Herausgeber

Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN)

Beteiligte Fachgesellschaften und Organisationen

Deutsche Gesellschaft für Neurochirurgie (DGNC)
Deutsche Gesellschaft für Neuropathologie und Neuroanatomie (DGNN)
Deutsche Gesellschaft für Neuroradiologie (DGNR)
Deutsche Hirntumorhilfe (DHH)
Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie e. V. (DEGRO)
Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO)
Deutsche Krebsgesellschaft (DKG)
Österreichische Gesellschaft für Neurologie (ÖGN)
Schweizerische Neurologische Gesellschaft (SNG)

Bitte beachten Sie: Die Langversion der Leitlinie finden Sie als PDF zum Download oben.

Was gibt es Neues?

  • Die Revision der 4. Ausgabe der WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems 2016 etablierte neben histologischen auch molekulare Kriterien für die Diagnostik von Gliomen und anderen Hirntumoren (Louis et al. 2016).
  • Empfehlungen des Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy – Not Officially WHO (c-IMPACT-NOW) erlauben eine auf molekularen Markern basierende Diagnosestellung von Glioblastomen, Isozitratdehydrogenase (IDH)-Wildtyp (Brat et al. 2018) und revidierten die Nomenklatur sowie die Kriterien der Gradierung IDH-mutierter Astrozytome (Brat et al. 2020).
  • DNA-Methylierungsanalysen erlauben eine Subgruppierung einzelner Gliomentitäten und zum Teil eine verbesserte diagnostische Zuordnung (Capper et al. 2018).
  • Oligoastrozytome weisen kein charakteristisches genetisches Profil auf und werden nicht mehr als eigenständige Tumorentität angesehen.
  • Die Gliomatosis cerebri weist kein charakteristisches genetisches Profil auf und wird nicht mehr als eigenständige Tumorentität angesehen. Vielmehr handelt es sich um ein seltenes Wachstumsmuster, das bei unterschiedlichen Arten von diffusen Gliomen vorkommen kann.
  • Die European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)-22033-Studie zeigte im Vergleich einer Chemotherapie mit Temozolomid und einer Radiotherapie keine Unterschiede im progressionsfreien oder im Gesamtüberleben bei Patienten mit behandlungsbedürftigen diffusen Gliomen des WHO-Grads 2 (Baumert et al. 2017).
  • Die Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)-9802-Studie zeigte für Patienten mit behandlungsbedürftigen diffusen Gliomen des WHO-Grads 2 eine Überlegenheit einer Radiochemotherapie mit Procarbazin, CCNU (Lomustin) und Vincristin (PCV) gegenüber einer alleinigen Radiotherapie (Buckner et al. 2016).
  • Die EORTC-26053-Studie (CATNON) zeigte, dass eine Radiotherapie und nachfolgend 12 Zyklen einer Temozolomiderhaltungstherapie gegenüber einer alleinigen Radiotherapie das Überleben von Patienten mit WHO-Grad-3 (anaplastischen)-Gliomen ohne 1p/19q-Kodeletion verlängert. Die begleitende Temozolomidtherapie ist demgegenüber weniger relevant. Die prognostischen Effekte zeigten sich nur bei Patienten mit IDH-mutierten Astrozytomen (van den Bent et al. 2013, 2017, 2021).
  • Die Ergänzung elektrischer Wechselfelder nach abgeschlossener Radiochemotherapie und stabiler Verlaufsuntersuchung verbesserte das progressionsfreie und Gesamtüberleben für Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom (Stupp et al. 2017).
  • In der National Cancer Institute of Canada (NCIC)-CE.6/EORTC-26062-Studie war eine hypofraktionierte Radiochemotherapie mit Temozolomid und bis zu 12 Erhaltungszyklen Temozolomid einer alleinigen Radiotherapie in der Primärtherapie von älteren Patienten mit Glioblastom überlegen. Differenzielle Erwägungen zur Rolle der Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT)-Promotormethylierung und einer alleinigen Radio- oder Chemotherapie in MGMT-definierten Subgruppen werden durch die NOA-08-Studie unterstützt (Wick et al. 2020).
  • Möglicherweise verlängert eine Therapie mit Lomustin zusätzlich zu einer Radiochemotherapie mit Temozolomid das Überleben von Patienten mit MGMT-Promotor-methylierten Glioblastomen in der Primärtherapie (Herrlinger et al. 2019).
  • In der Rezidivtherapie des Glioblastoms zeigt eine Kombination aus Bevacizumab und Lomustin einen Zugewinn an progressionsfreier Überlebenszeit ohne Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (Wick et al. 2017).
  • Patienten mit progredienten Serin/Threonin-Kinase B-Raf (BRAF)-V600E-mutierten niedriggradigen Gliomen können möglicherweise von einer pharmakologischen BRAF-Hemmung profitieren (Fangusaro et al. 2019, Hargrave et al. 2019, Nobre et al. 2020).
  • Die Fortsetzung derselben tumorspezifischen Therapie über eine bestätigte Progression eines Glioblastoms hinaus ist nicht evidenzbasiert. Dies gilt für Bevacizumab, elektrische Wechselfelder und Temozolomid in einem der alternativen Dosierungsschemata.
  • Eine Standardradiochemotherapie sollte in der Regel bei Patienten mit Glioblastom bei normofraktionierter Radiotherapie (außerhalb der Situation bei älteren Patienten) von 6 Zyklen einer Temozolomiderhaltungstherapie gefolgt werden.
  • Experimentelle Behandlungsverfahren sollten trotz der schlechten Prognose vieler Patienten mit malignen Gliomen, insbesondere Glioblastomen, nur in Studien eingesetzt werden.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Für alle Empfehlungen gilt: starker Konsens > 95 %

