwirkungen bei RZA empfahl die EULAR additiv zu GC die Gabe von MTX (bis 0,3 mg/kg parenteral einmal pro Woche plus 10 mg Folsäure 24 h nach MTX) als First-Line-Therapie, vorausgesetzt, Nieren- und Leberfunktion sind normal. Diese Empfehlung wurde 2009 publiziert, berücksichtigte also noch nicht die Ergebnisse der GiACTA-Studie und die Zulassung von TOC (Stone, Tuckwell et al. 2017).

Aufgrund erheblicher Unterschiede in den Studienprotokollen und auf Grund anderer methodischer Probleme (nach heutigen Maßstäben sehr geringe MTX-Dosierungen in den genannten Studien) ist selbst ein indirekter Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von MTX und TOC in der Therapie der RZA derzeit nicht möglich (Stone, Tuckwell et al. 2017). MTX ist formal nicht zur Therapie der RZA zugelassen (es handelt sich also um eine Off-Label-Therapie), was bei gegebener Indikation für eine GC-sparende Medikation mit TOC spricht.

Supportive Maßnahmen

Retrospektive Kohortenstudien lassen erkennen, dass eine Gabe von ASS 100 mg täglich das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse bei einer RZA reduzieren könnte. Die Daten sind allerdings nicht eindeutig, und kontrollierte Studien zu dieser Fragestellung liegen nicht vor (Mollan, Sharrack et al. 2014).

Zudem empfehlen wir eine Osteoporoseprophylaxe gemäß den aktuellen Empfehlungen der DVO.

Bei GC-Dosen über 20 mg kann in Analogie zu den Empfehlungen bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden eine Pneumocystitis-carinii-Prophylaxe mit Trimethoprim + Sulfamethoxazol Bei GC-Dosen über 20 mg kann in Analogie zu den Empfehlungen bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden eine Pneumocystitis-carinii-Prophylaxe mit Trimethoprim + Sulfamethoxazol (400 + 80 mg Mo., Mi., Fr. je zwei Tabletten – cave: DANI) erwogen werden.

Takayasu-Arteriitis

Als Takayasu-Arteriitis (TA) bezeichnet man eine granulomatöse Aortitis mit Arteriitis der großen vom Aortenbogen abgehenden Gefäße (A. subclavia beidseits, Truncus brachiocephalicus und A. carotis communis), der Pulmonalarterien und der Koronargefäße. Im Gegensatz zur RZA manifestiert sich die TA überwiegend vom 10. bis 20. Lebensjahr. Definitionsgemäß treten die ersten Symptome vor dem 50. Lebensjahr auf (Onen & Akkoc 2017). Frauen erkranken häufiger als Männer (F:M = 8:2) an vaskulär-ischämischen Symptomen. Eine genetische Prädisposition scheint zu bestehen (Chen, Luan et al. 2017, Renauer & Sawalha 2017) – zumindest bei asiatischen Patienten Assoziation mit HLA B*52 (Terao 2016). Der Befall der A. subclavia beidseits führt zu nicht tastbaren Radialispulsen (pulseless disease) und zu nicht messbarem Blutdruck an den oberen Extremitäten. Die in der Regel gleichzeitig bestehende arterielle Hypertonie lässt sich indirekt an der Linksherzverbreiterung und am Fundus hypertonicus erkennen. Der Befall von Pulmonalarterien kann zur schweren pulmonalen Hypertonie führen. Im Kindesalter kann die arterielle Hypertonie einziges Symptom der Erkrankung sein. Während in asiatischen Ländern die Takayasu-Arteriitis eine der häufigsten Ursachen des renovaskulären Hochdrucks ist, ist das Krankheitsbild bei uns selten (1–3 neue Fälle pro 1 Million Einwohner) (Onen & Akkoc 2017). Der Befall der A. carotis und der A. vertebralis mit Stenose oder Dissektion kann zu zahlreichen neurologischen Symptomen wie Kopfschmerzen, Sehstörungen, TIA, Apoplex oder Epilepsien führen.

ACR-Kriterien für die Diagnose der Takayasu-Arteriitis:

Bei 3 dieser 6 Kriterien: Sensitivität 90,5 %, Spezifität 97,8 %.

EULAR-Kriterien für die Diagnose der Takayasu-Arteriitis im Kindesalter:

Angiographische Veränderungen der Aorta und ihrer Äste plus einer der folgenden Befunde:

Diagnostik

Die MRT ist wertvoll in der Beurteilung der Wandbeschaffenheit der Aorta, ihrer Abgänge und anderer großer Arterien; die MR-Angiographie kann bei der Bestimmung der Krankheitsausdehnung die in der Vergangenheit als Goldstandard geltende konventionelle Katheterangiographie häufig ersetzen. Durch die Anwendung von Inversion-Recovery-Gradientenecho-Sequenzen nach Gadoliniumgabe lässt sich ein verzögertes Enhancement in der Wand der Aorta bei dieser Form der Großgefäßvaskulitis nachweisen (Desai, Stone et al. 2005). Zu den typischen Entzündungsparametern zählen die beschleunigte BSG und das erhöhte CRP. Pathophysiologisch sind die Mechanismen der TA mittlerweile gut verstanden, hierbei spielen Heat-Shock-Proteine am Anfang der Kaskade und Th17-Zellen an der Endstrecke eine Rolle (Arnaud, Haroche et al. 2011). Bei korrigierenden gefäßchirurgischen Eingriffen (z.B. Aneurysma-Resektion) sollte Arterienwand zur Biopsie entnommen werden, da hier oft eine laborchemisch nicht erkennbare Vaskulitis nachweisbar ist, die dann die Indikation zur weiteren immunsuppressiven Therapie darstellt. Mittels PET oder PET-CT kann das Ausmaß der Arteriitis visualisiert werden (Arnaud, Haroche et al. 2009, Lee, Cho et al. 2012). Die publizierten Daten zur Korrelation des Tracer-Uptakes im PET mit der klinischen Krankheitsaktivität der TA sind jedoch uneinheitlich (Arnaud, Haroche et al. 2009), so dass ein routinemäßiger Einsatz zum Follow-up noch nicht empfohlen werden kann.

Die Diagnose der TA kann auch ohne histologische Sicherung gestellt werden. Bei älteren Patienten kann ein entsprechendes Bild allerdings auch bei fortgeschrittener Atherosklerose und im Rahmen der RZA der großen Gefäße vorkommen.

Therapie

Randomisierte klinische Studien zur Therapie der TA existieren nicht. Zur Remissionsinduktion wird Prednisolon (initial 0,5–1 mg/kg) in Kombination mit MTX 15–25 mg/Woche eingesetzt (Mukhtyar, Guillevin et al. 2009). Die Prednisolondosis wird in Analogie zur RZA stufenweise reduziert. Alternativen sind AZA (Mukhtyar, Guillevin et al. 2009) und, vor allem bei refraktärem Verlauf und kritischer Extremitätenischämie, die Kombination von Prednisolon mit Bolus-CYC 500 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) i.v. Dies wird in 3- bis 4-wöchigen Intervallen über 6 bis 9 Zyklen gegeben. Auch kommt die Gabe des monoklonalen Antikörpers Infliximab (5 mg/kg i.v. Tag 1, 14, 42, dann alle 6 Wochen) in Frage (Tanaka, Kawakami et al. 2006, Molloy, Langford et al. 2008). In Asien wurden auch Minocyclin und Doxycyclin als MMP-Inhibitoren in Kombination mit Prednisolon gegeben (Matsuyama, Sakai et al. 2005), in Europa ist diese Therapie nicht üblich. Nach neueren Daten ist TOC erfolgversprechend und führte in einzelnen Serien bei 3 von 4 Fällen zur Remission (Osman, Emery et al. 2015). Auch eine jüngst publizierte kleine placebokontrollierte Studie aus Japan zeigte Hinweise auf eine Wirksamkeit von TOC (Nakaoka, Isobe et al. 2017).

Supportiv können v.a. bei ischämischen Komplikationen niedermolekulares Heparin und/oder ASS empfohlen werden. Endovaskuläre oder chirurgische Bypass-Verfahren können im Verlauf notwendig werden; die Ergebnisse revaskularisierender Verfahren sind hinsichtlich der Restenoseraten uneinheitlich. Generelle Empfehlungen können hier nicht gegeben werden (Qureshi, Martin et al. 2011).

Polyarteriitis nodosa (PAN)

Diese nekrotisierende systemische Vaskulitis der kleinen und mittelgroßen Arterien wurde von Kussmaul und Mayer 1866 erstmals beschrieben. Typischerweise führen die entzündlichen Gefäßveränderungen zur Thrombosierung und Bildung von Mikroaneurysmen an den viszeralen Gefäßen (nicht der Aorta), den Gefäßen der Muskulatur und peripherer Nerven. In einem relevanten Teil der Fälle besteht eine Assoziation mit einer Hepatitis-B- oder – deutlich seltener – -C-Infektion. Die jährliche Inzidenz wird mit 1,6 Fällen pro Million angegeben, medianes Erkrankungsalter ist 46 Jahre (De Virgilio, Greco et al. 2016). Von der idiopathischen oder früher auch als „klassisch“ bezeichneten PAN muss die HBV-assoziierte Form unterschieden werden, die in HBV-Endemiegebieten (Eskimopopulationen Alaskas) deutlich häufiger vorkommt. Die PAN ist eine Immunkomplexvaskulitis, wobei der Immunkomplexbildung neben dem HBV auch andere Erreger zugrunde liegen können (HCV, HIV, Parvovirus B 19). Die PAN sollte anhand der ACR-Kriterien erst diagnostiziert werden, wenn ein EGPA, eine GPA und eine MPA ausgeschlossen wurden (Park, Ahn et al. 2017).

Nach den EULAR-Kriterien sind die PAN mit und ohne Hepatitis-Nachweis zwei unterschiedliche Entitäten (Park, Ahn et al. 2017); der Nachweis von HBV erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Mononeuritis multiplex und verschlechtert die Prognose (Imboden 2017). Die Häufigkeit der PAN scheint durch die bessere Behandlung der Hepatitiden abzunehmen.

Klinik

Die PAN ist durch eine ausgeprägte B-Symptomatik mit Gewichtsabnahme, Myalgien, Abgeschlagenheit und erhöhten Temperaturen gekennzeichnet. In etwa 50–70% der Fälle besteht eine subakute schmerzhafte und mit deutlichen Paresen einhergehende Mononeuritis multiplex (Wolf, Schmitt et al. 2013, Imboden 2017), in 50% eine Muskel- und Hautbeteiligung im Sinne einer Livedo racemosa und subkutanen Knoten. Nahezu die Hälfte aller Patienten entwickelt eine vaskuläre Nierenbeteiligung mit Infarkten, Aneurysmen und Stenosen und einer daraus resultierenden renovaskulären arteriellen Hypertonie. Prognostisch relevant ist zudem die Beteiligung des Gastrointestinaltraktes. In 20% der Fälle findet sich eine Beteiligung des ZNS. Zu den ZNS-Symptomen zählen die variable Kombination von Kopfschmerzen (34%), Retinopathie (32%) und Enzephalopathie (23%). Fokale Symptome wie Hemiparesen, Epilepsien und Hirnnervenausfälle sind mit jeweils bis zu 10% seltener. Vereinzelt findet sich eine spinale Beteiligung. Die Prognose hängt deutlich von den Organmanifestationen ab (Five Factor Score – FFS) (Abe, Tada et al. 2017). Die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit sinkt von 90% bei einem FFS von 0 auf 65% bei einem FFS von > 2 (Guillevin, Lhote et al. 1996, Gayraud, Guillevin et al. 2001).

Five Factor Score der PAN und der EGPA:

Diagnostik

Laborchemisch finden sich eine BSG- und CRP-Erhöhung mit Thrombozytose und Anämie, gelegentlich ein Komplementverbrauch (C3 und C4 niedrig) und zirkulierende Immunkomplexe. Bei 40% ist die HBV-Serologie positiv, seltener liegen eine Hepatitis C oder eine HIV-Infektion zugrunde. Das angiographische Bild der Vaskulitis mit Aneurysmen und segmentalen Stenosen und Gefäßverschlüssen zeigt sich im Bereich der Nieren-, Mesenterial- und hirnversorgenden Gefäße. Weniger invasiv kann dazu alternativ auch eine Angio-MRT- oder Angio-CT-Untersuchung hilfreich sein. Die angiographischen Befunde können die Diagnose stützen, sie sollte jedoch histologisch gesichert werden (Niere, Haut, Nerv-Muskel).

ACR-Kriterien für die Diagnose der Polyarteriitis nodosa (PAN)

Bei 3 dieser 10 Kriterien: Sensitivitat 82,2 %, Spezifität 86,6 %, wenn andere Ursachen für das klinische Bild ausgeschlossen wurden (Rao et al. 1998).

Therapie

Die Therapie der PAN erfolgt in Abhängigkeit von Schweregrad und Ätiologie (Mukhtyar, Guillevin et al. 2009). Bei der HBV-assoziierten Form (HBV-PAN) sollte eine Viruselimination angestrebt werden. In schweren Fällen können eine Plasmaaustauschbehandlung und der Einsatz von Immunsuppressiva notwendig werden.

Die PAN sollte bei organbedrohendem Verlauf primär mit einer Kombination aus Prednisolon (1 mg/kg KG/d) und CYC behandelt werden, wobei Unklarheit über die Dauer besteht. Leichtere Krankheitsverläufe können mit konventionellen Immunsuppressiva wie MTX oder AZA behandelt werden. Kasuistisch Einsatz neuerer Therapeutika wie MMF, RTX, Infliximab und TOC (Ribeiro, Cressend et al. 2009, Campanilho-Marques, Ramos et al. 2014, Saunier, Issa et al. 2017, Seri, Shoda et al. 2017).

ANCA-assoziierte Vaskulitiden (AAV)

Zu den AAV zählen drei Erkrankungen: die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), die mikroskopische Polyangiitis (MPA) und die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) (Jennette, Falk et al. 2013). AAV sind durch eine nekrotisierende systemische Vaskulitis mit überwiegendem Befall der kleinen intraparenchymalen Gefäße (kleine Arterien, Arteriolen, Kapillaren, Venolen) und seltener mittelgroßer Gefäße gekennzeichnet. Sie werden als pauci-immune Vaskulitiden aufgrund fehlender oder geringer Immukomplexablagerungen bezeichnet (Lamprecht, Holle et al. 2009, Mukhtyar, Guillevin et al. 2009, Berden, Ferrario et al. 2010, Jennette, Falk et al. 2013, Jennette & Falk 2014). Die GPA ist mit Proteinase 3 (PR3)-spezifischen ANCA assoziiert, die MPA und – seltener – die EGPA mit Myeloperoxidase (MPO)-spezifischen ANCA (Csernok, Lamprecht et al. 2006).

AAV werden aufgrund von Unterschieden im genetischen Hintergrund und verschiedenen eigenständigen immunologischen und pathologischen Merkmalen wie der extravaskulären nekrotisierenden Granulomatose bei der GPA und der eosinophilen Gewebsinfiltration bei der EGPA als drei unterschiedliche Entitäten angesehen (Lamprecht, Holle et al. 2009, Arning, Holle et al. 2011, Lyons, Rayner et al. 2012, Jennette & Falk 2014).

AAV stellen nach der RZA und der PMR die zweithäufigste Vaskulitisgruppe dar. Eine Inzidenz von 10–20 pro Million Einwohner pro Jahr und eine Prävalenz von 120–140 pro Million Einwohner wurde für AAV in Europa und den USA berichtet. In Europa und den USA ist die GPA die häufigste AAV. Demgegenüber ist die MPA die häufigste AAV in Japan und China. Diese Unterschiede in der Häufigkeit der GPA und MPA in verschiedenen Populationen deuten auf die Bedeutung des genetischen Hintergrunds und von Umweltfaktoren in der Immunpathogenese von AAV hin (Herlyn, Buckert et al. 2014).

