Leitlinie Kategorie: Extrapyramidalmotorische Störungen

Was gibt es Neues?

• Die Klassifikation der Dystonien wurde anhand einer internationalen Konsensus-Arbeit geändert.
• Die in der vorliegenden Leitlinie verwendete Literatur basiert auf den bislang verwendeten Begriffen der primären und sekundären Dystonie der „alten“ Klassifikation, weswegen diese Begriffe in der aktuellen Leitlinie „Dystonie“ noch eingesetzt werden.
• Die Nomenklatur der genetischen Dystonien wurde überarbeitet und neue genetische Formen wurden ergänzt.
• Es existieren nun Langzeitergebnisse zur tiefen Hirnstimulation bei generalisierter Dystonie.
• Es existieren nun Daten zur tiefen Hirnstimulation bei zervikaler Dystonie.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

• Zahlreiche kombinierte und komplexe (seltener auch isolierte) Dystonien werden monogen vererbt. Diagnostische Gentests sind für alle diese Formen mittels Sequenzier-Panel vorhanden und können das diagnostische Prozedere erheblich verkürzen und auch bereits zu Beginn der diagnostischen Zusatzuntersuchungen indiziert sein (z. B. bei einer generalisierten Dystonie mit Beginn im Kindes- oder Jugendalter).
• Therapie der Wahl bei fokalen Dystonien (Blepharospasmus, zervikale Dystonie u. a.) ist die selektive periphere Denervierung mittels Botulinumtoxin A.
• Bei in den Extremitäten beginnenden, später generalisierten Dystonien mit Beginn im Kindes- oder Jugendalter sollte das Ansprechen auf L-Dopa in einem chronischen L-Dopa-Test über 8 Wochen untersucht werden.
• Das Anticholinergikum Trihexyphenidyl ist bei generalisierten Dystonien mit unbekannter Ursache wirksam, die Effekte bei fokalen Dystonien sind jedoch schwächer und der Behandlung mit Botulinumtoxin unterlegen.
• Bei schweren, medikamentös therapierefraktären Dystonien sollte die Indikation zur tiefen Hirnstimulation geprüft werden. Hierzu ist die Vorstellung in einem Zentrum erforderlich, das spezielle Erfahrung in der interventionellen Therapie von Bewegungsstörungen besitzt. Für die primären segmentalen und generalisierten Dystonien sowie die zervikale Dystonie mit unzureichendem Ansprechen auf Botulinumtoxininjektionen ist die Effektivität der tiefen Hirnstimulation gesichert.

Bitte beachten Sie: Die Langversion der Leitlinie finden Sie als PDF zum Download oben.

Was gibt es Neues?

Die pharmakologische Therapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms (IPS) stellt 2012 eine symptomatische Behandlung dar. Kurative oder neuroprotektive Therapieansätze fehlen derzeit. Obwohl die Studiendaten der ADAGIO-Studie entsprechend einem krankheitsmodifizierenden Effekt von 1 mg Rasagilin interpretiert werden können, steht der Nachweis der langfristigen Nachhaltigkeit dieses möglichen Effekts sowie dessen klinischer Relevanz im weiteren Erkrankungsverlauf aus. Rasagilin ist für die symptomatische Behandlung der Parkinson-Krankheit zugelassen.

Die initiale Behandlung mit Dopaminagonisten führt im Vergleich zu einer L-Dopa-Monotherapie zu seltenerem Auftreten von Dyskinesien im Verlauf von mindestens 3–5 Jahren. Ein verminderter Schweregrad von Dyskinesien bei Beginn einer Behandlung mit Dopaminagonisten und späterer L-Dopa-Zugabe konnte nicht nachgewiesen werden. Neuere Langzeitdaten deuten darauf hin, dass der Vorteil der verminderten Häufigkeit von Dyskinesien unter einer initialen Dopaminagonisten-Therapie zumindest partiell im Verlauf kompensiert wird. L-Dopa besitzt eine bessere symptomatische Wirkung sowie das geringere Potenzial an nicht motorischen Nebenwirkungen bei gleichwertigem Effekt auf die Lebensqualität.