Allgemein

  • Alle Entscheidungen setzen eine allgemeinverständliche und umfangreiche Aufklärung und Beteiligung des Patienten voraus.
  • Bei allen Therapieentscheidungen der Neuroonkologie sind Risiken und Nutzen abzuwägen und Allgemeinzustand, neurologische Funktion und Alter der Patienten in das Therapiekonzept mit einzubeziehen.
  • Entscheidungen zur tumorspezifischen Therapie sollen in der Regel zu allen Phasen des Behandlungswegs interdisziplinär getroffen werden.
  • Früherkennung und Prävention besitzen bei Gliomen keinen relevanten Stellenwert.
  • Bei Verdacht auf ein hereditäres Tumorsyndrom sollte eine humangenetische Beratung erfolgen und ggf. eine molekulargenetische Diagnostik empfohlen werden.
  • Diagnostische Methode der Wahl bei Verdacht auf ein Gliom ist die Magnetresonanztomographie (MRT) ohne und mit Kontrastmittel.
  • Der Stellenwert der Positronenemissionstomographie (PET) für die diagnostische Abklärung von Gliomen, zur Definition des Biopsieorts, zur Definition des Bestrahlungsfelds und als zusätzliche Untersuchung zum Monitoring des Therapieerfolgs sollte durch weitere kontrollierte Studien untermauert werden.
  • Die Vermeidung neuer permanenter neurologischer Defizite hat bei der Operationsplanung Vorrang gegenüber der operativen Radikalität.
  • Die gewebebasierte histomolekulare Klassifikation von Gliomen ist der diagnostische Standard, auf den nur in sehr seltenen Ausnahmen verzichtet werden kann. Die Klassifikation von Gliomen erfolgt auf Basis der aktuellen WHO-Klassifikation und der Empfehlungen des im Interim arbeitenden internationalen cIMPACT-NOW-Konsortiums.
  • Molekulare Parameter (IDH-Mutation, 1p/19q-Kodeletion, Histon-H3-Mutation u. a.) sollten für diagnostische und klinische Entscheidungen gemäß WHO-Klassifikation und cIMPACT-NOW-Empfehlungen herangezogen werden. Eine Bestimmung der MGMT-Promotormethylierung kann insbesondere bei Glioblastomen, IDH-Wildtyp, für den Einschluss in klinische Studien und bei vulnerableren Patienten, z. B. älteren Menschen, zur klinischen Therapieentscheidung herangezogen werden.
  • Bei MRT-Verlaufskontrollen nach einer Strahlentherapie soll bei Vergrößerung der Raumforderung oder Zunahme der Kontrastmittelaufnahme eine Pseudoprogression zumindest innerhalb der ersten 12 Wochen nach Therapieabschluss differenzialdiagnostisch in Betracht gezogen werden. Bei Verdacht auf Pseudoprogression sollte die laufende Therapie fortgeführt und nach 4–8 Wochen eine bildgebende Verlaufskontrolle durchgeführt werden. Der Einsatz einer Aminosäure-Positronenemissionstomographie kann sinnvoll sein (Law et al. 2019). Ob es bei Studien zu Immuntherapien andere/verlängerte Intervalle für eine differenzialdiagnostische Erwägung einer Pseudoprogression bzw. einer gewünschten, mit einer Zunahme der Raumforderung oder Kontrastmittelaufnahme einhergehenden Veränderung gibt, ist ungewiss. In Verlaufsuntersuchungen sollten neben bildgebenden und klinischen auch funktionelle und die Lebensqualität betreffende Parameter bestimmt werden (Caramanna et al. 2020, Coomans et al. 2020).

Gliome, WHO-Grad 1

  • Pilozytische Astrozytome sind die häufigsten Gliome des WHO-Grads 1. Sie zeichnen sich durch ein umschriebenes Tumorwachstum aus und sind molekularpathologisch durch Veränderungen in Genen des Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Signalwegs charakterisiert, der aufgrund der diagnostischen und potenziell therapeutischen Relevanz bei diesen Tumoren untersucht werden sollte.
  • Pilozytische Astrozytome, Subependymome und andere WHO-Grad-1-Gliome werden in der Primärtherapie mit einer möglichst vollständigen Resektion behandelt (und dadurch oftmals geheilt).
  • Die Strahlentherapie von WHO-Grad-1-Gliomen kann bei Befundprogredienz, Inoperabilität oder Teilresektion indiziert sein. Sie sollte mit Techniken der Hochpräzisionsstrahlentherapie mit kleinen Sicherheitssäumen angewandt werden.