Phänotypisch wird die lokalisierte AAV von der frühsystemischen und generalisierten AAV unterschieden. Die generalisierte AAV stellt den häufigsten Phänotyp (85–90% der Fälle) dar. Frühsystemische oder lokalisierte Verlaufsformen sind seltener (10–15% der Fälle). Nur 10% der lokalisierten GPA-Fälle gehen im Krankheitsverlauf in eine generalisierte GPA über, d.h. in der Regel bleibt der ursprüngliche Phänotyp auch bei Rezidiven bestehen. Außerdem sind Verlaufsformen mit schwerer Krankheitsausprägung und therapierefraktäre Verläufe im Rahmen klinischer Studien definiert worden (Tabelle 6) (Mukhtyar, Guillevin et al. 2009, Holle, Gross et al. 2011, Kallenberg 2014).

Klinik

Infolge der zugrunde liegenden systemischen Kleingefäßvaskulitis weisen die drei AAV eine Reihe von klinischen Gemeinsamkeiten auf. Die häufigste Manifestation (80–90% der Fälle) ist ein pulmorenales Syndrom mit pulmonalen Infiltraten, Dyspnoe und Hämoptoe infolge einer pulmonalen Kapillaritis und eine rapid-progressive Glomerulonephritis mit Anstieg des Serum-Kreatinins und nephritischem Sediment. Bei der EGPA wird eine renale Beteiligung seltener gefunden (ca. 30%). Renal-limitierte AAV sind seltener. Sie sind meist MPO-ANCA-positiv.

Prodromi sind Inappetenz, Arthralgien, Myalgien – und Rhinitis und/oder Sinusitis bei der GPA und EGPA. Sie gehen der Manifestation des pulmorenalen Syndroms oftmals Wochen oder Monate voraus. Fulminante AAV-Verläufe sind seltener. Patienten mit einer EGPA haben oftmals eine langjährige Vorgeschichte mit einem Asthma bronchiale und einer allergischen Rhinitis. Andere häufig betroffene Organe bei AAV sind das periphere Nervensystem, die Haut, der Gastrointestinaltrakt und das Herz (Tabelle 7).

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Die häufigsten Manifestationen im peripheren Nervensystem sind die Polyneuropathie und Mononeuritis multiplex (Wolf, Schmitt et al. 2013) und im zentralen Nervensystem die ZNS-Vaskulitis. Einzelne Fälle mit hypertropher Pachymeningitis wurden bei der GPA beschrieben (Holle, Gross et al. 2011, Comarmond, Pagnoux et al. 2013, Kallenberg 2014, Schirmer, Wright et al. 2016). Die extravaskuläre nekrotisierende Granulomatose betrifft in der Regel den unteren und/oder oberen Respirationstrakt bei der GPA, während die extravaskuläre eosinophile Gewebsinfiltration bei der EGPA verschiedene Organe wie die Lunge, den Gastrointestinaltrakt und das Herz (Perimyokarditis) betreffen kann (Lamprecht, Holle et al. 2009, Jennette & Falk 2014). Eine granulomatöse Infiltration und Vaskulitis im Bereich der Orbita und Schädelbasis kann bei der GPA zu Protrusio bulbi, Episkleritis, Hirnnervenläsionen einschließlich Kompression des N. opticus sowie Diabetes insipidus führen (Lamprecht, Holle et al. 2009, Kallenberg 2014). Selten kann die granulomatöse Entzündung auch anderer Organe betreffen (z.B. die Schilddrüse).

Diagnostik

Richtungweisend sind eine ausführliche Anamnese und eine interdisziplinäre klinische Diagnostik. Bei den Laboruntersuchungen fallen eine BSG- und CRP-Erhöhung, leichte Leukozytose und reaktive Thrombozytose auf. Bei der EGPA ist in der Regel eine Hypereosinophilie von > 1.500/µl auffällig. Häufig wird eine Anämie gefunden, die durch die Entzündung hervorgerufen, aber auch renal oder durch toxische Effekte der immunsuppressiven Therapie induziert worden sein kann. AAV gehen mit normalen oder erhöhten Komplementspiegeln einher (Lamprecht, Holle et al. 2009, Kallenberg 2014). Eine Untergruppe von Patienten mit erniedrigtem C3-Komplementspiegel weist eine schlechtere Prognose auf (Crnogorac, Horvatic et al. 2017). Bei einer Nierenbeteiligung werden eine Serum-Kreatininerhöhung und ein nephritisches Sediment gefunden (Lamprecht, Holle et al. 2009, Kallenberg 2014).

ANCA sind spezifische Marker für AAV. Die GPA ist mit PR3-ANCA assoziiert, die MPA und seltener die EGPA mit MPO-ANCA (Csernok, Lamprecht et al. 2006, Damoiseaux, Csernok et al. 2017). Bei bekannter oder vermuteter AAV wird die Verwendung eines hochqualitativen Immunoassays zum Nachweis von PR3- und MPO-ANCA als primäre Screeningmethode empfohlen (Bossuyt, Cohen Tervaert et al. 2017). Bei etwa der Hälfte der AAV-Patienten wird ein niedrigtitriger Rheumafaktor gefunden (Lamprecht, Holle et al. 2009).

Bildgebende Verfahren wie die MRT des Kopfes zur Beurteilung der Nasennebenhöhlen, Orbita und des ZNS, CT des Thorax und Sonographie des Abdomens, Funktionsuntersuchungen wie z.B. die Lungenfunktionsuntersuchung und andere Untersuchungen, z.B. broncho-alveoläre Lavage (BAL), komplettieren die klinische Diagnostik. Sie dienen der Einordnung der Ausdehnung und funktionellen Beeinträchtigung der verschiedenen Organmanifestationen der AAV. Die Diagnose kann durch eine histologische Untersuchung einer Biopsie aus einem betroffenen Organ gesichert werden. Biopsien können abhängig von der Organbeteiligung aus der Niere, Lunge (transbronchial bei der BAL, seltener transthorakale Methoden), N. suralis, Haut und Muskulatur entnommen werden. Im HNO-Bereich können bis zu 3 Biopsien nötig werden. Die erste HNO-Biopsie ist nur in ca. 30–40% der Fälle diagnostisch (Lamprecht, Holle et al. 2009, Kallenberg 2014).

Differenzialdiagnosen

Wichtige Differenzialdiagnosen sind andere chronisch entzündliche Systemerkrankungen, infektiöse Erkrankungen und Tumoren. Hervorzuheben ist, dass bei einigen chronischen Infektionserkrankungen wie der subakuten bakteriellen Endokarditis (SBE) infektgetriggerte ANCA nachweisbar sein können. Geht die SBE mit pulmonalen Infiltraten und einer prärenalen und/oder durch eine Löhlein’sche Herdnephritis hervorgerufene Erhöhung des Serum-Kreatinins einher, kann klinisch das Bild einer AAV imitiert werden. Meist zeigt sich bei der SBE jedoch im Unterschied zu den AAV eine sehr ausgeprägte Komplementerniedrigung!

Andere Erkrankungen mit einem pulmorenalen Syndrom sind die kryoglobulinämische Vaskulitis, der SLE, Infektionen (Legionellose) und medikamentös induzierte Formen (Phenprocoumon-Überdosierung u.a.). Gegenüber einer lokalisierten GPA sind lokale, entzündlich destruierende nasale Erkrankungen abzugrenzen, wie z.B. die Cocaine-induced midline destructive lesion (CIMDL), das extranodale NK/T-Zell-Lymphom vom nasalen Typ und die rhinozerebrale Mucormykose (Lamprecht, Holle et al. 2009, Kallenberg 2014).

Nomenklatur, Definitionen und Klassifikationskriterien

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Therapie

Die Therapie der AAV orientiert sich an den Empfehlungen der European League Against Rheumatism (EULAR) und European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA), der S1-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) und der EGPA Consensus Task Force (Groh, Pagnoux et al. 2015, Yates, Watts et al. 2016, Schirmer, Aries et al. 2017). Allgemein wird empfohlen, dass die Diagnostik und Therapie von AAV durch ein interdisziplinäres Team an einem in der Behandlung von AAV spezialisierten Zentrum erfolgen und – in der Regel – durch einen internistischen Rheumatologen koordiniert werden sollte (Yates, Watts et al. 2016, Schirmer, Aries et al. 2017).

Remissionsinduktion bei vitaler Bedrohung und/oder Organdysfunktion

Bei lebensbedrohlicher Erstmanifestation und/oder beeinträchtigter Organfunktion oder einem Major-Rezidiv, d.h. einem Rezidiv mit schwerer Organbeteiligung, wird eine Therapie mit GC und CYC oder RTX zur Remissionsinduktion empfohlen (Tabelle 9). Bei jungen Patienten, bei denen der Erhalt der Fertilität eine größere Bedeutung hat, und Kontraindikationen oder Unverträglichkeit gegen eine CYC-Therapie sollte einer RTX-Therapie der Vorzug gegeben werden (Yates, Watts et al. 2016, Schirmer, Aries et al. 2017).

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Cyclophosphamid (CYC)

Die intravenöse Bolus-Therapie ist genauso effektiv wie die orale CYC-Therapie zur Remissionsinduktion bei schwerer AAV. Sie unterscheidet sich aber hinsichtlich des höheren Rezidivrisikos bei niedrigerer Nebenwirkungsrate von der oralen Gabe. Die Dosis muss dem Alter und der renalen Funktion angepasst werden (Tabelle 10) (Mukhtyar, Guillevin et al. 2009, Groh, Pagnoux et al. 2015, Schirmer, Aries et al. 2017).

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RTX

Zwei randomisiert-kontrollierte Phase 3-Studien (RITUXVAS und RAVE) haben gezeigt, dass eine Remissionsinduktion mit dem Anti-CD20-Antikörper RTX einer intravenösen oder oralen CYC-Therapie in ihrer Effektivität bei Erstmanifestation oder Rezidiv einer GPA und MPA nicht unterlegen ist (Jones, Tervaert et al. 2010, Stone, Merkel et al. 2010). Bei Rezidiven war die RTX-Therapie der oralen CYC-Therapie in der RAVE-Studie sogar überlegen. Die GC-Medikation wurde in der RAVE-Studie nach 5 Monaten ausgeschlichen. In der RITUXVAS-Studie wurde sie innerhalb von 6 Monaten bis auf 5 mg Prednisolon täglich reduziert und anschließend fortgeführt. In beiden Studien wurde im CYC-Studienarm nach Erreichen der Remission die Therapie mit AZA zur Remissionserhaltung fortgesetzt. Die Patienten im RTX-Studienarm erhielten keine remissionserhaltende Therapie (Jones, Tervaert et al. 2010, Stone, Merkel et al. 2010, Jones et al. 2010, Stone et al. 2010). Die hohe Rezidivrate von 30–40% nach 2 Jahren in beiden Therapiearmen unterstreicht die Notwendigkeit einer remissionserhaltenden Therapie nach der Remissionsinduktion (Kallenberg 2014, Schirmer, Aries et al. 2017).

Bei der Therapieentscheidung für die remissionsinduzierende Therapie ist zu berücksichtigen, dass beide Studien (RITUXVAS und RAVE) sich hinsichtlich ihres Patientenkollektivs und der Therapieprotokolle (intravenöse versus orale CYC-Therapie) unterschieden (Jones, Tervaert et al. 2010, Stone, Merkel et al. 2010). In die RITUXVAS-Studie wurden Patienten mit einer schweren renalen Beteiligung mit einer durchschnittlichen glomerulären Filtrationsrate zwischen 10–20 ml/min/1,73 m2 eingeschlossen, in die RAVE-Studie Patienten mit einer guten renalen Funktion. Bei der RITUXVAS-Studie erhielten die Patienten aufgrund der Schwere der renalen Beteiligung zusätzlich zu ihrer ersten und dritten RTX-Gabe eine intravenöse CYC-Infusion (Jones, Tervaert et al. 2010, Stone, Merkel et al. 2010). Bei der Therapieentscheidung für die remissionsinduzierende Therapie bei schwerer Organbeteiligung sollte daher berücksichtigt werden, dass sich bei dieser Indikation die Evidenz für die RTX-Therapie auf eine Kombination von RTX mit einer CYC-Therapie und nicht auf eine alleinige RTX-Therapie stützt (Schinke, Riemekasten et al. 2017, Schirmer, Aries et al. 2017).

In Fallserien wurde eine Effektivität einer remissionsinduzierenden Therapie mit RTX auch bei Patienten mit einer Erstmanifestation oder therapierefraktärem Verlauf einer EGPA gezeigt (Mohammad, Hot et al. 2016, Thiel, Troilo et al. 2017).

Plasmaseperation

Eine Plasmaseparation kann bei rapid-progressiver Glomerulonephritis oder schwerer alveolärer Hämorrhagie bei einer GPA und MPA individuell erwogen werden. Trotz kurzfristigem Therapieerfolg ist bislang jedoch kein Langzeitnutzen für die Plasmaseparation im Vergleich zur immunsuppressiven Standardtherapie gezeigt worden. Die Plasmaseparation ist bei der EGPA nicht effektiv (Schirmer, Aries et al. 2017).

Mepolizumab

Bei Patienten mit einem Rezidiv oder therapierefraktärem Verlauf einer EGPA wurde in randomisiert-kontrollierten Phase-3-Studie mit dem Anti-IL-5-Antikörper Mepolizumab Bei Patienten mit einem Rezidiv oder therapierefraktärem Verlauf einer EGPA wurde in randomisiert-kontrollierten Phase-3-Studie mit dem Anti-IL-5-Antikörper Mepolizumab (300 mg subkutan alle 4 Wochen) bei ca. 50% der Patienten in einem Zeitraum von 52 Wochen eine Remission erzielt. Außerdem konnten ein steroidsparender Effekt demonstriert und die Rezidivrate reduziert werden (Wechsler, Akuthota et al. 2017). Mepolizumab ist bisher zur Therapie des steroid-refraktären Asthma bronchiale in einer Dosierung von 100 mg subkutan alle 4 Wochen zugelassen (Pelaia, Vatrella et al. 2017). Es sei darauf hingewiesen, dass das steroid-refraktäre Asthma bronchiale häufig eines der Symptome bei der komplizierten EGPA mit hohem Steroidbedarf darstellt (Comarmond, Pagnoux et al. 2013).

Therapierefraktärer Verlauf

Etwa 10 bis 15% der Patienten sprechen nicht auf die initial gewählte remissionsinduzierende Therapie an. Bei therapierefraktärer AAV über mehr als 4 Wochen oder bei chronisch persistierender Erkrankung wird ein Wechsel von der CYC- zur RTX-Therapie und umgekehrt empfohlen. Zusätzlich kann die intravenöse Gabe von Immunglobulinen (IVIG) bei persistierender Krankheitsaktivität erwogen werden (Mukhtyar, Guillevin et al. 2009, Yates, Watts et al. 2016, Schirmer, Aries et al. 2017). Als Zweit- oder Drittlinien-Therapie kommt bei der EGPA außerdem eine Therapie mit Interferon- in Betracht (Mukhtyar, Guillevin et al. 2009, Groh, Pagnoux et al. 2015, Schirmer, Aries et al. 2017).

Remissionsinduktion bei fehlender Organdysfunktion und Fehlen einer vitalen Bedrohung

Bei fehlender Beeinträchtigung von Organfunktionen und Fehlen lebensbedrohlicher Manifestationen wird bei fehlender Einschränkung der Nierenfunktion eine Remissionsinduktion mit GC und MTX und bei Kontraindikationen für eine MTX-Therapie MMF empfohlen. Die Therapie eines nicht bedrohlichen Minor-Rezidivs besteht in einer passageren Erhöhung der Kortikoid-Dosis und ggf. einer Intensivierung der remissionserhaltenden Therapie (Yates, Watts et al. 2016, Schirmer, Aries et al. 2017). Bei der EGPA wird AZA zur Remissionsinduktion eingesetzt oder MTX bei Kontraindikationen für AZA (Mukhtyar, Guillevin et al. 2009, Groh, Pagnoux et al. 2015, Yates, Watts et al. 2016, Schirmer, Aries et al. 2017).

Remissionserhaltende Therapie

Nach Erreichen der Remission, in der Regel 3–6 Monate nach Beginn einer Remissions-induktion, erfolgt eine Umstellung auf eine remissionserhaltende Therapie. MTX und AZA gelten als gleichwertige Medikamente für den Remissionserhalt. Eine Therapie mit niedrig dosiertem RTX kann bei Kontraindikationen, Unverträglichkeit oder früherem Therapie-versagen von AZA oder MTX vor dem Hintergrund der positiven Ergebnisse einer Phase-3-Studie zur Remissionserhaltung mit RTX im Vergleich zur AZA-Therapie erwogen werden (Guillevin, Pagnoux et al. 2014, Yates, Watts et al. 2016, Schirmer, Aries et al. 2017). Bei Kontraindikationen, Unverträglichkeit oder früherem Versagen dieser Medikamente können alternativ Leflunomid oder MMF als Therapieoption erwogen werden (Tabelle 11) (Yates, Watts et al. 2016, Schirmer, Aries et al. 2017).

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Die remissionserhaltende Therapie sollte mindestens über 2 Jahre durchgeführt werden (Groh, Pagnoux et al. 2015, Yates, Watts et al. 2016, Schirmer, Aries et al. 2017). Eine Therapiedeeskalation mit schrittweiser Steroiddosisreduktion und Dosisreduktion der steroidsparenden immunsuppressiven Therapie kann bei individueller Risikoabschätzung nach 12 Monaten erfolgen (Yates, Watts et al. 2016, Schirmer, Aries et al. 2017) und ist stets mit einem inhärenten Rezidivrisiko vergesellschaftet (Schinke, Riemekasten et al. 2017, Schirmer, Aries et al. 2017). Ob eine über 2 Jahre hinausgehende remissionserhaltende Therapie mit einem geringeren Rezidivrisiko einhergeht oder andere Faktoren wie der PR3-ANCA-Status eine prädiktive Aussagekraft bezüglich des Rezidivrisikos haben, wird aktuell kontrovers diskutiert (Unizony, Villarreal et al. 2016, de Joode, Sanders et al. 2017, Karras, Pagnoux et al. 2017).

Supportive Therapiemaßnahmen

Die immunsuppressive Therapie sollte engmaschig kontrolliert werden. Empfehlungen zur Anpassung der CYC-Dosis entsprechend der renalen eGFR und dem Alter des Patienten (Tabelle 10), zur antiemetischen Therapie, Vitamin-D-Substitution unter GC, Impfungen, Erhalt der Fertilität und Familienplanung, Uroprotektion mit 2-Mercaptoethansulfonat-Natrium (Mesna) bei der CYC-Therapie und Pneumocystis-jirovecii-Prophylaxe mit Cotrimoxazol bei der CYC- und RTX-Therapie folgen den nationalen und internationalen Konsensusempfehlungen.

Behçet-Erkrankung

Die Behçet-Erkrankung ist eine Vaskulitis unbekannter Ätiopathogenese, welche unterschiedlich große Arterien und Venen betrifft. In der CHCC-Nomenklatur wird sie daher als Vaskulitis variabler Gefäßgröße bezeichnet. Sie ist mit zirkulierenden Immunkomplexen und dem Haplotyp HLA-B51 assoziiert (Wallace 2014, Horie, Meguro et al. 2017). Diskutiert werden infektiöse Trigger, autoimmunvermittelte Prozesse, prothrombotische Anomalien des Gerinnungssystems und eine genetische Prädisposition. Die jährliche Inzidenz beträgt 1 auf 500.000 Einwohner in Deutschland, in der Türkei jedoch 300–500 auf 100.000, so dass bei türkischen Mitbürgern an das Krankheitsbild gedacht werden muss. In den Niederlanden fand sich eine Prävalenz von 1/100.000 bei kaukasischen Einwohnern, von 71/100.000 bei türkisch-stämmigen Einwohnern und von 39/100.000 bei ethnisch marokkanischen Einwohnern (Hatemi, Seyahi et al. 2016). Männer sind doppelt so häufig und schwerer als Frauen betroffen. Hauptmanifestationsalter ist das 20. bis 40. Lebensjahr (Hatemi, Seyahi et al. 2017).

Klinik und Diagnostik

Rezidivierende orale (Stomatitis aphthosa) und genitale Ulzerationen, Augenentzündungen (Uveitis) und Hautveränderungen sind die Leitsymptome. Die oralen Ulzerationen liegen lediglich bei 3% der Patienten nicht vor; sie treten typischerweise mindestens dreimal pro Jahr auf und heilen ohne Hinterlassung von Narben ab. Sie halten lange, z.B. 14 Tage, an und werden zum Beispiel durch zahnärztliche Manipulation getriggert. Die genitalen Ulzerationen finden sich bei 60–90% der Patienten, zeigen sich im Bereich von Skrotum oder Labien und hinterlassen Narben, nach denen im Intervall gesucht werden kann. Im Bereich der Augen kommt es zur anterioren oder posterioren Uveitis, Glaskörperinfiltraten oder retinalen Vaskulitis. Zu den Hautveränderungen zählen das Erythema nodosum, Pseudofollikulitiden oder papulopustuläre Läsionen. Eine pustulöse nicht spezifische Reaktion 24–48 Stunden nach lokalem Nadelstich wird als positiver Pathergie-Test bezeichnet. Dabei ist die entstehende Pustel steril. Der Pathergie-Test ist bei Kaukasiern nur zu 5% positiv und insofern bei Patienten deutscher Ethnizität nicht brauchbar.

Grundsätzlich ist die Behçet-Krankheit eine Multisystemerkrankung vaskulitischer Genese, bei der neben Haut/Schleimhäuten und Augen die Gelenke (Mono- oder Oligoarthritis), der Magen-Darm-Trakt (Schleimhautulzerationen im Ileum oder Zoekum), die Lunge (Pulmonalarterienarteriitis) und die Aorta bzw. Extremitätengefäße (Thrombophlebitis, Arteriitis mit Entwicklung von Pseudoaneurysmen) betroffen sein können.

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Neuro-Behçet

Neurologische Beteiligung bei 10–40% aller Behçet-Patienten (Akman-Demir, Serdaroglu et al. 1999, Kidd, Steuer et al. 1999, Kalra, Silman et al. 2014). Manifestation 5 Jahre nach Beginn der Schleimhaut-, Haut- und Augenmanifestationen in der 3. und 4. Lebensdekade. Nach dem Verteilungsmuster werden der parenchymatöse (80%) und der nicht parenchymatöse (früher vaskuläre, 20 %) Neuro-Behçet unterschieden.

Obgleich eine Vaskulitis bei verschiedenen Läsionen (Haut, Genitale, Uveitis) das zentrale pathologische Merkmal darstellt und eine Vaskulitis der Vasa vasorum als Korrelat der Beteiligung großer Gefäße gesichert ist, findet sich eine Vaskulitis im ZNS nicht regelmäßig. Beschrieben wurden auch eine mild ausgeprägte chronische lymphozytäre oder neutrophile Meningoenzephalitis und multifokale Nekrosen in Hirnstamm und Basalganglien (Kidd, Steuer et al. 1999).

Motorische Ausfälle mit spastischen Zeichen und Hirnstammsymptomen sowie mentale Auffälligkeiten in Form von Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsstörung sind Leitsymptome des parenchymatösen Neuro-Behçet (Kalra, Silman et al. 2014). Der Symptombeginn ist in der Regel akut, der Verlauf schubförmig.

Die MRT zeigt kontrastmittelaufnehmende ausgedehnte Läsionen, vorzugsweise in den Basalganglien oder im Hirnstamm bis nach dienzephal reichend. Diese Läsionen halten sich nicht an Gefäßterritorien und führen im Verlauf zu einer Hirnstammatrophie. Bei 10–20% ist das Rückenmark mit betroffen. Seltener sind eine aseptische Meningitis und Patienten mit rein psychopathologischen Auffälligkeiten. Im Liquor zeigt mindestens die Hälfte der Patienten eine Pleozytose und Eiweißvermehrung. Meist finden sich eine lymphozytäre, seltener eine gemischtzellige oder vorwiegend granulozytäre Pleozytose (0–485, median 30/µl) oder isolierte Eiweißerhöhungen. Während in 70% der Fälle ein pathologischer IgG-Index vorliegt, sind die oligoklonalen Banden oft nur vorübergehend positiv (Akman-Demir et al. 1999, Kidd et al. 1999). Laborchemisch kann die Analyse des HLA-B-51-Status hilfreich sein: Bei Morbus Behçet weisen 40–80% der Patienten dieses HLA-Merkmal auf, während dies bei gesunden türkischen Patienten in 24% und bei gesunden deutschen Patienten zu 8% zu finden ist (Hatemi, Seyahi et al. 2016, Hatemi, Seyahi et al. 2017).

Differenzialdiagnostisch kann es schwierig sein, die Multiple Sklerose vom Neuro-Behçet zu unterscheiden, zum Teil ist eine Unterscheidbarkeit auch neuroradiologisch schwer.

Der nicht parenchymatöse Neuro-Behçet (20% der Gesamtgruppe) zeigt als Leitsymptom eine intrakranielle Hypertension, Sinus- oder Venenthrombosen und eine aseptische Meningitis (Kalra, Silman et al. 2014). Sinus- oder Venenthrombosen werden in der MR-Angiographie, Gewebsläsionen in der MRT dargestellt. Hirninfarkte bei Übergreifen der Entzündung auf die Arterien sind selten (Akman-Demir, Serdaroglu et al. 1999, Kidd, Steuer et al. 1999). Beim vaskulären Behçet ist der Liquor bis auf einen erhöhten Öffnungsdruck meist normal.

Therapie

Es gibt für das Behçet-Syndrom keine evidenzbasierte Standardtherapie (Wechsler, Le Thi Huong et al. 2009, Saleh & Arayssi 2014). Die Therapie richtet sich nach Konsensusempfehlungen, da große Therapiestudien fehlen (Kalra, Silman et al. 2014). Die Gabe von GC als intravenöse Pulstherapie (500–1000 mg Methylprednisolon) über 5–7 Tage gilt im akuten Erkrankungsschub als Therapie der Wahl; ein orales Ausschleichen über 2–3 Monate soll frühen Rezidiven vorbeugen. Manche Patienten mit einem Neuro-Behçet benötigen eine Dauerintervalltherapie mit niedrig dosierten GC. Typischerweise wird diese Behandlung kombiniert mit einem steroidsparenden Immunsuppressivum, wobei in kleineren Studien AZA, Chlorambucil und MTX alleine oder in Kombination versucht wurden (Saleh & Arayssi 2014).

Immerhin 38 von untersuchten 40 Patienten mit Neuro-Behçet respondierten in einer Studie von Aid Ben Haddou auf CYC. CYC wurde mit GC mit 600 mg/m2 KOF am 1., 2., 4., 6., und 8. Tag gegeben. Es folgte ein Bolus von 600 mg/m2 KOF alle 2 Monate für 2 Jahre (Ait Ben Haddou, Imounan et al. 2012).

Von einer Therapie mit Ciclosporin A, welches hohe Effektivität in der Behandlung okulärer Läsionen hat, wird in der Behandlung neurologischer Komplikationen abgeraten, da die darunter gelegentlich beobachteten ZNS-Nebenwirkungen nur schwer von den Symptomen der Grunderkrankung differenziert werden können. Sinusthrombosen werden antikoaguliert (Saadoun, Wechsler et al. 2009), während für periphere Beinvenenthrombosen kein Konsens besteht. Hier scheint die Immunsuppression wichtiger als die Antikoagulation zu sein (Ahn, Lee et al. 2008). Für Infliximab wurden in einer Phase-3-Studie Effektivität und Sicherheit bei neurologischer Beteiligung gezeigt (Hibi, Hirohata et al. 2016). Infliximab wurde mit 5 mg/kg KG 0, 2, 6 und dann alle 8 Wochen gegeben, bei unvollständigem Ansprechen bei Woche 30 wurde die Dosis auf 10 mg/kg KG erhöht (Hibi, Hirohata et al. 2016). Tocilizumab war bei Uveitiden, die nicht auf Interferone und Anti-TNF-Alpha-Therapie ansprachen, hilfreich (Kuroyanagi, Sakai et al. 2015, Eser Ozturk, Oray et al. 2017). Bei schwerem therapierefraktärem Morbus Behçet ist Alemtuzumab eine Option (Mohammad, Smith et al. 2015).

Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

Definition, Epidemiologie und Äthologie

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine autoimmune Multiorganerkrankung mit hoher Variabilität in Präsentation und Krankheitsverlauf. Die Inzidenz liegt in Europa bei ca. 2–4 pro 100.000 Personenjahre, seine Prävalenz um 40/100.000 mit einer weltweiten Tendenz zur Zunahme in den letzten Dekaden (Kuhn, Bonsmann et al. 2015, Rees, Doherty et al. 2017). Frauen sind deutlich häufiger betroffen als Männer (4:1 bis 10:1) und erkranken vorzugsweise nach der Pubertät, mit einem Erkrankungsgipfel um die 4. Lebensdekade (Rees, Doherty et al. 2017).

Ursache ist eine komplexe Störung der Immunregulation, die wahrscheinlich über einen Defekt der Clearance apoptotischen Materials zum Verlust der immunologischen Selbsttoleranz gegenüber nukleären Autoantigenen mit Bildung von Autoantikörpern und dann auch Immunkomplexen führt, welche durch ausufernde proinflammatorische Zytokin- und Zellrekrutierungsmuster Gewebsschäden zur Folge haben (Mahajan, Herrmann et al. 2016).

Eine ZNS-Beteiligung wird – je nach Genauigkeit ihrer Definition, insbesondere auch nach direkter oder indirekter Zuordnung zur Grunderkrankung und der eingesetzten Untersuchungsverfahren – in 6,4 bis 93% der Fälle berichtet (Jafri, Patterson et al. 2017). Ätiologisch ist vor allem zwischen den häufigeren mikro- und makroangiopathisch oder durch ein Antiphospholipidsyndrom bedingten Durchblutungsstörungen und den selteneren entzündlich-neurotoxischen Manifestationen zu unterscheiden. Diese gehen mit immunkomplexvermittelter Komplementaktivierung, erhöhter Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke, intrathekaler Migration von Autoantikörpern und lokaler Produktion von Immunkomplexen und proinflammatorischen Zytokinen einher, was meist zu einer diffusen neurologischen Symptomatik führt (Govoni, Bortoluzzi et al. 2016, Jafri, Patterson et al. 2017).

Klinik

Häufigste klinische Symptome des SLE sind mehr oder weniger charakteristische Hautveränderungen, die in eine akute Form (generalisiertes makulopapulöses Exanthem, Schmetterlingserythem, leukozytoklastische Vaskulitis), eine subakut-kutane (symmetrische, anuläre, polyzyklische und/oder papulosquamöse/psoriasiforme Hautveränderungen lichtexponierter Hautareale) und eine chronisch diskoide Form unterteilt werden (Kuhn, Bonsmann et al. 2015). Arthritiden (nicht destruierend), Serositiden (abakteriell), hämatologische Manifestationen (Anämie, Leukopenie, Thrombopenie) und konstitutionelle Symptome (Fieber, Lymphadenopathie, Gewichtsabnahme, Müdigkeit) sind häufige, aber nicht SLE-spezifische Manifestationen. Prognostisch und aufgrund ihrer Häufigkeit (ca. 50% der Lupuspatienten) ist eine Nierenbeteiligung (Lupusnephritis-LN) am bedeutsamsten (Bertsias, Tektonidou et al. 2012).