Gliome, WHO-Grad 2

  • Kleine (Durchmesser < 4–5 cm), nicht komprimierend wachsende, IDH-mutierte Astrozytome, WHO-Grad 2, die klinisch bis auf epileptische Anfälle asymptomatisch und bildgebend stabil sind, können insbesondere bei Patienten, die < 40 Jahre alt sind, zunächst verlaufsbeobachtet werden.
  • Klinisch symptomatische oder progrediente, radiologisch zirkumskripte IDH-mutierte Astrozytome, WHO-Grad 2, an operativ gut zugänglicher Stelle sollten mikrochirurgisch reseziert werden.
  • Klinisch symptomatische oder progrediente IDH-mutierte Astrozytome, WHO-Grad 2, werden nach adäquater chirurgischer Intervention mit einer Strahlentherapie und mit einer PCV-Erhaltungstherapie über 4–6 Zyklen behandelt (Buckner et al. 2016, Tabelle 3). Dass Temozolomid gleichwertig ist, kann vermutet werden, ist aber nicht gezeigt.
  • Bei der Progression eines IDH-mutierten Astrozytoms, WHO-Grad 2, sollte die Reoperation erwogen und eine erneute System- oder Strahlentherapie oder präferenziell eine Studienteilnahme geprüft werden.
  • IDH-mutierte und 1p/19q-kodeletierte Oligodendrogliome, WHO-Grad 2, werden nach den gleichen Strategien wie IDH-mutierte Astrozytome, WHO-Grad 2, behandelt (s. o.). Klinisch symptomatische oder progrediente Tumoren werden nach adäquater chirurgischer Intervention mit einer Hochpräzisionsstrahlentherapie und 4–6 Zyklen Procarbazin, CCNU und Vincristin vor der Strahlentherapie oder als Erhaltungstherapie nach der Strahlentherapie behandelt. Eine Therapie mit Temozolomid anstelle von PCV ist möglicherweise ähnlich wirksam. Die Äquivalenz wird aktuell in einer randomisierten Studie untersucht.
  • Oligoastrozytome werden in der WHO-Klassifikation 2016 nicht mehr als eigenständige Entität betrachtet. Je nach molekularem Profil werden sie als IDH-mutierte Astrozytome oder IDH-mutierte und 1p/19q-kodeletierte Oligodendrogliome klassifiziert und analog zu den therapeutischen Strategien dieser Tumoren behandelt.
  • Pleomorphe Xanthoastrozytome, WHO-Grad 2, wachsen meist relativ umschrieben und oberflächlich im Cortex. Sie sollten mikrochirurgisch reseziert werden. Eine Strahlentherapie kann bei Teilresektion, Befundprogredienz oder Inoperabilität indiziert sein. Die pharmakologische Hemmung des BRAF-Signalwegs bei Nachweis einer BRAF-V600-Mutation befindet sich aktuell in der klinischen Evaluation.
  • Myxopapilläre Ependymome werden nicht mehr dem WHO-Grad 1, sondern dem WHO-Grad 2 zugeordnet. Primärtherapie ist wie bei klassischen Ependymomen des WHO-Grads 2 die mikrochirurgische Resektion, bei inkompletter Resektion mit nachfolgender Radiotherapie.  

Gliome, WHO-Grad 3

  • Standardtherapie des IDH-mutierten Astrozytoms, WHO-Grad 3, ist die möglichst vollständige Resektion oder Biopsie, gefolgt von einer Strahlentherapie des Teilhirns und einer Erhaltungstherapie mit Temozolomid über bis zu 12 Zyklen.
  • Eine alleinige Radiotherapie ist der Standardtherapie sicher nicht gleichwertig; eine alleinige Chemotherapie ist der Standardtherapie bei IDH-mutierten Astrozytomen, WHO-Grad 3, möglicherweise nicht gleichwertig.
  • Basierend auf den Studien RTOG 9402 und EORTC 26951, werden Patienten mit einem IDH-mutierten und 1p/19q-kodeletierten Oligodendrogliom, WHO-Grad 3, mit einer Radiochemotherapie mit PCV (4–6 Zyklen vor oder nach der Strahlentherapie) behandelt.
  • Anaplastische Oligoastrozytome werden in der WHO-Klassifikation 2016 nicht mehr als eigenständige Entität betrachtet. Je nach molekularem Profil werden sie als IDH-mutierte Astrozytome, WHO-Grad 3, oder IDH-mutierte und 1p/19q-kodeletierte Oligodendrogliome, WHO-Grad 3, klassifiziert und analog zu den therapeutischen Strategien dieser Tumoren behandelt. Bei Progression eines IDH-mutierten Astrozytoms, WHO-Grad 3, oder eines IDH-mutierten und 1p/19q-kodeletierten Oligodendroglioms, WHO-Grad 3, sollten operative, radiotherapeutische und systemtherapeutische Optionen sowie insbesondere ein Studieneinschluss geprüft werden.
  • Der Standard in der Behandlung seltenerer, höhergradiger Gliome, darunter pleomorphe Xanthoastrozytome, WHO-Grad 3, und hochgradige Astrozytome mit piloiden Merkmalen, umfasst die mikrochirurgische Tumorresektion und nachfolgende Radiotherapie. Möglicherweise besteht bei BRAF-mutierten Tumoren eine weitere Option in der gezielten pharmakologischen Therapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren.
  • Trotz der differenzierten auf Tumorlokalisation und histomolekularen Merkmalen basierenden Klassifikation der Ependymome besteht die Therapiestrategie aufgrund fehlender prospektiver Datenlage in einer möglichst vollständigen Resektion und einer Hochpräzisionsbestrahlung. Medikamentöse Ansätze sind experimentell und werden vor allem in der Progression eingesetzt.  