Das American College of Rheumatology beschrieb 19 verschiedene neuropsychiatrische Manifestationen beim SLE (Tabelle 13) (1999), wobei bessere Attributionsmodelle die Prävalenz eines neuropsychiatrischen SLE (NPSLE), auf 6% bis 12% im ersten Jahr der Diagnose und insgesamt auf 19% bis 38% genauer bestimmen ließen (Jafri, Patterson et al. 2017). Legt man ausschließlich epileptische Anfälle und Psychosen zugrunde, haben nur 6,4% einen NPSLE, nimmt man Hirnnervenlähmungen, zerebrovaskuläre Ereignisse, kortikale Dysfunktion, kognitives Impairment, periphere Neuropathien und eine transverse Myelitis hinzu, sind dies 29% der SLE-Patienten. Mit geringfügigen und unspezifischen NPSLE-Symptomen wie Kopfschmerzen sind 39% betroffen (Borowoy, Pope et al. 2012). Die meisten (50–60%) NPSLE-Manifestationen treten zu Beginn der Erkrankung auf, davon 40–50% im Kontext einer allgemeinen Krankheitsaktivität (Bertsias, Ioannidis et al. 2010).

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Diffuse NPSLE-Manifestationen

Kopfschmerzen und Stimmungsstörungen sind die häufigsten neuropsychiatrischen Beschwerden bei SLE-Patienten, aber meist nicht direkt auf den SLE zurückzuführen. Ähnliches gilt für kognitive Dysfunktionen wie Gedächtnis-, Lern- oder Konzentrationsstörungen. Akute Verwirrtheitszustände und Psychosen sind seltene (ca. 1–5% der SLE-Fälle) Manifestationen, die oft ohne jegliche strukturelle Veränderungen (z.B. in der MRT) einhergehen.

SLE-Patienten haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES), welches durch Kopfschmerzen, Wesensveränderungen, Sehstörungen und Anfälle mit Nachweis von ödematösen White-Matter-Veränderungen im MRT gekennzeichnet ist und nicht als eine direkte Manifestation eines NPSLE angesehen wird. Die Pathophysiologie des PRES ist nicht gut verstanden, autoregulatorische Störungen der zerebralen Durchblutung mit Hyperperfusion meist im Rahmen chronischer Blutdrucksteigerungen, möglicherweise begünstigt durch zusätzliche endotheliale Veränderungen, werden diskutiert (Jafri, Patterson et al. 2017).

Fokale NPSLE-Manifestationen

3–15% der SLE-Patienten erleiden im Laufe ihrer Erkrankung einen Schlaganfall. Das Risiko hierfür ist erhöht, in einer großen Analyse aus Krankenhausregistern der USA auf 1,5 (Jafri, Patterson et al. 2017), in Kohortenstudien bis zu einem relativen Risiko von 8. Dabei spielen thrombotische Ereignisse bei beschleunigter Arteriosklerose durch die chronische Erkrankung und ihre Therapie, entzündliche Gefäßprozesse und Zustände von Hyperkoagulabilität im Rahmen eines nephrotischen Syndroms oder eines Antiphospholipidsyndroms (APS) pathogenetisch eine Rolle.

Anfälle entwickeln 8–18% der SLE-Patienten. Direkt Lupus-assoziiert treten sie am häufigsten zu Beginn der Erkrankung bzw. im Rahmen eines akuten Krankheitsschubes auf. Sie führen nicht zu einem erhöhten Mortalitätsrisiko (Bertsias, Ioannidis et al. 2010, Jafri, Patterson et al. 2017).

Diagnostik

Diagnose des SLE

Wichtig ist die interdisziplinäre Herangehensweise bei diesem Krankheitsbild, um die typischen „Mosaike“ von entzündlichen Hautveränderungen, muskuloskelettalen und Allgemeinsymptomen sowie labortechnischen Befunden wie Anämie, Leukopenie und Hypergammaglobulinämie richtig einzuordnen. Hoch sensitiv für die Diagnose eines SLE sind antinukleäre Antikörper (ANA), welche in praktisch allen Fällen eines systemischen Lupus nachweisbar sind. Da sie auch bei verschiedenen anderen Kollagenosen (in ähnlich hoher Frequenz) vorkommen, sind sie nicht spezifisch für den SLE. Spezifische Auto-Antikörper sind die gegen Doppelstrang(ds)-DNA- und gegen bestimmte ENA-Antigene (wie anti-Sm). Anti-Ro/SS-A-Antikörper gelten auch als spezifisch, kommen aber auch beim Sjögren-Syndrom vor. Für einen Komplementverbrauch bei SLE ist die gleichzeitige Erniedrigung der Komplementfaktoren C3 und C4 aussagekräftiger als die nur eines Komplementfaktors (Kuhn, Bonsmann et al. 2015). Im Verlauf gilt ein Anstieg der ds-DNA-Antikörper, begleitet von einem Abfall der Komplementfaktoren C3 und C4, als die serologische Konstellation einer gesteigerten Krankheitsaktivität bzw. eines (bevorstehenden) Schubes.

Auch wenn sie nicht für die Diagnosestellung des SLE konzipiert sind, geben die neuen SLE-Klassifikationskriterien von EULAR und ACR einen Überblick über die typischen Befunde (Tabelle 14). Wichtig dabei ist, dass ANA vorliegen müssen und keine andere bzw. bessere Erklärung für ein Symptom besteht.

Bestimmte Autoantikörper werden immer wieder mit einem NPSLE in Zusammenhang gebracht, die praktische Bedeutung ist aber sehr limitiert. Eine schon lange diskutierte Assoziation von Antikörpern gegen posphorylierte ribosomale Proteine (anti-ribosomale P-Ak oder nur anti-P) mit dem NPSLE bestätigte sich nur in einem Teil der Betroffenen sowie auch bei verschiedenen anderen Organmanifestationen des SLE, so dass die Bestimmung im Einzelfall nicht weiterhilft. Es ist auch nicht klar, welche Antikörper evtl. nur oder überwiegend im Liquor gefunden werden bzw. ob deren Nachweis im Liquor nur Ausdruck einer entzündlich bedingten Störung der Blut-Hirn-Schranke darstellt. Anti-Glutamat-Rezeptor-Antikörper (anti-NMDA) wurden in 30–40% der SLE-Patienten berichtet und scheinen eine Untergruppe von ds-DNA-Antikörpern darzustellen, die mit NMDA-Rezeptoren im Gehirn kreuzreagieren. Sie wurden sowohl im Serum als auch im Liquor gefunden, aber eine klare Assoziation zum NPSLE konnte nicht gezeigt werden (Govoni, Bortoluzzi et al. 2016).

Aquaporin-4-IgG-Antikörper sind hoch spezifisch (85–99%) für die Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD, Devic-Syndrom), welche assoziiert mit einem SLE auftreten kann (Jafri, Patterson et al. 2017). Da NMOSD auch bei anderen Autoimmunerkrankungen auftritt (Sjögren, Hashimoto), handelt es sich wahrscheinlich um Komorbiditäten.

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Antiphospholipidantikörper (aPL) weisen eine Assoziation mit zerebrovaskulären Manifestationen im Rahmen des SLE auf, aber nicht mit entzündlichen ZNS-Manifestationen. Bei den aPL handelt es sich aber nicht um für einen NPSLE spezifische Autoantikörper. Sie finden sich in ca. 30–35% der SLE-Patienten, sind aber erst ab einer gewissen Höhe (40 I.E./ml und höher für Anti-Cardiolipin-Ak und Ak gegen β2-Glykoprotein 1) bzw. bei Nachweis eines Lupus-Antikoagulans (LA) aussagekräftig für das Vorliegen eines Antiphospholipidsyndroms (APS). Ein LA ist oft in der Routinediagnostik schon erkennbar an einer verlängerten aPTT vor einer Antikoagulation mit Heparinen, Vitamin-K-Antagonisten und direkten oralen Antikoagulantien. Für die Diagnose eines APS werden neben den aufgeführten serologischen Auffälligkeiten klinisch venöse und arterielle Thrombosen bzw. wiederholte Aborte gefordert. Ein solches APS kommt bei ca. 25% aller SLE-Fälle vor (also deutlich seltener als nur die Phospholipidantikörper). Dabei kommt es zu transitorisch-ischämischen Attacken, territorialen Insulten oder einer generalisierten inneren und äußeren Hirnatrophie auf dem Boden eines Multiinfarktsyndroms. Aseptische Herzklappenauflagerungen (Libman-Sacks-Endokarditis) sind beim SLE mit APS eine potenzielle Quelle zerebraler Embolien (Ruiz-Irastorza, Crowther et al. 2010). Eine wichtige Risikokonstellation für thrombembolische, auch zerebrale Manifestationen ist beim APS das Vorliegen einer sogenannten Triple-Positivität (Pengo, Bison et al. 2016), d.h. des gleichzeitigen Nachweises von (hoch positiven) Antikörpern gegen Cardiolipin, ß2-Glykoprotein 1 sowie eines Lupus-Antikoagulans in der Gerinnungsdiagnostik.

Diagnostik des NPSLE

Die diagnostische Aufarbeitung und Differenzialdiagnose neuropsychiatrischer Symptome bei Patienten mit SLE unterscheidet sich nicht von der bei Patienten ohne SLE mit den gleichen neurologischen Symptomen (Bertsias, Ioannidis et al. 2010, Jafri, Patterson et al. 2017). Diese umfasst vor allem eine sorgfältige Anamnese in Bezug auf Medikamente, Komorbiditäten und die Suche nach evtl. Hinweisen auf infektiologische Ursachen (z.B. begünstigt durch Immunsuppression). Da bestimmte, eher „vaskulitisch“ bedingte Formen des NPSLE mit der allgemeinen Krankheitsaktivität des SLE assoziiert sind (s.o.), ist es wichtig, diese einzuschätzen.

Laboruntersuchungen sollten ein vollständiges Blutbild (Anämie, Leukopenie, Lymphopenie, Thrombopenie), umfassende klinisch-chemische Parameter (Niereninsuffizienz, Myositis, Hämolyse), Urinuntersuchungen (nephritisches Sediment), Bestimmung des CRP (Infektion), der Serumelektrophorese bzw. Immunglobuline (Hypergammaglobulinämie, IgG-Erhöhung) und Parameter der plasmatischen Gerinnung (verlängerte PTT) beinhalten. An spezifischen Tests sind die Bestimmung von ANA, C3, C4 sowie der Antikörper gegen ds-DNA, Cardiolipin und β2-Glykoprotein sowie des Lupus-Antikoagulans zu empfehlen (Bertsias, Ioannidis et al. 2010, Jafri, Patterson et al. 2017).

Liquoruntersuchungen dienen vor allem dem Ausschluss von Infektionen und evtl. primären entzündlichen ZNS-Erkrankungen, können aber auch Hinweise auf einen NPSLE geben (Pleozytose, Erhöhung von Eiweiß, IgG-Index). Bildgebende Verfahren, elektrophysiologische und neuropsychologische Untersuchungen können helfen zu entscheiden, ob eine bestimmte klinische Manifestation auf einen NPSLE zurückzuführen ist (Bertsias, Ioannidis et al. 2010, Govoni, Bortoluzzi et al. 2016, Jafri, Patterson et al. 2017).

Die Sensitivität der MRT bei aktivem NPSLE liegt im Durchschnitt bei 57% (64% bei schweren, 30% bei leichten Symptomen eines NPSLE, 76% bei fokalen, 51% bei diffusen Symptomen eines NPSLE), wobei das häufigste pathologische Muster mit fokalen hyperintensen T2-gewichteten Läsionen in der subkortikalen und periventrikulären weißen Substanz häufig auch bei Patienten ohne aktiven NPSLE zu finden ist (Bertsias, Ioannidis et al. 2010, Govoni, Bortoluzzi et al. 2016, Jafri, Patterson et al. 2017).

Therapie

Nicht zuletzt aufgrund der schwierigeren Diagnose und Differenzierung gibt es – anders als bei der Lupusnephritis – keine randomisierten Studien und kontrolliert auch nur eine prospektive Studie zum NPSLE. Verlässliche Biomarker für die Krankheitsaktivität sind ebenso wenig verfügbar wie Outcome-Parameter für eine ZNS-Beteiligung (Govoni, Bortoluzzi et al. 2016).

Die EULAR-Empfehlungen für das Management des NPSLE (Bertsias, Tektonidou et al. 2012) beruhen ebenso wie ein Konsensusreport deutschsprachiger Rheumatologen zur Off-Label-Therapie des SLE (Aringer, Burkhardt et al. 2012) nahezu ausschließlich auf Expertenkonsens.

Die spezifische Therapie des NPSLE hängt davon ab, ob die zugrunde liegende Störung entzündlicher (ZNS-Vaskulitis) oder thrombo-embolischer Natur ist, was aber nicht immer einfach zu unterscheiden ist. Nur selten sind beide Mechanismen gleichzeitig anzunehmen (z.B. beim sog. katastrophalen Antiphospholipidsyndrom oder bei einem hämolytisch-urämischen Syndrom im Rahmen des SLE). Wenn bei NPSLE von einem entzündlichen Prozess ausgegangen wird (z.B. aseptische Meningitis, Neuritis nervi optici, transverse Myelitis, periphere Neuropathie, refraktäre Anfälle, Psychose, akute Verwirrtheitszustände) und eine allgemeine Krankheitsaktivität besteht, wird mit GC allein oder in Kombination mit Immunsuppressiva (AZA oder CYC) behandelt. Die Dosis der GC (in schweren Fällen zunächst hochdosiert parenteral) und die Aggressivität der Immunsuppression (CYC ist deutlich wirksamer, aber auch toxischer als AZA) richtet sich nach der Schwere des NPSLE (oder der sonstigen Krankheitsaktivität). In schweren, refraktären NPSLE-Fällen werden unter anderem Plasmapherese, IVIG und eine Anti-B-Zelltherapie mit RTX empfohlen (Bertsias, Ioannidis et al. 2010, Aringer, Burkhardt et al. 2012, Govoni, Bortoluzzi et al. 2016, Jafri, Patterson et al. 2017).

Eine Thrombozytenaggregationshemmung und/oder Antikoagulation wird für NPSLE-Manifestationen eines Antiphospholipidsyndroms (APS) empfohlen – ohne Immunsuppression (wenn nicht andere SLE-Manifestationen eine solche erfordern). Die Antikoagulation scheint der Aggregationshemmung zur sekundären Prävention von arteriellen Ereignissen (einschließlich Schlaganfall/TIA) beim APS überlegen zu sein. Gerinnungsaktive Medikamente wurden auch bei ischämischer Optikusneuropathie, Chorea sowie bei Myelitis eingesetzt, wenn aPL vorlagen und eine Immunsuppression nicht wirksam war (Bertsias, Tektonidou et al. 2012, Borowoy, Pope et al. 2012, Govoni, Bortoluzzi et al. 2016).

Sjögren-Syndrom (SS)

Die Erkrankung kann als primäres SS oder als sekundäres SS in Assoziation mit rheumatoider Arthritis oder anderen Kollagenosen auftreten. Frauen sind häufiger betroffen (F:M = 9:1).