Gliome, WHO-Grad 4

  • Standardtherapie des Glioblastoms, IDH-Wildtyp, ist die möglichst vollständige Resektion oder Biopsie, gefolgt von einer Radiotherapie der erweiterten Tumorregion mit begleitender Temozolomidchemotherapie sowie nachfolgend 6 Zyklen erhaltender Chemotherapie mit Temozolomid.
  • Die Option einer Behandlung mit elektrischen Wechselfeldern sollte mit Patienten nach erfolgreicher Radiochemotherapie besprochen werden (Stupp et al. 2017).
  • Glioblastome, IDH-Wildtyp, bei älteren Patienten oder Patienten mit eingeschränktem klinischem Funktionsstatus können mit einer hypofraktionierten Radiotherapie analog der NCIC-CE.6/EORTC-26062-Studie und begleitender sowie erhaltender Temozolomidtherapie bis 12 Zyklen behandelt werden (Perry et al. 2017). Die Differenzierung zwischen einer Standardtherapie für zumeist jüngere und fittere Patienten und ältere vulnerablere Patienten ist unscharf.
  • Die Bedeutung des MGMT-Promotormethylierungsstatus bei Patienten mit einem Glioblastom, IDH-Wildtyp, die außerhalb von Studien behandelt werden, sollte sowohl für den Verzicht auf Temozolomid (bei nicht methyliertem MGMT-Promotor) als auch für die Hinzunahme von Lomustin (bei methyliertem MGMT-Promotor) individuell diskutiert werden. Die Adaptation der Therapie an den MGMT-Promotormethylierungsstatus ist kein Standardvorgehen.
  • Bei Progression eines Glioblastoms, IDH-Wildtyp, sollte eine evtl. laufende Therapie abgesetzt werden. Es ist keine Standardtherapie definiert. Auf individueller Basis sollte die Indikation zur Reoperation, Chemotherapie oder erneuter Strahlentherapie sowie insbesondere eine Studienteilnahme geprüft werden. Medikamente der ersten Wahl sind Nitrosoharnstoffe (CCNU), erneut Temozolomid (Wiederaufnahme bei therapiefreiem Intervall) oder unter Beachtung der Zulassung und Erstattungsfähigkeit (Schweiz: ja, Deutschland und Österreich: nein) Bevacizumab.
  • Sowohl in der Primär- als auch in der Rezidivsituation sollte insbesondere bei Patienten mit einem MGMT-Promotor-unmethylierten Glioblastom, IDH-Wildtyp, die Option einer (erneuten) molekularen Diagnostik für die Evaluierung einer Studienteilnahme oder auch freier Therapieversuche mit molekular zielgerichteten Medikamenten mit Zulassung in anderen Tumorbereichen diskutiert werden.
  • IDH-mutierte Astrozytome, WHO-Grad 4 (früher „Glioblastom, IDH-mutiert, WHO-Grad IV“), sowie H3.3 G34-mutierte hemisphärische diffuse Gliome, WHO-Grad 4, werden analog zu Glioblastomen, IDH-Wildtyp, mit möglichst vollständiger Resektion oder Biopsie, gefolgt von einer Radiotherapie der erweiterten Tumorregion, mit begleitender Temozolomid-chemotherapie sowie nachfolgend bis zu 12 Zyklen erhaltender Chemotherapie mit Temozolomid behandelt.
  • Die Behandlung eines diffusen Mittellinienglioms, H3 K27M-mutiert, WHO-Grad 4, umfasst nach der Biopsie zur Diagnosesicherung eine Strahlentherapie der Tumorregion.

Bitte beachten Sie: Die Langversion der Leitlinie finden Sie als PDF zum Download oben.

8. Januar 2015 – Bitte beachten Sie:

Das Kapitel „Was gibt es Neues“ wurde überarbeitet. Der Abschnitt „Literatur“ ist ergänzt worden.

Inhaltsverzeichnis

Was gibt es Neues?

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Einführung

Inhalte dieser Leitlinie sind Aussagen zu Diagnostik und Therapie von paraneoplastischen neurologischen Syndromen (PNS). Durch die Empfehlungen soll die Qualität der Behandlung und Betreuung von Erkrankten verbessert und die Anwendung sinnvoller Verfahren in der Diagnostik gestärkt werden. Die Leitlinie ist aufgrund der hohen Versorgungsrelevanz durch den schwerwiegenden Verlauf sinnvoll und notwendig. Die interdisziplinäre Abstimmung mit den in der Behandlung beteiligten onkologischen Fachgesellschaften und der nuklearmedizinischen Fachgesellschaft ist notwendig und wird in dieser Leitlinie umgesetzt.

Definition und Klassifikation

Begriffsdefinition

Als PNS werden alle Komplikationen von Tumorerkrankungen bezeichnet, die nicht durch den Tumor selbst, Metastasen, vaskuläre, infektiöse, metabolische oder therapiebedingte Ursachen ausgelöst sind. Die häufigere Gruppe der nicht immunvermittelten, nicht neurologischen paraneoplastischen Erkrankungen (z. B. SIADH, paraendokrine Hormonsekretion, Koagulopathien) wird nicht in dieser Leitlinie beschrieben. Bei immunvermittelten PNS kann jede Ebene des Nervensystems, vom zentralen über das periphere Nervensystem, die neuromuskuläre Endplatte bis zum Muskel betroffen sein. Auch polytope Verteilungsmuster sind möglich. Die häufigsten ursächlichen Tumoren sind:

Klassifikation

PNS werden nach den Diagnosekriterien einer Expertengruppe in gesicherte und mögliche paraneoplastische Syndrome eingeteilt (Graus et al. 2004).

Europäische Registerdaten aus dem PNS Euronet (www.pnseuronet.org) geben einen umfassenden Überblick über die Prävalenz der verschiedenen klinischen paraneoplastischen neurologischen Syndrome und Antikörper in Europa (▶ Tab. 79.1 und ▶ Tab. 79.2).

Tab.-79.1-Teil-2

Tab.-79.2-Teil-1

Tab.-79.2-Teil-2

Diagnostik

PNS stellen meist eine diagnostische Herausforderung dar. Die Art der paraneoplastischen Antikörper leitet die Tumorsuche (▶ Tab. 79.1). Bei Verdacht auf ein PNS sind insbesondere die Antikörper-negativen Fälle oft schwierig zu diagnostizieren. Hier helfen am ehesten der subakute Krankheitsbeginn und der meist progrediente Verlauf. Einige klinische Syndrome sind sehr spezifisch für das Vorliegen einer paraneoplastischen Genese und werden als „klassische“ PNS bezeichnet (▶ Tab. 79.3).

Chronische, nur gering progrediente Syndrome sind selten paraneoplastischer Ursache, PNS treten eher subakut oder akut (Tage bis Wochen), meist chronisch-progredient und selten schubförmig auf.

Tab.-79.3

Klinische Untersuchung

Eine Übersicht über das diagnostische Vorgehen bei Verdacht auf ein PNS gibt ▶ Tab. 79.4. Notwendig ist eine umfassende Differenzialdiagnostik (▶ Tab. 79.5).

Tab.-79.4

Tab.-79.5

MRT: Bei PNS existieren keine spezifischen Auffälligkeiten in der MRT-Bildgebung der Neuroaxis. Zum Ausschluss von Differenzialdiagnosen ist jedoch insbesondere die MRT-Darstellung des Gehirns und Rückenmarks notwendig. Ein unauffälliges kranielles MRT schließt ein PNS nicht aus. Besonders bei den neuronalen Oberflächen-Antikörpern sind negative Befunde nicht selten (45 %) (Dalmau et al. 2008).

Liquoranalyse: Die Liquoruntersuchung ist sensitiver (93 %), jedoch unspezifisch (Psimaras et al. 2010). Der Liquor ist meist entzündlich verändert (1. häufig geringe lymphozytäre Pleozytosen und/oder 2. oligoklonale Banden, teils nur 3. Eiweißerhöhung; in 90 % ist mindestens 1 von 3 Befunden pathologisch). Die lymphozytäre Pleozytose nimmt mit zunehmender Dauer der Erkrankung ab (50 % während der ersten 3 Monate, 30 % danach), während die Schrankenstörung zunimmt. Bei 7 % ist der Liquor unauffällig (Psimaras et al. 2010).

Weitere Untersuchungen: Die weiteren paraklinischen Untersuchungen hängen vom betroffenen System ab (EEG bei limbischen Enzephalitiden, VEP bei Optikusneuritiden, EMG/NLG bei peripheren Syndromen, Elek­troretinogramm/optische Kohärenztomografie [OCT] bei Retinopathien).

Besteht der klinische Verdacht auf ein PNS und sind relevante Differenzialdiagnosen weitgehend ausgeschlossen, sollte eine weiterführende Diagnostik erfolgen.

Antikörper-Nachweis

Bei 80 % der Patienten mit gesichertem PNS lassen sich hochspezifische Antikörper (Ak) nachweisen (Giometto et al. 2010). In den meisten Fällen genügt die Einsendung von Serum, bei limbischen Enzephalitiden und bei Stiff-Person-Syndrom sollte ein Liquor und Serum-Pärchen eingesandt werden. Der Versand von Liquor und abzen­trifugiertem Serum kann bei Raumtemperatur, die mehrtägige Lagerung bei 4 °C erfolgen. Die Bestimmung der paraneoplastischen Antikörper soll in einem in der Diagnostik erfahrenen Labor erfolgen und auf zwei unabhängigen Labormethoden (Immunoblot bzw. Line-Assay und Immunhistochemie für paraneoplastische Antikörper, Immunfluoreszenz/-histochemie und zellbasierte Assays für Oberflächen-Ak) beruhen.

Der Nachweis eines gut charakterisierten, paraneoplastischen Ak (▶ Tab. 79.2) zusammen mit einer typischen oder atypischen klinischen Symptomatik beweist nach Ansicht eines Konsensuspapiers (Graus et al. 2004) ein PNS und damit das Vorliegen eines – möglicherweise nur noch nicht nachweisbaren – Tumors. Die teilcharakterisierten paraneoplastischen Antikörper sind als hinweisend auf das Vorliegen eines Tumors zu interpretieren. Relevant sind insbesondere Anti-Tr (Briani et al. 2011) und Anti-SOX-1 (Sabater et al. 2008). Finden sich keine gut charakterisierten paraneoplastischen Antikörper, kann bei Koinzidenz mit einem Tumor innerhalb von 2 bzw. 5 Jahren ein wahrscheinliches oder gesichertes PNS diagnostiziert werden (▶ Abb. 79.1). Diese Klassifikation basiert auf Expertenmeinung (Graus et al. 2004).