Klinik

Leitsymptome sind die Sicca-Symptomatik der Augen (Xerophthalmie) und des Mundes (Xerostomie). Neurologische Symptome treten bei 30% auf, am häufigsten als distal symmetrische, vorwiegend sensible PNP (Yadav, Krishnan et al. 2011) mit autonomen Symptomen (Adie-Pupillen, orthostatische Dysregulation), die bioptisch mit perivaskulären oder vaskulitischen Infiltraten einhergeht. Sehr charakteristisch sind die ataktische sensible Neuronopathie (Ganglionitis) mit Pseudoathetose, Gangataxie sowie eine Small-Fiber-Neuropathie (Chai & Logigian 2010). Häufig tritt eine Beteiligung der Hirnnerven, insbesondere der Nn. trigeminus, facialis und statoacusticus, auf (Chai & Logigian 2010).

Als weitere extraglanduläre Manifestation eines Sjögren-Syndroms finden sich relativ häufig tubulointerstitielle Schäden der Nieren. Selten sind im Rahmen einer Hypokaliämie bei renal tubulärer Azidose auch Paresen beobachtet worden (Singhvi, Ganguli et al. 2010).

Diagnostik

Die Keratokonjunctivitis sicca lässt sich bei der Spaltlampenuntersuchung mit Fluoreszein oder mittels Schirmer-Test nachweisen. Entzündliche Zellinfiltrate finden sich in der Feinnadelbiopsie aus den Speicheldrüsen. Neben Anti-Ro-Autoantikörpern (SSA – positiv in 97% der Fälle) bzw. Anti-La-Autoantikörpern (SSB – in 78% der Fälle) ist der Nachweis von Rheumafaktoren und einer polyklonalen Hypergammaglobulinämie häufig. Eine sekundäre gemischte Kryoglobulinämie sollte insbesondere beim Nachweis einer palpablen Purpura nicht übersehen werden; der Übergang in eine lymphoproliferative Erkrankung ist in dieser Situation möglich (Quartuccio, Baldini et al. 2017).

Eine ZNS-Symptomatik ist extrem selten und sollte nach Differenzialdiagnosen (z.B. NMOSD komorbid zum Sjögren) suchen lassen (Min, Kim et al. 2009, Chai & Logigian 2010, Gmuca, Lieberman et al. 2017, Marino, Narula et al. 2017).

Der Liquor kann eine leichtgradige lymphomonozytäre Pleozytose, Eiweißerhöhung sowie oligoklonale Banden zeigen, die nach Steroidtherapie verschwinden können. Diese sind jedoch im Unterschied zur Multiplen Sklerose nicht nur im IgG-Bereich, sondern auch im IgA- und vor allem IgM-Band nachweisbar (Reske, Petereit et al. 2005)

Therapie

Die Behandlung erfolgt kombiniert mit GC und AZA; bei sekundärer kryoglobulinämischer Vaskulitis auch mit CYC oder RTX.

Versorgungskoordination

Diagnosestellung und Induktionstherapie erfolgen unter stationären Bedingungen; die Remissionserhaltungstherapie ambulant.

Redaktionskomitee

Dr. Martin W. Baumgärtel, 1. Medizinische Klinik St. Franziskus-Hospital Münster, Hohenzollernring 70, 48145 Münster, martin.baumgaertel@sfh-muenster.de
Prof. Dr. Peter Berlit, Deutsche Gesellschaft für Neurologie, Reinhardtstr. 27 C, 10117 Berlin, berlit@dgn.org
Prof. Dr. Bernhard Hellmich, Klinik für Innere Medizin, Rheumatologie und Immunologie, Medius Kliniken, Kirchheim-Teck, hellmichb@web.de
PD Dr. Markus Krämer, Neurologie, Alfried-Krupp-Krankenhaus Essen, Alfried-Krupp-Straße 21, 45131 Essen, markus.kraemer@krupp-krankenhaus.de
Prof. Dr. Peter Lamprecht, Klinik für Rheumatologie und Klinische ImmunologieUniversitätsklinikum Schleswig-Holstein, Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck, peter.lamprecht@uksh.de
Prof Dr. Christof Specker, Klinik für Rheumatologie, Essen-Werden, christof.Specker@sjk.uk-essen.de
PD Dr. Andreas Steinbrecher, Neurologische Klinik, Helios Klinikum Erfurt, andreas.steinbrecher@helios-kliniken.de

Für die schweizerische Fachgesellschaft:
Prof. Dr. Marcel Arnold, Inselspital, Universitätsklinik für Neurologie, CH 3010 Bern, marcel.arnold@insel.ch

Für die österreichische Fachgesellschaft:
PD Dr. Thomas Gattringer, Medizinische Universität Graz, Universitätsklinik für NeurologieAuenbruggerplatz 22, A 8036 Graz, thomas.gattringer@medunigraz.at

Federführend:
Prof. Dr. Peter Berlit, DGN, Reinhardtstraße 27 C, 10117 Berlin, berlit@dgn.org
PD Dr. Markus Krämer, Neurologie, Alfried-Krupp-Krankenhaus Essen, Alfried-Krupp-Straße 21, 45131 Essen, markus.kraemer@krupp-krankenhaus.de

Erklärung von Interessen und Umgang mit Interessenkonflikten

Interessenkonflikte schaffen ein Risiko dafür, dass professionelles Urteilsvermögen oder Handeln unangemessen beeinflusst wird. Sie manifestieren sich durch das Nebeneinander von primären Interessen (z.B. bei Leitlinienautoren die Formulierung evidenz- und konsensbasierter Empfehlungen zur Verbesserung der Versorgungsqualität) und sekundären Interessen (z.B. direkte und indirekte finanzielle, akademische, klinische, persönliche). Interessenkonflikte sind oft unvermeidbar, aber nicht zwangsläufig problematisch im Hinblick auf eine Beeinflussung der Leitlinieninhalte. Entscheidend für die Legitimation und Glaubwürdigkeit von Leitlinien sind Transparenz und der faire, vernünftige Umgang mit Interessenkonflikten.

Alle Mitwirkenden an der Leitlinie haben ihre Interessenerklärungen (AWMF-Formular zur Erklärung von Interessen im Rahmen von Leitlinienvorhaben) rechtzeitig und vollständig ausgefüllt beim Koordinator bzw. beim Editorial Office Leitlinien der DGN eingereicht. Im Formblatt wurden die Ausfüllenden gebeten, bei den dargelegten Interessen mit anzugeben, ob ein thematischer Bezug zur Leitlinie/zum Leitlinienthema besteht. Bei unvollständigen Angaben wurde Nachbesserung eingefordert. Abgefragt wurde auch die Höhe der Bezüge, die jedoch nicht veröffentlicht werden. Eine Selbsteinschätzung fand nicht mehr statt.

Alle Interessenerklärungen wurden geprüft und durch einen anonym arbeitenden, unabhängigen und sachkundigen Interessenkonfliktbeauftragten der DGN auf potenzielle thematisch relevante Interessen begutachtet.

Bewertungskriterien

Folgende Kriterien/Angaben wurden im Hinblick auf einen vorliegenden thematischen Bezug, die absolute Höhe der Bezüge sowie die Art und die Intensität der Beziehung geprüft:

  • Gutachter/Beratertätigkeit: bezahlte Gutachter-/Beratertätigkeit
  • Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat/Advisory Board
  • Vorträge
  • Autoren- oder Koautorenschaft
  • Forschungsvorhaben/Durchführung klinischer Studien
  • Eigentümerinteressen (Patente, Aktienbesitz)
  • Indirekte Interessen (Mitgliedschaft/Funktion in Interessenverbänden, Schwerpunkte wissenschaftlicher u. klinischer Tätigkeiten)

Interessenkonflikte können nach AWMF-Regularien als keine, gering, moderat, hoch eingeschätzt werden.

50-%-Regel der DGN

Eine spezielle Vorgabe der DGN seit Mai 2014 sieht vor, dass für eine ausgewogene Zusammensetzung der Leitliniengruppe mindestens 50 Prozent der an der Leitlinie Beteiligten keine oder nur geringe für die Leitlinie relevanten Interessenkonflikte haben dürfen. Die DGN hat sich zur Einführung der 50-%-Regel entschieden, weil damit bei Abstimmungen kein Überhang von Partikularlinteressen entstehen kann.

Bewertungen der dargelegten Interessen

Ein Mitwirkender der Leitliniengruppe erklärt thematisch relevante Interessen, für die Interessenkonflikte gesehen wurden. Es handelt sich hierbei um Roche, Chugai und Orgentec, deren Präparate in der Leitlinie genannt werden, sowie um BMS (zur SLE-Therapie zugelassen).

Für die übrigen Mitglieder wurden keine Interessenkonflikte gesehen. Daher wurde die 50%-Regel der DGN, d.h. mindestens die Hälfte der Mitwirkenden dürfen keine oder nur geringe themenbezogene Interessenkonflikte besitzen, eingehalten.

Die Leitlinie wurde innerhalb der insgesamt neunköpfigen Autorengruppe gleichwertig abgestimmt.

Die dargelegten Interessen der Beteiligten sowie deren Bewertung sind aus Gründen der Transparenz in der tabellarischen Zusammenfassung (PDF zum Download) aufgeführt.

Finanzierung der Leitlinie

Es erfolgte keine finanzielle Unterstützung bei der Leitlinienerstellung.

Methodik der Leitlinienentwicklung

Die Leitlinie entstand im modifizierten Delphi-Verfahren.

Beteiligte Fachgesellschaften: Deutsche Gesellschaft für Neurologie, Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie, Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin

Auswahl der wissenschaftlichen Belege anhand Medline-Recherche

Diese Leitlinie ist von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) sowie der beteiligten Fachgesellschaften verabschiedet worden.

Spezielle Abkürzungen

AAV ANCA-assoziierte Vaskulitiden
ABRA A-beta-related Angiitis
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinukleäre Antikörper
ANCA Antikörper gegen das Zytoplasma neutrophiler Leukozyten
aPL Antiphospholipidantikörper
APS Antiphospholipidsyndrom
AZA Azathioprin
BD Behçet-Syndrom
CHCC Chapel Hill Consensus Conference
CV Kryoglobulinämische Vaskulitis
CYC Cyclophosphamid
DAA direct acting antivirals
EGPA Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis
EULAR European League Against Rheumatism
GC Glukokortikoid(e)
GPA Granulomatose mit Polyangiitis
LA Lupus-Antikoagulans
MCTD Mixed connective tissue disease
MMF Mykophenolat-Mofetil
MPA Mikroskopische Polyangiitis
MTX Methotrexat
PACNS primäre Angiitis des ZNS
PAN Polyarteriitis nodosa
PMR Polymyalgia rheumatica
PRES Posteriores reversibles Leukenzephalopathiesyndrom
RCVS Reversibles zerebrales Vasokonstriktionssyndrom
RTX Rituximab
RZA Riesenzellarteriitis
SLE Systemischer Lupus erythematodes
SS Sjögren-Syndrom
TA Takayasu-Arteriitis
TOC Tocilizumab

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Was gibt es Neues?

  • Patienten mit akuter zerebraler Sinus-/Venenthrombose (CVST) können vorzugsweise mit niedermolekularem statt unfraktioniertem Heparin behandelt werden.
  • Eine randomisierte Studie (TO-ACT) zwischen endovaskulärer Thrombolyse und therapeutischer Antikoagulation bei Patienten mit einem hohen Risiko für ein schlechtes klinisches Ergebnis wurde vorzeitig ohne positives Ergebnis beendet.
  • Die Ergebnisse der RE-SPECT-CVT-Studie werden im Laufe des Jahres 2018 Aufschluss geben über den Einsatz von direkten oralen Antikoagulanzien (Faktor-Xa-Inhibitoren oder Thrombin-Inhibitoren) in der Post-Akutphase.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Diagnostik

Therapie

Definition und Klassifikation

Begriffsdefinition

Thrombose der venösen Blutleiter im Gehirn mit Entwicklung einer venösen Abflussstörung

Verwendete Abkürzungen

  • CI           Konfidenzintervall
  • CT          Computertomographie
  • CTA        Computertomographie mit venöser Angiographie
  • CVST      zerebrale Sinus-/Venenthrombose
  • DOAK    direkte orale Antikoagulanzien
  • DSA        digitale Subtraktionsangiographie
  • LP           Lumbalpunktion
  • MRA      Magnetresonanztomographie mit venöser Angiographie
  • MRT      Magnetresonanztomographie
  • NMH     niedermolekulares Heparin
  • UFH       unfraktioniertes Heparin
  • OR         Odds Ratio
  • RR          relatives Risiko
  • VKA        Vitamin-K-Antagonisten
  • VTE        venöse thromboembolische Ereignisse

Klassifikation

Es wird unterschieden zwischen einer septischen und einer aseptischen zerebralen Sinus-/Venenthrombose.

Aspekte, die diese Leitlinie nicht ­behandelt

Epidemiologie, Differenzialdiagnosen, Komorbiditäten

Diagnostik

Bei klinischem Verdacht auf eine zerebrale Venen- und Sinusthrombose (CVST) ist eine zerebrale Bildgebung die wichtigste diagnoseweisende Untersuchung.

Schlüsselfrage 1:

Ist bei Patienten mit V.a. CVST die Testgüte der Magnetresonanztomographie mit venöser Angiographie (MRA) vergleichbar zur digitalen Subtraktionsangiographie (DSA)?

Schlüsselfrage 2:

Ist bei Patienten mit V.a. CVST die Testgüte der Computertomographie mit venöser Angiographie (CTA) vergleichbar zur DSA?

Schlüsselfrage 3:

Ist bei Patienten mit V.a. CVST die Testgüte der CTA vergleichbar zur MRA?


Empfehlung

Die Computertomographie (CT) und die Magnetresonanztomographie (MRT), jeweils mit venöser Angiographie, sind als gleichwertig bei der Diagnostik der Sinusthrombosen anzusehen. Bei kortikalen Venenthrombosen ist die MRT der CT überlegen. Aufgrund der fehlenden Strahlenbelastung soll die MRT bevorzugt bei jüngeren Patienten sowie in der Schwangerschaft eingesetzt werden.


Die DSA ist nur noch selten indiziert zum Nachweis von kortikalen Thrombosen. Ansonsten spielt sie heute bei der Diagnostik der CVST praktisch keine Rolle mehr.

Computertomografie

Die Nativ-CT zeigt mit hoher Genauigkeit selbst kleinere Stauungsblutungen, schließt jedoch eine CVST nicht aus. In der kontrastangehobenen CT sieht man in den großen Sinus gelegentlich ein sog. Empty Triangle Sign als Ausdruck eines kontrastmittelumspülten Thrombus oder ein Cord Sign (Thrombus in kortikalen Venen). Diese indirekten Zeichen einer CVST spielen aufgrund der hohen diagnostischen Sicherheit der CTA keine wesentliche Rolle mehr. Die dynamische, kontrastmittelangehobene CTA sollte mit einer Schichtdicke von 1–1,5 mm in der venösen Phase des Kontrastmittelbolus durchgeführt werden. Die Analyse der Quellenbilder kann durch multiplanare Rekonstruktionen ergänzt werden. In einer kleineren Studie lag die Sensitivität bei 95% und die Spezifität bei 91% gegenüber der DSA (Wetzel et al., 1999).