Abb. 79.1 Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf ein paraneoplastisches neurologisches Syndrom. * = erhöhtes Tumorrisiko: Alter über 40 Jahre, kein Ansprechen auf Immuntherapie, Nikotingebrauch. Gut charakterisierter/teilcharakterisierter Antikörper siehe ▶ Tab. 79.2.

Abb.-79.1

Einzelne PNS wie z. B. das Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom (LEMS) kommen auch häufig idiopathisch (40 %) vor und stellen damit eine fakultativ paraneoplastische Erkrankung dar (Titulaer et al. 2008). Gleiches gilt für die autonome Neuropathie mit Nachweis hochtitriger, ganglionärer AchR-Ak (30 % paraneoplastisch) (McKeon et al. 2009). Nur in einem Teil der Fälle paraneoplastisch bedingt sind die neu beschriebenen Untergruppen der limbischen Enzephalitis durch Antikörper gegen neuronale Oberflächenantigene (▶ Tab. 79.2). Unbedingt beachtet werden muss, dass paraneoplastische onkoneurale Antikörper auch bei Patienten mit Tumoren ohne PNS – meist in niedrigerer Konzentration – nachgewiesen werden können, beispielsweise bei 29 % der Patienten mit einem kleinzelligen Bronchialkarzinom (Monstad et al. 2009). In diesem Fall liegt kein PNS vor.

Tumorsuche

Die Tumorsuche bei gesicherten PNS sollte abgestuft erfolgen (▶ Tab. 79.6). Die FDG-PET oder FDG-PET/CT bietet bei unauffälliger Primärdiagnostik eine zusätzliche Sensitivität (20–40 %) bei hoher Spezifität (85 %) (Hadjivassiliou et al. 2009). Dies gilt jedoch nicht für Mammakarzinome, nicht metastasierte Hauttumoren oder differenzierte Teratome.

Therapie

Therapeutischer Nihilismus aufgrund „schlechter Prognose“ ist bei PNS nicht gerechtfertigt. Einzelne klinische Syndrome sind besser reversibel als allgemein angenommen, z. B. limbische Enzephalitis (Gultekin et al. 2000, Bataller et al. 2007), sensorische Neuronopathie/Enzephalomyelitis (Sillevis Smitt et al. 2002), paraneoplastische zerebelläre Degeneration (Shams’ili et al. 2003). Die suffiziente Tumorbehandlung ist mit einer Besserung oder Stabilisierung der Erkrankung selbst bei Anti-Hu-assoziierten Enzephalomyelitiden korreliert (Graus et al. 2001, Sillevis Smitt et al. 2002).

Die Therapie von PNS gliedert sich in die Tumorbehandlung, die Immunsuppression bei fehlendem Tumornachweis und symptomatische Therapien.

Tumorbehandlung

Die therapeutische Wirksamkeit einer Tumorbehandlung lässt sich pathogenetisch mit der Entfernung der onkoneuralen Antigenquelle erklären. Die Evidenz der klinischen Wirksamkeit einer suffizienten Tumorbehandlung leitet sich aus großen retrospektiven Fallserien (Graus et al. 2001) oder großen Registerdaten (Candler et al. 2004) ab. Eine Tumorbehandlung ist mit einer Odds Ratio von 4,56 (95 %-Konfidenzintervall 1,62–12,86) mit einer Stabilisierung oder Besserung einer paraneoplastischen Enzephalomyelitis mit Anti-Hu-Antikörpern korreliert (Graus et al. 2001). Randomisierte klinische Studien sind aufgrund der Seltenheit dieser Erkrankungen nicht zu erwarten.

Die sinnvolle Diagnostik zur Tumorsuche beschreibt ▶ Tab. 79.6. Die wahrscheinlichste Tumorlokalisation kann mittels des klinischen Syndroms (▶ Tab. 79.1), der nachgewiesenen Antikörper (▶ Tab. 79.2) und weiterer Patientencharakteristika (Alter, Nikotinanamnese) eingegrenzt werden. Bei negativen Befunden in der primären bzw. sekundären Diagnostik kann ein FDG-PET optimalerweise mit koregistriertem CT durchgeführt werden, da es einen Zugewinn an Sensitivität darstellt (Basu et al. 2008, Hadjivassiliou et al. 2009, Titulaer et al. 2010). Bei suspektem FDG-PET-Befund ist eine rasche bioptische Sicherung unbedingt notwendig. Erfahrungsgemäß wird in Biopsien von FDG-anreichernden, suspekten Läsionen oft nur eine floride Entzündung ohne Malignitätszeichen nachgewiesen. Im entsprechenden Kontext sollte dies nicht davon abhalten, eine erneute bioptische Sicherung anzustreben.

Die Tumortherapie sollte eng mit den Onkologen abgestimmt werden, derzeit gibt es keine abweichenden Empfehlungen für die Tumorbehandlung onkologischer Patienten mit oder ohne PNS. Welcher Art die Tumorbehandlung (Operation, systemische Tumortherapie, Radiatio) ist, hängt primär vom Tumortyp und nicht vom PNS ab.

Bei fehlendem Tumornachweis sollte basierend auf den europäischen Leitlinien (Titulaer et al. 2010) initial nach 3–6 Monaten für mindestens 4 Jahre eine Tumorsuche mit den geeigneten Verfahren durchgeführt werden. Diese Empfehlungen basieren auf Expertenmeinungen. Eine Studie zeigt, dass beim LEMS eine 2-jährige Nachbeobachtungszeit ausreicht (Titulaer et al. 2008).

Tab.-79.6

Immuntherapie

Obwohl die Wirksamkeit einer Immunsuppression in diesem Kontext nicht evidenzbasiert ist, werden die meisten Patienten mit einem PNS immunmodulierend bzw. immunsuppressiv behandelt. Dies beruht auf der pathophysiologischen Annahme, dass eine früh einsetzende Immuntherapie den neuronalen Untergang vermeiden oder zumindest bremsen kann. Eine Behandlung sollte daher so rasch wie möglich erfolgen. Ob eine Immunsuppression das Tumorwachstum beschleunigt, ist nicht abschließend erforscht. Hierüber sollte eine Aufklärung erfolgen. Bezüglich der Art der Immunmodulation gibt es keine Daten aus kontrollierten Studien, sie beruhen auf retrospektiven Fallserien (Graus et al. 2001, Sillevis Smitt et al. 2002) und kleinen unkontrollierten Studien (Keime-Guibert et al. 2000, Shams’ili et al. 2006). Beim LEMS kann eine Behandlung mit IVIg versucht werden (Keogh et al. 2011).

Immuntherapien und Dosierungen sowie Dosisintervalle sind in ▶ Tab. 79.7 aufgeführt. Sensorische Neuronopathien, sensomotorische Neuropathien und autonome Neuropathien sowie zentralnervöse PNS werden pragmatisch mit Steroidstößen (5 × 1 g Methylprednisolon i.v.) mit oraler Fortsetzung (1 mg/kg KG Prednisolonäquivalent) und individuellem Ausschleichschema behandelt. Nach 2 Wochen ohne Besserung oder Stabilisierung eines zuvor progredienten Syndroms ist bei zentralnervösen Syndromen eine Behandlung mit Cyclophosphamid üblich. Meist erfolgt eine intravenöse Stoßtherapie mit 750–1000 mg/m2 Körperoberfläche (in Einzelfällen bis 2000 mg/m2) alle 3–4 Wochen unter Blasenschutz mit Mesna (20 % der Cyclophosphamid-Dosis nach 0, 4 und 8 Stunden) und Antiemetika, z. B. Ondansetron (4–8 mg langsam i.v. vor Cyclophosphamid und dann bei Bedarf) oder Granisetron (3 mg) (Stark et al. 1995). Alle Immunsuppressiva sollten nur von in der Anwendung erfahrenen Ärzten gegeben werden. Bei isolierten peripheren neurologischen Manifestationen können therapeutisch IVIg (2 g/kg KG verteilt über 5 Tage) oder eine Plasmapherese eingesetzt werden. In Einzelfällen wurden IVIg auch mit Erfolg bei Hirnstamm- und Kleinhirnmanifestationen angewandt (Uchuya et al. 1996). Auch für die Wirksamkeit einer Protein-A-Immunadsorption gibt es schwache Hinweise aus Kasuistiken (Cher et al. 1995). Zu monoklonalen Antikörpertherapien existieren einzelne Kasuistiken und eine unkontrollierte Studie. Als Alternative zu Cyclophosphamid kann Rituximab entweder mit 375 mg/m2 Körperoberfläche monatlich über 4 Monate (Shams’ili et al. 2006) oder 1000 mg absolut an Tag 1 und Tag 15 analog zum Vorgehen bei Neuromyelitis optica (Cree et al. 2005) erwogen werden; ein Vorteil eines dieser Regime ist nicht belegt. Obwohl in diesem Kontext nicht evidenzbasiert, sollte bei längerfristiger Immunsuppression zur Vermeidung von steroidalen Nebenwirkungen zusätzlich zu oder anstatt von Steroiden mit Steroid sparenden Agenzien behandelt werden. Verwendet werden meist MTX (10–15 mg/Woche s.c.), Azathioprin (2,5 mg/kg KG), Mycophenolat Mofetil 2 g/d p.o. oder Ciclosporin A (nach Talspiegel). Eine Ausnahme zu diesen Empfehlungen bilden antikörpervermittelte zentralnervöse Erkrankungen (siehe DGN-Leitlinie „Immunvermittelte Erkrankungen der grauen ZNS-Substanz sowie Neurosarkoidose“) und das Stiff-Person-Syndrom (siehe Leitlinie „Stiff-Person-Syndrom“).

Im Rahmen einer systemischen Tumorbehandlung (= Chemotherapie) ist eine zusätzliche Immunsuppression mit weiteren Agenzien aus pathophysiologischen Überlegungen meist nicht sinnvoll. Nach individuellen Gesichtspunkten können IVIg und Steroide insbesondere bei peripheren Syndromen wirksam sein. Bei isolierter Radiatio oder Operation von Tumoren kann eine adjuvante Immunsuppression sinnvoll sein. Für die Wirksamkeit von im Rahmen alternativer oder komplementärer Therapieansätze verwendeter Immunstimulanzien existieren keine Daten, aus pathophysiologischen Gründen ist von deren Einsatz abzuraten.