Magnetresonanztomografie

Die MRT in Kombination mit der MRA ist bei Verdacht auf eine CVST die Methode der Wahl (Agid et al., 2008). Eine native MRT schließt allerdings eine CVST nicht aus. Die Interpretation der MRT ist komplex, sie erlaubt aber weitergehende Schlussfolgerungen als die CT. Das Signal von thrombosiertem Blut ist abhängig vom Alter des Thrombus. Deshalb ist es in der Regel notwendig, mehrere Sequenzen und Schichtorientierungen miteinander zu kombinieren. Axiale und sagittale T1- und T2-Bilder zeigen keine Signalauslöschung im thrombosierten Sinus, sondern im Idealfall sogar eine deutliche Signalanhebung durch den Methämoglobingehalt des Thrombus. Der direkte Thrombusnachweis gelingt mit T1- oder T2*-gewichteten bzw. SWI-Aufnahmen (Susceptibility Weighted Imaging) in Abhängigkeit von Thrombuslokalisation und -alter zumeist sehr sensitiv (Leach et al., 2006; Selim et al., 2002). Hiermit lassen sich neben den verschlossenen Sinus auch einzelne thrombosierte Venen als hypointense Strukturen darstellen (Linn et al., 2010). Diese müssen allerdings gegenüber lokalen subpialen oder subarachnoidalen Blutungen abgegrenzt werden, die sich in der T2*-Wichtung ebenfalls hypointens darstellen. Als Ausdruck einer isolierten Brückenvenenthrombose findet sich manchmal eine umschriebene sulkale Subarachnoidalblutung (Urban et al., 2005). Nach Kontrastmittelgabe ist die Kontrastmittelaussparung im thrombosierten Sinus ähnlich wie im Computertomogramm erkennbar. Bei hohem Methämoglobingehalt des Thrombus zeigt die Time-of-Flight-Angiographie in den Quellbildern auch ein hohes Signal im Sinus; dieses darf aber nicht irrtümlich als Flusssignal gedeutet werden. In Zweifelsfällen kann eine Phasenkontrastangiographie weiterhelfen. In einer Beobachtungsstudie lag die Übereinstimmung bei 20 Patienten mit MR-tomographisch nachgewiesener CVST im Vergleich zur DSA bei 95% (Qu et al., 2013). An dieser Stelle sei auf die nicht geringe Häufigkeit von Anlagevarianten der Sinus sowie auf den ebenfalls häufigen Nachweis normaler intrasinusoidaler Strukturen (Pacchionische Granulationen, Septen etc.) hingewiesen, die mitunter zu falsch positiven Befunden mit konsekutiver Antikoagulation Anlass geben (Alper et al., 2004; Liang et al., 2002).

Thrombosescreening mittels D-Dimere

Schlüsselfrage 4:

Ist bei Patienten mit V.a. CVST eine Bestimmung der D-Dimere vor der zerebralen Bildgebung sinnvoll?


Empfehlung

Die Entscheidung für oder gegen eine zerebrale Bildgebung sollte nicht vom Ergebnis eines D-Dimer-Tests abhängig gemacht werden. Diesem kommt daher allenfalls eine unterstützende Funktion mit unklarem Stellenwert im diagnostischen Ablauf zu.


Der diagnostische Wert der Testung der D-Dimere wird unterschiedlich beurteilt. Die Zuverlässigkeit der Vorhersage hängt von dem zu untersuchenden Patientenkollektiv ab und ist generell nicht ausreichend, um eine CVST ohne zerebrale Bildgebung  sicher zu diagnostizieren oder – wichtiger noch - sicher auszuschließen (Tanislav et al., 2011). Für Patienten mit isolierten Kopfschmerzen, d.h. mit einer vergleichsweise niedrigen Vortestwahrscheinlichkeit für eine CVST, wurde kürzlich in einer Metaanalyse zwar gezeigt, dass D-Dimere einen hohen negativen prädiktiven Wert haben, d.h. eine CVST bei negativen D-Dimeren mit einer Sicherheit von 99,8% ausgeschlossen werden kann. In anderen Studien aber lag das Risiko vergleichsweise hoch, eine CVST bei negativem D-Dimer-Test zu übersehen, insbesondere bei Patienten mit (i) isolierten Kopfschmerzen oder (ii) seit mehr als einer Woche bestehender Beschwerdesymptomatik. Bei positivem D-Dimer-Test ist die Spezifität in diesem Patientenkollektiv aber mit 33% besonders gering (Alons et al., 2015; Dentali et al., 2012b; Lalive et al., 2003). Darüber hinaus wurden für Patienten mit CVST andere Cut-off-Werte für den D-Dimer-Test verwendet als sonst üblich. Das erhöht in der klinischen Routine die Fehlerwahrscheinlichkeit in der Beurteilung des D-Dimer-Tests bei Verdacht auf CVST. Anders als für die tiefe Beinvenenthrombose oder die Lungenembolie stehen bei Verdacht auf CVST keine validierten Skalen zur Verfügung, die es erlauben, anhand klinischer Merkmale oder Risikofaktoren eine Vortestwahrscheinlichkeit zu ermitteln. Dies wäre für eine systematische Verwendung des nachfolgenden D-Dimer-Tests aber erforderlich.

Thrombosespezifische Ursachen­abklärung

Schlüsselfrage 5:

Ist bei Patienten mit CVST ein Screening auf Gerinnungsstörungen wirksam zur Prävention von erneuten venösen Thrombosen, zur Reduktion der Mortalität sowie zur Verbesserung des funktionellen Ergebnisses?


Empfehlung

Ein Screening auf Gerinnungsstörungen zur Prävention von erneuten venösen Thrombosen, zur Reduktion der Mortalität sowie zur Verbesserung des funktionellen Ergebnisses sollte nicht generell durchgeführt werden. Allenfalls kann, analog zum Vorgehen bei Beinvenenthrombose und Lungenembolie, bei Fehlen jedes Risikofaktors für die aktuelle Episode und bei positiver Familienanamnese für thromboembolische Ereignisse (erstgradige Verwandte) ein Thrombophiliescreening veranlasst werden, um eine hereditäre Thrombophilie neu zu entdecken.


Es besteht bei der CVST kein sicherer Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer hereditären Thrombophilie und der Häufigkeit eines Rezidivs. Die Ergebnisse aus Beobachtungsstudien und Fallkontrollstudien zeigten widersprüchliche Befunde bezüglich der schweren, aber seltenen thrombophilen Gerinnungsstörungen (Antithrombin-Mangel, Protein-C- oder -S-Mangel). Der Nachweis einer der häufigen, schwachen Thrombophilien (heterozygote Faktor-V-Leiden-Mutation oder Prothrombin-G20210A-Mutation) war nicht mit dem Auftreten eines zweiten CVST oder einer venösen Thromboembolie an anderer Lokalisation assoziiert (Ferro et al., 2017). Wie auch bei der wesentlich häufigeren Beinvenenthrombose oder der Lungenembolie gibt es keine prospektiven randomisierten Studien, die die Auswirkung eines systematischen Thrombophiliescreenings auf Rezidivhäufigkeit oder gar Mortalität nach CVST untersuchten. In einzelnen Studien wurde dagegen ein schlechteres funktionelles Langzeitergebnis bei Nachweis einer hereditären Thrombophilie nachgewiesen (Lauw et al., 2013; Dentali et al., 2012a; Gosk-Bierska et al., 2006; Martinelli et al., 2010). Diese Beobachtung dient aber eher einem besseren Verständnis des natürlichen Verlaufs des Krankheitsbildes, als dass sie Grundlage für therapeutische Entscheidungen sein könnte.

Schlüsselfrage 6:

Ist bei Patienten mit CVST ein Screening auf ein okkultes Malignom (einschließlich hämatologischer Malignome) wirksam zur Verbesserung des klinischen Ergebnisses?


Empfehlung

Ein systematisches Screening auf ein okkultes Malignom (einschließlich hämatologischer Malignome) wird bei Patienten mit CVST nicht empfohlen. Allenfalls kann eine aktuelle Episode ohne Trigger ein Anlass sein, die alters- und geschlechtsspezifischen Tumorvorsorge-Untersuchungen zu aktualisieren.


Maligne Erkrankungen sind in mehreren Studien an verschiedenen Populationen als unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten zerebraler Thrombosen herausgearbeitet worden. Dies gilt insbesondere für die Gruppe der myeloproliferativen Erkrankungen. Anders als bei der idiopathischen Beinvenenthrombose oder der Lungenembolie wurden aber für die CVST keine randomisierten Studien durchgeführt, um den Wert eines systematischen Tumorscreenings abzuschätzen. Da auch für Erstere kein klarer Nutzen bezüglich des Outcomes der Tumorerkrankung nachgewiesen werden konnte, ist nicht anzunehmen, dass dies bei CVST der Fall wäre (Kaifie et al., 2016; Dentali et al., 2014; Eichinger, 2016).

Angesichts der Vielzahl potenzieller Ursachen bzw. mit CVST assoziierter Krankheitsbilder muss darauf hingewiesen werden, dass eine Komorbidität vor allem mit häufigeren Erkrankungen keineswegs auch immer Kausalität bedeutet. Die Ursachen einer blanden zerebralen Sinus-/
Venenthrombose umfassen (in der Reihenfolge der Häufigkeiten):

  • idiopathisch (20–35% der Fälle)
  • orale Kontrazeptiva (in 10% der Fälle alleiniger Auslöser), postpartal, selten im letzten Trimenon der Schwangerschaft
  • Gerinnungsstörungen:
    • heterozygote oder homozygote Faktor-V-Leiden-Mutation (10–25% der Fälle)
    • heterozygote oder homozygote Prothrombin-Mutation G20210A
    • angeborener Antithrombin-Mangel
    • angeborener Protein-C- oder Protein-S-Mangel
    • persistierend erhöhter Faktor VIII
    • Antiphospholipidantikörper (einschließlich Lupus-Antikoagulanzien, Anticardiolipin IgG, Anticardiolipin IgM, Anti-β2-Glykoprotein I IgG, Anti-β2-Glykoprotein I IgM, nur klinisch relevant, bei wiederholt positivem Nachweis mindestens 3 Monate nach dem erstmaligen Nachweis) (Pengo et al., 2009)
    • Hyperhomozysteinämie
    • sehr selten Dysfibrinogenämien, disseminierte intravasale Gerinnung, heparininduzierte Thrombozytopenie

Bei Kindern und Jugendlichen mit venösen Thrombosen einschließlich zerebraler Sinus- und Venenthrombosen ist der Zusammenhang zwischen der Erstmanifestation einer Thrombose bzw. thromboembolischen Rezidiven und angeborenen thrombophilen Risikofaktoren stärker ausgeprägt als bei Erwachsenen (Kenet et al., 2007; Kenet et al., 2010; Young et al., 2008).

  • Malignome: Karzinom, Lymphom, Karzinoid, Leukämie
  • hämatologische Erkrankungen: Polyzythämie, Sichelzellanämie, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, hypochrome bzw. immunhämolytische Anämie, Thrombozythämie
  • Kollagenosen: Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom
  • Vaskulitiden: Morbus Behçet, Wegener-Granulomatose, Sarkoidose

Sehr selten:

  • intrakranielle Hypotension (Liquorunterdrucksyndrom)
  • lumbale Liquorpunktion: CVST können mit zeitlicher Verzögerung nach einer Liquorpunktion auftreten. In diesen Fällen nimmt im Gegensatz zum Liquorunterdrucksyndrom der Kopfschmerz im Liegen zu.
  • lokal: Schädel-Hirn-Trauma, neurochirurgische Operationen, mechanische Abflussbehinderung durch Tumoren
  • Störungen mit venöser Stase: zentralvenöse Katheter, Strangulation, durale arteriovenöse Malformation
  • medikamentös-toxische Ursachen: Androgene, Chemotherapeutika, Kortikosteroide, Erythropoetin, Vitamin-A-Überdosierung, aus E. coli gewonnene Asparaginase in Kombination mit Prednison, Drogen
  • metabolische Erkrankungen: Diabetes mellitus, Thyreotoxikose, Urämie, nephrotisches Syndrom
  • Magen-Darm-Trakt: Leberzirrhose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa
  • kardiale Erkrankungen: Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie

Lokal infektiös:

  • Infektionen im Mittelgesichtsbereich
  • Mastoiditis, Otitis media, Tonsillitis, Sinusitis
  • Stomatitis, Zahnabszesse
  • Hirnabszess, Empyem, Meningitis

Generalisiert infektiös:

  • bakteriell: Septikämie, Endokarditis, Typhus, Tuberkulose
  • viral: Masern, Hepatitis, Enzephalitis (HSV, HIV), Zytomegalie-Virus
  • parasitär: Malaria, Trichinose
  • Pilzinfektionen: Aspergillose

Therapie

Analog zur Behandlung extrazerebraler venöser Thrombosen werden CVST in der Akutphase mit Heparin antikoaguliert. Diese Behandlung erfolgt mit dem Ziel, eine Propagation des Thrombus bzw. den erneuten thrombotischen Verschluss von bereits durch die körpereigene Fibrinolyse wieder geöffneten Gefäßabschnitten zu verhindern. Eine Antikoagulation ist auch dann indiziert, wenn bei nachgewiesener CVST eine intrakranielle Blutung vorliegt. Wie auch beim Schlaganfall sollte die Akutbehandlung unter Monitorbedingungen auf einer neurologischen Stroke Unit erfolgen, um eine klinische Verschlechterung oder Komplikationen frühzeitig zu erkennen und behandeln zu können. Spätestens bei Auftreten von Hirndruckzeichen ist eine Verlegung in ein Zentrum mit interventioneller Neuroradiologie und Neurochirurgie zu empfehlen.

Antikoagulation in der Akutphase

Schlüsselfrage 7:

Verbessert bei Patienten mit akuter CVST eine Antikoagulation im Vergleich zu keiner Antikoagulation das klinische Ergebnis?


Empfehlung

Erwachsene Patienten mit CVST sollen in der akuten Phase mit Heparin in einer therapeutischen Dosis behandelt werden, unabhängig davon, ob bereits eine intrakranielle Blutung vorliegt oder nicht.


Es existieren zwei randomisierte und placebokontrollierte klinische Studien, die insgesamt 79 erwachsene Patienten einschlossen (Einhäupl et al., 1991; de Bruijn et al., 1999). In einer Metaanalyse dieser Studien zeigte sich, dass eine Antikoagulation mit unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin das Risiko für ein schlechtes klinisches Ergebnis um 54% (Tod oder Pflegebedürftigkeit, 95% CI 0,16–1,31) und das Risiko zu sterben um 67% reduzierte (95% CI 0,08–1,21) (Stam et al., 2008). Allerdings war diese Risikoreduktion statistisch nicht signifikant, was höchstwahrscheinlich an der zu geringen Patientenzahl lag. Es wurde geschätzt, dass eine neue Studie mindestens 300 Patienten einschließen müsste, um ein statistisch signifikantes Ergebnis zu erzielen.

Zwei weitere randomisierte Studien wurden von der Analyse ausgeschlossen, da die Patienten nur ein Nativ-CT erhielten oder die Ergebnisse nur als Abstract publiziert wurden. Randomisierte Studiendaten bei Kindern mit einer CVST existieren nicht.

Schlüsselfrage 8:

Verbessert bei Patienten mit akuter CVST eine Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin (NMH) im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin (UFH) das klinische Ergebnis?


Empfehlung

Patienten mit einer akuten CVST können vorzugsweise mit NMH statt UFH behandelt werden.


Eine randomisierte Studie verglich direkt niedermolekulares Heparin mit unfraktioniertem Heparin bei erwachsenen Patienten mit einer CVST (Misra et al., 2012). 66 Patienten wurden eingeschlossen, sechs der 32 mit UFH behandelten Patienten (19%) starben, im Vergleich zu keinem der 34 mit NMH behandelten Patienten (relatives Risiko [RR] NMH vs. UFH 0,073; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,04–1,24). Auch zeigten Patienten, die mit NMH behandelt wurden, häufiger ein besseres klinisches Ergebnis nach drei Monaten (RR 1,37; 95% CI 1,02–1,83). Drei schwere extrakranielle Blutungskomplikationen traten bei den Patienten auf, die mit UFH behandelt wurden. In der Gruppe der mit NMH behandelten Patienten trat keine Blutung auf. Diese Studie wies jedoch einige methodische Schwächen auf, insbesondere waren weder die Behandlung noch die klinischen Endpunkte verblindet, und die Patienten, die mit UFH behandelt worden waren, waren beim Studieneinschluss klinisch schwerer betroffen. Auch war das Studienprotokoll zuvor nicht publiziert worden.

Die Ergebnisse einer nicht randomisierten prospektiven Observationsstudie ergaben ebenfalls, dass die Behandlung mit NMH mit einer besseren Wirksamkeit und weniger Blutungskomplikationen assoziiert sein könnte (adjustierte Odds Ratio [OR] für Tod und Behinderung 0,42; 95% CI 0,18–1,0), was insbesondere das Auftreten neuer intrakranieller Blutungen im Behandlungsverlauf  betraf (adjustierte OR 0,29; 95% CI 0,07–1,3) (Coutinho et al., 2010).

Da die Behandlung mit NMH keinen intravenösen Zugang und keine regelmäßigen Laborkontrollen erfordert, ist sie auch in der praktischen Anwendung zu bevorzugen. Die europäische Leitlinie zur Therapie der zerebralen Sinusvenenthrombose empfiehlt daher ebenso wie die AWMF-S2-Therapieleitlinien zur Diagnostik und Therapie der peripheren Venenthrombose und der Lungenembolie die Behandlung mit gewichtsadaptierten NMH (AWMF-Leitlinienregister 065/002; Ferro et al., 2017). Für extrazerebrale venöse Thrombosen und Lungenembolien zeigte sich in einer Metaanalyse, dass die Behandlung mit NMH mit einer signifikant niedrigeren Letalität (OR 0,62; 95% CI 0,46–0,84) und erheblich weniger schweren Blutungskomplikationen (OR 0,5; 95% CI 0,29–0,85) im Vergleich zu einer Behandlung mit UFH verbunden war.

Insgesamt ist die Qualität der Evidenz bezüglich des Vergleichs von NMH und UFH bei Patienten mit CVST jedoch niedrig, da die vorgestellte randomisierte Studie und die prospektive Observationsstudie mit einem hohen Risiko für einen Bias verbunden waren und eine systematische Literaturrecherche mit Metaanalyse aus drei Studien (179 Patienten unter NMH, 352 Patienten unter UFH) keinen signifikanten Unterschied in Bezug auf Mortalität sowie besseres funktionelles Ergebnis nachweisen konnte (Qureshi et al., 2017). Einen möglichen Vorteil hat UFH bei intensivpflichtigen Patienten mit eventuell kurzfristig erforderlicher operativer Intervention, da hier nach Beendigung der intravenösen Heparintherapie innerhalb von ein bis zwei Stunden eine Normalisierung der Gerinnung eintritt. Auch Patienten, die eine Kontraindikation für den Einsatz von NMH aufweisen (schwere Niereninsuffizienz), sollten mit UFH behandelt werden.

NMH führen wesentlich seltener zu einer heparininduzierten Thrombozytopenie (HIT) Typ II als unfraktionierte Heparine. Klinische Probleme mit Thrombozytenabfall und konsekutiven neuen Gefäßverschlüssen sind mit beiden Heparinarten nicht vor dem 5. und selten nach dem 14. Tag zu erwarten, sofern keine Vorbehandlung erfolgte. Kontrollen der Thrombozytenzahl sollten deshalb bei einer Behandlungsdauer von mehr als 5 Tagen für 2 Wochen vorgenommen werden (AWMF-Leitlinienregister 065/002).

Septische bzw. infektiös bedingte CVST werden je nach zugrunde liegender Krankheit antibiotisch und ggf. operativ (z.B. Mastoiditis, Sinusitis) behandelt. Obwohl kontrollierte, prospektive Studien zur Frage der Antikoagulation bei der septischen CVST bislang fehlen, erscheint aus pathophysiologischen Gründen und vor dem Hintergrund der trotz antiinfektiöser Behandlung höheren Mortalität im Vergleich zur blanden Verlaufsform auch hier die Gabe von Antikoagulanzien nach dem gleichen Schema gerechtfertigt.

Orale Antikoagulation

Schlüsselfrage 9:

Verbessert bei Patienten mit CVST eine Langzeitantikoagulation > 6 Monate im Vergleich zu einer Kurzzeitantikoagulation < 6 Monate das klinische Ergebnis?


Empfehlung

Eine orale Antikoagulation mit einem Vitamin-K-Antagonisten kann für 3 bis 12 Monate gegeben werden zur Prävention einer Rezidiv-CVST und extrazerebraler venöser Thrombosen.


Prospektive Daten zur optimalen Dauer einer oralen Antikoagulation liegen nicht vor. Eine retrospektive Studie mit 706 Patienten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40 Monaten zeigte ein CVST-Rezidiv bei 4,4% und eine extrazerebrale venöse Thrombose bei 6,5% der Patienten mit einer Gesamtinzidenz für Rezidive von 23,6 auf 1000 Patientenjahre (95% CI 17,8–28,7) und 35,1 pro 1000 Patientenjahre (95% CI 27,7–44,4) nach Beendigung der oralen Antikoagulation. Eine venöse Thromboembolie in der Vorgeschichte war der einzige signifikante Prädiktor für ein erneutes Rezidiv in der multivarianten Analyse.

In einer nicht randomisierten prospektiven Observationsstudie mit 624 CVST-Patienten ergab sich ein Risiko für ein CVST-Rezidiv von 2,2% sowie für eine extrazerebrale venöse Thromboembolie von 4,3%. Die Mehrzahl der Patienten war zum Zeitpunkt des Rezidivs antikoaguliert (58,3% für extrazerebrale Thrombosen und 64,3% für ein CVST-Rezidiv), wobei keine Informationen bezüglich der Intensität der Antikoagulation publiziert wurden. 63% der Rezidive traten im ersten Jahr nach dem Indexereignis auf. Zudem zeigte sich in dieser Observationsstudie ein stetiger Anstieg des kumulativen Risikos unabhängig von der Dauer der Antikoagulation (kumulative Inzidenz eines Rezidivs nach 3, 6 und 12 Monaten sowie nach 2 und 3 Jahren jeweils 0,2%, 0,9%, 1,7%, 2,3% und 5,7%). In einer weiteren Studie mit 145 Patienten (mittlere Therapiedauer der oralen Antikoagulation 12 Monate) betrug die Rezidiv-Rate nach Beendigung der oralen Antikoagulation für alle venösen Thrombosen 2,03 pro 100 Personenjahre sowie 0,53 pro 100 Personenjahre für eine CVST.

In Ermangelung klarer Evidenz empfiehlt die aktuelle europäische Leitlinie eine Behandlungsdauer zwischen 3 und 12 Monaten und eine langfristige Antikoagulation unter regelmäßiger Nutzen-Risiko-Bewertung nur bei einer zugrunde liegenden schwerwiegenden Thrombophilie (siehe Schlüsselfrage 11).

Schlüsselfrage 10:

Verbessert bei Patienten mit früherer CVST eine Langzeitantikoagulation > 6 Monate im Vergleich zur Kurzzeitantikoagulation < 6 Monate das Risiko für erneute venöse Thrombosen?

Zu dieser Frage liegen keine belastbaren Daten vor. Hier kann daher analog zu Patienten mit rezidivierenden extrazerebralen Thrombosen oder einer schwerwiegenden Thrombophilie (Antiphospholipid-Syndrom, homozygoter Prothrombin-G20210A-Mutation, homozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation, Protein-C-, -S- oder Antithrombinmangel oder bei kombinierten Thrombophilien) unter regelmäßiger Nutzen-Risiko-Bewertung eine Langzeitantikoagulation durchgeführt werden.

Schlüsselfrage 11:

Verbessert bei Patienten mit CVST eine Behandlung mit direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) gegenüber einer Antikoagulation mit Heparin und Vitamin-K-Antagonisten (VKA) das klinische Ergebnis, inklusive Reduktion schwerer Blutungskomplikationen und rezidivierender venöser Thrombosen?


Empfehlung

Derzeit ist die Datenlage nicht ausreichend, um den Einsatz von direkten oralen Antikoagulanzien (Faktor-Xa-Inhibitoren oder Thrombin-Inhibitoren) für die Behandlung von CVST-Patienten insbesondere in der akuten Phase zu empfehlen.


Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) haben in großen Studien bei Patienten mit nichtrheumatischem Vorhofflimmern oder tiefen Beinvenenthrombosen und Lungenembolien im Vergleich zu einer Behandlung mit einem Vitamin-K-Antagonisten bei vergleichbarer Effektivität ein deutlich besseres Sicherheitsprofil aufgewiesen. Insbesondere bei Patienten mit nichtrheumatischem Vorhofflimmern konnte eine Reduktion intrakranieller Blutungen um 50% gezeigt werden. Daten zum Einsatz von DOAK bei Patienten mit CVST liegen nur kasuistisch oder im Rahmen kleiner Observationsstudien vor.

Ende 2017 wurde die Rekrutierung von 120 Patienten für eine internationale prospektive und randomisierte Vergleichsstudie zwischen Dabigatran und Warfarin (RE-SPECT-CVT) abgeschlossen. Überprüft werden soll der „klinische Nettonutzen“ für einen kombinierten primären Endpunkt, der schwere Blutungen und das Auftreten intra- und extrazerebraler Thrombosen im Behandlungszeitraum von 6 Monaten beinhaltet.

Thrombolyse

Das invasive Verfahren nutzt eine langsame Fibrinolysebehandlung des Thrombus von arterieller Seite über einen Mikrokatheter, ggf. in Kombination mit transvenöser mechanischer Rekanalisation, z.B. mittels eines Absaugkatheters.

Schlüsselfrage 12:

Verbessert bei Patienten mit akuter CVST eine Thrombolyse im Vergleich zur Antikoagulation das klinische Ergebnis?


Empfehlung

Derzeit kann keine generelle Empfehlung für eine Thrombolyse bei Patienten mit CVST abgegeben werden.


Eine randomisierte Studie (TO-ACT), bei der Patienten mit einem hohen Risiko für ein schlechtes klinisches Ergebnis mit einer endovaskulären Thrombolyse oder einer therapeutischen Antikoagulation behandelt werden, wurde vorzeitig beendet und zeigte nach ersten Mitteilungen keinen Vorteil der invasiven Behandlung. Die bisher publizierten Daten zur Thrombolyse beruhen auf kleinen retrospektiven und unkontrollierten Fallserien. Ein systematischer Review der vorhandenen Evidenz zur Thrombolyse zeigte eine Inzidenz von schweren Blutungskomplikationen von 9,8% (95% CI 5,3–15,6%) (Dentali et al., 2010). Symptomatische intrakranielle Blutungen traten bei 7,6% auf, und die Mortalität lag bei 9,2%. Die postinterventionellen Rekanalisationsraten (partiell oder komplett mit mechanischer Thrombektomie) wurden mit 95% angegeben.

Damit weist die Thrombolyse allein oder in Kombination mit einer Thrombektomie zwar hohe Rekanalisationsraten auf, ist jedoch insgesamt mit höheren Blutungskomplikationen assoziiert, ohne dass bisher ein verbessertes klinisches Ergebnis gezeigt werden konnte. Patienten mit einer CVST, die ein niedriges Risiko für ein schlechtes klinisches Ergebnis aufweisen, sind daher vermutlich keine geeigneten Kandidaten für eine Thrombolyse. Auch Patienten mit großen raumfordernden hämorrhagischen Infarkten profitieren wahrscheinlich nicht von einer thrombolytischen Therapie, da eine Größenzunahme der Blutung den Prozess der drohenden Einklemmung beschleunigen kann. Hier sollte auf die Ergebnisse der TO-ACT-Studie gewartet werden, die sich explizit auf Patienten mit einem hohen Risiko für ein schlechtes klinisches Ergebnis fokussiert.

Bei den übrigen Patienten, die sich unter Best Medical Therapy verschlechtern, kann in Einzelfällen eine endovaskuläre Rekanalisation in einem spezialisierten Zentrum erwogen werden.

Hirndrucktherapie

Obwohl bei bis zu 50% aller Patienten mit zerebraler Sinus-/Venenthrombose in der Bildgebung ein Hirnödem nachweisbar ist, sind spezifische hirndrucksenkende Maßnahmen nur in einer geringen Anzahl der Fälle notwendig.

Schlüsselfrage 13:

Verbessert bei Patienten mit akuter CVST und Hirndruckzeichen eine Lumbalpunktion (LP) das klinische Ergebnis?

Es gibt keine kontrollierten Studien zur Evaluation des Effektes einer LP auf Symptome einer intrakraniellen Druckerhöhung bei Patienten mit akuter CVST, weshalb hierzu keine speziellen Empfehlungen möglich sind. Eine diagnostische oder therapeutische LP bei akuter CVST hatte im Rahmen der International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis (ICVST) keinen Einfluss auf das akute oder mittelfristige klinische Ergebnis (Ferro et al., 2017). Bei Patienten mit klinischen Symptomen einer intrakraniellen Druckerhöhung, die nicht auf eine Hämorrhagie oder einen Stauungsinfarkt zurückzuführen sind, stellt die therapeutische LP vermutlich eine sichere Methode mit potenziell günstigem Effekt auf Kopfschmerz und bei drohendem Visusverlust dar. Hierzu können ggf. wiederholte Punktionen erforderlich sein.

Die beste Hirndruckbehandlung ist eine ausreichende Antikoagulation, da hier der venöse Abfluss verbessert wird, was zu einer Reduktion des intrakraniellen Drucks führt. Eine Volumenrestriktion zur Hirndrucksenkung ist zu vermeiden.

Schlüsselfrage 14:

Verbessert bei Patienten mit früherer CVST und Hirndruckzeichen eine Lumbalpunktion Kopfschmerzen oder Sehstörungen?

Es gibt keine Studien zur Evaluation des Effektes einer LP auf Symptome einer intrakraniellen Druckerhöhung bei Patienten mit früherer CVST, weshalb hierzu keine speziellen Empfehlungen möglich sind. Klinische Zeichen einer intrakraniellen Druckerhöhung können der einzige Hinweis auf eine (chronische) CVST sein, weshalb auch bei Patienten mit sog. Pseudotumor cerebri (PC) bzw. idiopathischer intrakranieller Hypertension eine venöse Abflussstörung ausgeschlossen werden muss. Da sich die Behandlung bei PC und symptomatischem PC nicht prinzipiell unterscheidet, ist eine (ggf. wiederholte) LP zur Verbesserung von Kopfschmerz und/oder Sehstörungen auch bei symptomatischem PC infolge einer früheren bzw. chronischen CVST zu empfehlen.

Schlüsselfrage 15:

Verbessert bei Patienten mit akuter CVST und Hirndruckzeichen eine Therapie mit Carboanhydrasehemmern das klinische Ergebnis?

Schlüsselfrage 16:

Verbessert bei Patienten mit früherer CVST und Hirndruckzeichen eine Therapie mit Carboanhydrasehemmern Kopfschmerzen oder Sehstörungen?

Carboanhydrasehemmer sollten aufgrund fehlender Evidenz zur Behandlung von Hirndruckzeichen bei akuter CVST nicht gegeben werden. Bei Patienten mit früherer CVST und isolierten Hirndruckzeichen in Form von Kopfschmerzen oder Sehstörungen ist mangels Evidenz keine Empfehlung möglich.

Eine systematische Literaturrecherche i.R. der Europäischen CVST-Leitlinie fand keine Studien zur Wirksamkeit von Carboanhydrasehemmern in Bezug auf die Prognose, Kopfschmerzen oder Sehstörungen bei Patienten mit CVST (Ferro et al., 2017).

Die Erfahrung mit Carboanhydrasehemmern bei idiopathischem Pseudotumor cerebri kann aufgrund der unterschiedlichen Ätiologie nicht auf Patienten mit früherer CVST übertragen werden.

Schlüsselfrage 17:

Verbessert bei Patienten mit akuter CVST und Hirndruckzeichen eine Therapie mit Steroiden das klinische Ergebnis? Verbessert bei Patienten mit akuter CVST aufgrund entzündlicher Erkrankungen (z.B. M. Behçet) eine Therapie mit Steroiden das klinische Ergebnis?