Tab.-79.7-Teil-1

Tab.-79.7-Teil-2

Optionen für die symptomatische ­Therapie

In Abhängigkeit vom neurologischen Syndrom steht eine Vielzahl symptomatischer Therapiemaßnahmen zur Verfügung (▶ Tab. 79.8). So sollten neurophysiologisch basierte Physiotherapie, neuropsychologische und ergotherapeutische Behandlungen in Abhängigkeit von der Symptomatik verordnet werden. Spezialisierte neurologische Rehabilitation sollte initiiert werden, sobald die akutmedizinische Behandlung dies zulässt. Sofern es sich um ein inkurables Leiden handelt, sollte frühzeitig eine palliativmedizinische Expertise mit einbezogen werden.

Tab.-79.8

Versorgungskoordination

Die Versorgung von Patienten mit PNS erfordert eine enge Verzahnung ambulanter und stationärer Bereiche. Aufgrund der Komplexität der Diagnostik erfolgen die Erstdiagnostik und Therapieinitiierung stationär.

Redaktionskomitee

Für die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN), für Österreich und die Schweiz:
Prof. Dr. F. Blaes, Klinik für Neurologie, Kreiskrankenhaus Gummersbach und Justus-Liebig-Universität Gießen
Prof. Dr. W. Grisold, Klinik für Neurologie, Ludwig-Boltzmann-Institut für Neuroonkologie, Wien
Dr. F. Leypoldt, Universitätsklinik Schleswig-Holstein Campus Kiel
Prof. Dr. S. Rauer, Klinik für Neurologie, Universität Freiburg
Prof. Dr. U. Roelcke, Kantonsspital Aarau
Prof. Dr. R. Voltz, Klinik für Palliativmedizin, Universität Köln
PD Dr. Klaus-Peter Wandinger, Universitätsklinik Schleswig-Holstein, Campus Lübeck
Prof. Dr. M. Weller, Klinik für Neurologie, Universität Zürich, Schweiz

Für die Deutsche Krebsgesellschaft (DKG):
Prof. Dr. S. Grabbe, Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie, Deutsche Krebsgesellschaft, Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Dr. J. Hübner, Sprecherin der Arbeitsgemeinschaft Prävention und integrative Medizin in der Onkologie (PRiO) Deutsche Krebsgesellschaft, Klinikum der J. W. Goethe-Universität Frankfurt
Prof. Dr. U.R. Kleeberg, Sprecher der Arbeitsgemeinschaft Palliativmedizin (APM), Deutsche Krebsgesellschaft, Hämatologisch-onkologische Praxis Altona (HOPA), Hamburg
Prof. Dr. S. Krege, Stellvertr. Sprecherin der Arbeitsgemeinschaft urologische Onkologie, Deutsche Krebsgesellschaft, Krefeld
PD Dr. S. Singer, Sprecherin Arbeitsgemeinschaft für Psychoonkologie, Deutsche Krebsgesellschaft, Abt. Medizinische Psychologie und Medizinische Soziologie, Universitätsklinikum Leipzig
Prof. Dr. W. Stummer, Arbeitsgemeinschaft Neuroonkologie (NOA), Deutsche Krebsgesellschaft, Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie, Universitätsklinik Münster

Für die Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin (DGN):
Prof. Dr. M. Schreckenberger, Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin, Klinik für Nuklearmedizin, Johannes-Gutenberg-Universität Mainz

Für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie:
Prof. Dr. B. Wörmann, Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie, Berlin

Federführend: Dr. Frank Leypoldt, Neuroimmunologie, Klinische Chemie und Neuroimmunologische Ambulanz, Neurologie Universitätsklinik Schleswig-Holstein Campus Kiel, E-Mail: frank.leypoldt@uksh.de

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S1 mit interdisziplinärer Abstimmung

Finanzierung der Leitlinie

Es fand keine externe Finanzierung statt. Die Autoren dieser Leitlinie arbeiteten ehrenamtlich an der Leitliniengestaltung.

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitliniengruppe, Beteiligung von Interessengruppen

Die Zusammensetzung der Leitlinie orientiert sich an der gleichnamigen DGN Leitlinie 2008. Beteiligt sind die Österreichische Gesellschaft für Neurologie (ÖGN)(W. Grisold) und die Schweizerische Neurologische Gesellschaft (SNG) (U. Roelcke) sowie die Arbeitsgemeinschaften der Deutschen Krebs Gesellschaft (DKG), die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) sowie die Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin (DGN).

Recherche und Auswahl der wissenschaftlichen Belege

Bei der Leitlinienerstellung wurden publizierte Leitlinien der European Federation of Neurological Societies (EFNS) berücksichtigt. Alle anderen Empfehlungen basieren auf Konsensbildung der beteiligten Autoren aufgrund persönlicher Erfahrungen und unsystematischer Literaturrecherche.

Verfahren zur Konsensfindung

Diese Leitlinie wurde mittels mehrfacher Zirkulation per Email und einer Telefonkonferenz mit Abstimmung über kritische Punkte erstellt.

Literatur

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