Steroide sollen aufgrund ihrer prothrombotischen Wirkungen und ihrer fehlenden Wirksamkeit nicht gegeben werden. Ausnahmen sind Patienten mit CVST aufgrund auto-immunentzündlicher Erkrankungen wie z.B. M. Behçet oder systemischer Lupus erythematodes.

Lediglich eine nichtrandomisierte Studie untersuchte die Wirksamkeit von Steroiden in Patienten mit CVST und fand keinen Unterschied in Bezug auf das klinische Ergebnis. Patienten mit Parenchymläsionen hatten in dieser Studie unter Steroiden ein schlechteres klinisches Ergebnis (Canhao et al., 2008). Zu CVST bei M. Behçet oder systemischem Lupus erythematodes existieren Fallserien, welche auf ein gutes Behandlungsergebnis hinweisen (Aguiar de Sousa et al., 2011; Vidailhet et al., 1990). Steroide werden bei Patienten mit duraler Sinusthrombose aufgrund eines M. Behçet von der European League Against Rheumatism (EULAR) empfohlen (Hatemi et al., 2008).

Schlüsselfrage 18:

Verbessert bei Patienten mit akuter oder subakuter CVST und Parenchymläsion(en) mit drohender Einklemmung eine Shuntanlage (ohne weitere chirurgische Behandlung) das klinische Ergebnis?

Aufgrund unzureichender Evidenz zum Effekt einer ventrikulären Shuntanlage (ohne weitere chirurgische Intervention) bei Patienten mit akuter oder subakuter CVST und einer Parenchymläsion mit drohender Einklemmung kann ein solcher Eingriff derzeit nicht empfohlen werden.

Schlüsselfrage 19:

Verbessert bei Patienten mit akuter oder subakuter CVST und Hydrozephalus eine Shuntanlage (ohne andere chirurgische Behandlung) das klinische Ergebnis?

Aufgrund unzureichender Evidenz zum Effekt einer ventrikulären Shuntanlage (ohne weitere chirurgische Intervention) bei Patienten mit akuter oder subakuter CVST und Hydrozephalus sind diesbezüglich keine generellen Empfehlungen möglich. Da kein Druckgradient zwischen den Ventrikeln und der Hirnoberfläche entsteht, ist ein Hydrozephalus bei CVST eher selten und meist die Folge einer mechanischen Verlegung, z.B. bei bilateralem Thalamusödem bzw. einer Schwellung in der hinteren Schädelgrube oder Komplikation einer ventrikulären Einblutung. In solchen Einzelfällen kann die Anlage einer Liquordrainage erforderlich sein. Inwieweit hierdurch das klinische Ergebnis beeinflusst wird, ist nicht geklärt, da in der Literatur nur kleinere Fallserien hierzu vorliegen.

Schlüsselfrage 20:

Verbessert bei Patienten mit akuter CVST und Parenchymläsion(en) mit drohender Einklemmung eine dekompressive Operation (Hemikraniektomie und/oder Hämatomausräumung) im Vergleich zur konservativen Behandlung das klinische Ergebnis?


Empfehlung

Trotz der insgesamt geringen Evidenz wird die operative Dekompression bei Patienten mit CVST, Läsionen des Parenchyms (Stauungsödem und/oder Hämorrhagie) und drohender Einklemmung zur Verhinderung von Todesfällen empfohlen.


Hierzu liegen weder aktuell noch absehbar randomisierte Studien vor, jedoch mehrere und teils kontrollierte Fallserien sowie Reviews (Ferro et al., 2011; Mahale et al., 2017; Rajan Vivakaran et al., 2012; Raza et al., 2014; Theaudin et al., 2010; Zuurbier et al., 2012). Auch wenn die Fallzahlen insgesamt klein sind, deuten die Ergebnisse übereinstimmend darauf hin, dass sich bei drohender Einklemmung mittels operativer Dekompression Todesfälle verhindern lassen, ohne gleichzeitig zu einer Zunahme des Anteils schwerstbehinderter Patienten zu führen. Zudem werden einige Fälle berichtet, bei denen trotz fortgeschrittener klinischer Herniationszeichen ein funktionell gutes Ergebnis resultierte.

Antikonvulsive Therapie

Schlüsselfrage 21:

Verbessern Antikonvulsiva bei Patienten mit akuter oder kürzlicher CVST das klinische Outcome?

Schlüsselfrage 22:

Verhindert eine Behandlung mit Antikonvulsiva bei Patienten mit akuter oder kürzlicher CVST epileptische Anfälle?


Empfehlung

Eine medikamentöse antiepileptische Behandlung sollte nur bei Patienten mit CVST nach stattgehabtem epileptischem Anfall gegeben werden, um erneute epileptische Anfälle zu vermeiden.


Epileptische Anfälle treten bei 40–50% der Patienten mit zerebralen Sinus-/Venenthrombosen auf und können zu einer abrupten und anhaltenden klinischen Verschlechterung führen (Ferro et al., 2008; Masuhr et al., 2006). Insbesondere Patienten mit kortikalen Venenthrombosen, motorischen und/oder sensiblen Defiziten und hämorrhagischen Infarkten sind bezüglich des Auftretens von frühen epileptischen Anfällen besonders gefährdet (Ferro et al., 2003). Epileptische Anfälle als Erstsymptom und frühe epileptische Anfälle wurden in mehreren Fallserien mit akutem Tod bzw. einem hohen Risiko für einen Status epilepticus in Zusammenhang gebracht (Ferro et al., 2003; Kalita et al., 2012; Korathanakhun et al., 2014; Masuhr et al., 2006; Stolz et al., 2005). Abgesehen von einer großen Fallserie bei Kindern (deVeber et al., 2001) konnten frühe Anfälle nicht als unabhängiger Prädiktor für ein langfristiges schlechtes Outcome nachgewiesen werden. Es existieren keine randomisierten Studien zur Primär- oder Sekundärprävention von epileptischen Anfällen bei Patienten mit CVST. In einer prospektiven Observationsstudie konnte eine frühe antiepileptische Therapie bei Patienten mit CVST und supratentoriellen Läsionen nach einem epileptischen Anfall als klinisches Erstsymptom das Risiko eines weiteren epileptischen Anfalles drastisch (OR 0,006 95%CI 0,001–0,05) verringern (Ferro et al., 2008).

Zusammenfassend gibt es keine Evidenz für eine routinemäßige vorbeugende antiepileptische Behandlung bei CVST, diese kann allenfalls bei Patienten mit hohem Risiko von Anfällen als Einzelfallentscheidung erwogen werden. Die Dauer der antiepileptischen Behandlung ist unklar. Da das Risiko einer persistierenden Epilepsie als gering angenommen wird, wird eine Behandlungsdauer von 3–6 Monaten empfohlen, bei Patienten mit hohem Risiko (kortikalen Venenthrombosen, motorischen und/oder sensiblen Defiziten und hämorrhagischen Infarkten) auch bis zu 12 Monaten.

Rezidivprophylaxe in der Schwangerschaft

Schlüsselfrage 23:

Verbessert eine Behandlung mit Antikoagulanzien bei Schwangeren und kürzlich entbundenen Frauen mit CVST das klinische Ergebnis für Mutter und Fötus?


Empfehlung

Wir schlagen den Einsatz von subkutan verabreichten LMWH zur Behandlung der CVST in der Schwangerschaft und im Wochenbett vor.


Es gibt keine kontrollierten randomisierten Therapiestudien zur Thematik „CVST in Schwangerschaft und Wochenbett“. Die Literaturrecherche der europäischen Leitlinie (Ferro et al., 2017) kommt aufgrund des Sicherheits- und Effektivitätsprofils der LMWHs (diese sind nicht plazentagängig) zu der Empfehlung, LMWH bei CVST in der Schwangerschaft und im Wochenbett bis 6 Wochen postpartal in Analogie zu nicht schwangeren Frauen einzusetzen. Diese Antikoagulation sollte rund um die Geburt (Spontangeburt, Sectio, Anlage Periduralanästhesie etc.) durch ein Expertenteam gesteuert und überwacht werden. Im Gegensatz dazu werden während der Schwangerschaft die plazentagängigen VKA und DOAK aktuell nicht empfohlen. Im Wochenbett kann anstelle von LMWH auch Warfarin verabreicht werden (geht nur in sehr geringen Mengen in die Muttermilch über).

Schlüsselfrage 24:

Erhöht die Einnahme von oralen hormonellen Kontrazeptiva das Risiko für eine erneute CVST oder venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) bei Frauen mit früherer CVST?


Empfehlung

Frauen mit früherer CVST im Zusammenhang mit Schwangerschaft, Wochenbett oder oraler Kontrazeption sollten auf eine Weiterführung oder den Neubeginn einer oralen Kontrazeption verzichten.


Die Einnahme von kombinierten oralen Kontrazeptiva erhöht das relative Risiko, erneut eine CVST zu erleiden, um den Faktor 7,6, wobei diese Assoziation für die Entstehung eines CVST-Rezidivs stärker zu bewerten ist als für ein erneutes Auftreten eines VTE (Ferro et al., 2017). Dieses erhöhte Rezidivrisiko betrifft auch neuere östrogenhaltige Präparate, wobei eine separate Analyse zur Anwendung von Progesteron-Monopräparaten aussteht. Aus diesen Gründen sollten Frauen mit Z.n. CVST über die Möglichkeit eines CVST-Rezidivs unter erneuter Einnahme einer hormonellen Kontrazeption informiert werden.

Schlüsselfrage 25:

Bei Frauen mit früherer CVST, erhöhen spätere Schwangerschaften das Risiko für eine erneute CVST oder andere venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) (tiefe Thrombose der unteren oder oberen Extremitäten, Lungenembolie, Abdominal- oder Beckenvenenthrombose) und für einen ungünstigen Verlauf der Schwangerschaft?


Empfehlung

Das Risiko einer erneuten CVST in Schwangerschaft und Wochenbett ist wahrscheinlich erhöht, wenn die erste Episode ebenfalls im Zusammenhang mit Schwangerschaft, Wochenbett oder oraler Kontrazeption aufgetreten ist. Bei der Beratung über eine geplante Schwangerschaft sollte dies berücksichtigt werden.


Zu dieser Fragestellung gibt es keine randomisierten/kontrollierten Studien. Im Vergleich zu Gesunden ohne vorherige CVST haben Frauen mit Z.n. CVST in einer Schwangerschaft ein niedriges absolutes Risiko von 9/1000, erneut eine CVST zu erleiden (Aguiar de Sousa et al., 2016). Das Risiko des Auftretens eines anderweitigen VTE in der Schwangerschaft wurde in diesem systematischen Review mit 27/1000 Schwangerschaften angegeben. Die gleiche Arbeit kommt zu dem Schluss, dass eine frühere CVST keinen Risikofaktor für das Auftreten von Spontanaborten darstellt. Frauen mit Z n. CVST sollten daher 1) über das niedrige Rezidivrisiko, erneut an einer CVST in einer Folgeschwangerschaft zu erkranken, und 2) über die fehlende Assoziation zum Auftreten von Spontanaborten aufgeklärt werden.

Schlüsselfrage 26:

Bei schwangeren Frauen mit früherer CVST, verbessert eine antithrombotische Behandlung das Risiko für thromboembolische Ereignisse oder den Verlauf der Schwangerschaft?


Empfehlung

Frauen mit früherer CVST ohne Kontraindikationen für die Anwendung von LMWH sollten in einer erneuten Schwangerschaft/Wochenbett eine LMWH-Prophylaxe erhalten.


Diese Fragestellung konnte bisher in dem systematischen Review aus 13 Beobachtungsstudien nicht klar beantwortet werden (Aguiar de Sousa et al., 2016), daher werden die Empfehlungen in Analogie zum Auftreten früherer venöser Thrombosereignisse (VTE) bei Frauen abgeleitet (Bain et al., 2014). In diesem Review wird der Einsatz einer antithrombotischen Thromboseprophylaxe ohne Auftreten einer Blutungsgefährdung bei Z.n. VTE in einer nachfolgenden Schwangerschaft als positiver Trend beschrieben. Unsere schwachen Empfehlungen lauten daher, dass Frauen mit früherer CVST ohne Kontraindikation für eine prophylaktische oder therapeutische LMWH-Applikation in einer erneuten Schwangerschaft und im Wochenbett eine subkutan zu verabreichende LMWH-Prophylaxe erhalten sollten.

Rezidivprophylaxe in anderen Risikosituationen

Kinder und Jugendliche, die bereits eine CVST erlitten haben, sollten in Risikosituationen, wie z.B. bei einer Immobilisierung > 4 Tage, Erkrankungen aus dem rheumatischen und onkologischen Formenkreis, erneuter Exposition von E. coli, Asparaginase und Steroiden, Anlage zentraler Venenkatheter, Flugreisen > 4 Stunden eine Thromboembolieprophylaxe mit gewichtsadaptiertem, niedermolekularem Heparin erhalten (Monagle et al., 2008).

Für Erwachsene mit vorausgehender CVST gilt die entsprechende Empfehlung der aktuellen AWMF-S3-Leitlinien zur Prophylaxe der venösen Thromboembolie für die Gruppe mit hohem venösem Thromboembolierisiko, d.h., in Risikosituationen sollte eine medikamentöse Prophylaxe mit einem Antikoagulans durchgeführt werden (AWMF-Leitlinienregister 003/001).

Versorgungskoordination

Die initiale Diagnostik und Akuttherapie werden in der Regel stationär durchgeführt. Nach klinischer Stabilisierung und Beendigung einer intravenösen Heparinisierung erfolgt eine ambulante Weiterbehandlung mit Kontrolle der Gerinnungswerte sowie Verlaufskontrolle der Rekanalisierung mittels zerebraler Bildgebung.

Redaktionskomitee

Dr. Susanne Holzhauer, Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie, Charité Universitätsmedizin, Berlin

PD Dr. Michael Knoflach, Universitätsklinik für Neurologie, Innsbruck

PD Dr. Hans-Christian Koennecke, Klinik für Neurologie, Vivantes Klinikum im Friedrichshain, Berlin

Prof. Dr. Tobias Kurth, Institut für Public Health, Charité Universitätsmedizin, Berlin

PD Dr. Florian Masuhr, Abteilung für Neurologie, Bundeswehrkrankenhaus Berlin

PD Dr. Marie-Luise Mono, Abteilung für Neurologie, Stadtspital Triemli, Zürich

Dr. Thomas Niederstadt, Institut für Klinische Radiologie, Universitätsklinikum Münster

Prof. Dr. Ulrike Nowak-Göttl, Gerinnungszentrum UKSH (Campus Kiel und Lübeck), Institut für Klinische Chemie, Kiel

Prof. Dr. Sebastian M. Schellong, Medizinische Klinik 2, Krankenhaus Dresden-Friedrichstadt, Dresden

Prof. Dr. Christian Weimar, Neurologische Universitätsklinik Essen

Federführend:

Prof. Dr. Tobias Kurth, Institut für Public Health, Charité Universitätsmedizin, Berlin

Prof. Dr. Christian Weimar, Neurologische Universitätsklinik Essen, Hufelandstraße 55, 45122 Essen, Fax 0201/7235919, E-Mail: christian.weimar@uk-essen.de

Für Österreich: PD Dr. Michael Knoflach, Universitätsklinik für Neurologie, Innsbruck

Für die Schweiz: PD Dr. Marie-Luise Mono, Abteilung für Neurologie, Stadtspital Triemli, Zürich

Diese Leitlinie ist von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) sowie der beteiligten Fachgesellschaften verabschiedet worden.

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S2k

Methodik der Leitlinienentwicklung

Siehe gesonderter Leitlinien-Report

Erklärung von Interessen und Umgang mit Interessenkonflikten

Siehe gesonderter Leitlinien-Report

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