Die tiefe Hirnstimulation ist fester Bestandteil der Therapie und gilt als eine potente Behandlungsmethode der Parkinson-Krankheit im fortgeschrittenen Stadium mit Dopa-sensitiven Fluktuationen. In 3 randomisierten Studien wurde nachgewiesen, dass bei medikamentös schwer einzustellendem IPS mit motorischen Fluktuationen und Dyskinesien die Nucleus-subthalamicus-Stimulation der oralen medikamentösen Therapie in Hinblick auf die Verbesserung der Lebensqualität, der Krankheitssymptome und der Alltagsaktivitäten signifikant überlegen ist. Erste 8-Jahres-Verlaufsbeobachtungen mit positivem Ergebnis liegen vor. In einer randomisierten Studie waren die Stimulation des Nucleus subthalamicus und die des Globus pallidus internus bezüglich Wirkung und Nebenwirkung vergleichbar. Für den Einsatz der tiefen Hirnstimulation in frühen oder mittleren Krankheitsstadien gibt es derzeit keine hinreichenden Daten.

Das „LSVT BIG“-Training mit repetitiven hochamplitudigen Bewegungen erzielte eine signifikante Verbesserung des motorischen Teils der UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) nach 16-wöchigem Training im Vergleich zu Nordic Walking oder nicht supervidierten häuslichen Muskelkraft- und Dehnungsübungen.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

• Die pharmakologische Therapie des IPS sollte frühzeitig beginnen, effizient und gut verträglich sein. Ein frühzeitiger Therapiebeginn scheint den Langzeitkrankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, es gibt keine zuverlässigen Daten, die beweisen, dass ein späterer Behandlungsbeginn die Entwicklung von Behandlungskomplikationen hinauszögert. Der Therapiebeginn sollte früh, d. h. direkt nach Diagnosestellung, erfolgen.
• Parkinson-Patienten mit spätem Erkrankungsbeginn entwickeln seltener motorische Komplikationen als Patienten mit einem frühen Krankheitsbeginn. Insbesondere bei älteren und multimorbiden Patienten besitzen Dopaminagonisten ein ungünstigeres Nebenwirkungsprofil. Die medikamentöse Therapie sollte mit dem wirksamsten und gut verträglichen L-Dopa-Präparat eingeleitet werden. Bei älteren und multimorbiden Patienten sollte eine Monotherapie mit L-Dopa fortgesetzt werden, solange keine Wirkungsfluktuationen oder andere Therapiekomplikationen auftreten.
• Parkinson-Patienten mit frühem Erkrankungsbeginn haben ein höheres Risiko, Dyskinesien unter einer L-Dopa-Therapie zu entwickeln. Neuere Daten lassen allerdings, zumindest unter höheren Dosierungen, auf ein erhöhtes Risiko für Impulskontrollstörungen und die pathologische Tagesmüdigkeit unter Dopaminagonisten schließen. Aus haftungsrechtlichen Gründen sollten alle Patienten über diese Risiken aufgeklärt werden. Bei früh erkrankten Patienten ohne wesentliche Komorbidität sollte die medikamentöse Therapie mit einem Non-Ergot-Dopaminagonisten eingeleitet werden. Bei unzureichender Wirkung einer Monotherapie mit Dopaminagonisten oder Unverträglichkeit von Dopaminagonisten, bevor eine ausreichend wirksame Dosis erreicht wurde, sollte zur weitergeführten Agonistentherapie eine Kombinationstherapie mit L-Dopa eingeleitet werden.
• Es besteht keine Indikation für den Einsatz von COMT-Hemmern bei L-Dopa-Ersteinstellung oder bei Patienten mit stabiler L-Dopa-Antwort.
• Patienten mit medikamentös ausbehandelten Fluktuationen profitieren von der tiefen Hirnstimulation bezüglich Beweglichkeit und Lebensqualität.

9.1 Generelle Empfehlungen

Einführung

Das idiopathische Parkinson-Syndrom (IPS) ist mit einer Prävalenz von 100–200/100.000 Einwohnern in Deutschland eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen. Bei den über 65-Jährigen liegt die Prävalenz bei 1.800/100.000. Mit der Veränderung der Altersstruktur der Bevölkerung ist in Zukunft mit einer weiter steigenden Zahl an Patienten zu rechnen.

Die immer vielfältiger werdenden Möglichkeiten der Diagnostik und Therapie des Parkinson-Syndroms (PS) erfordern einen zuverlässigen, an den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen orientierten Standard für die Versorgung der Patienten. Zudem sind in den letzten Jahren Therapiestrategien entwickelt worden, die das Auftreten von Spätkomplikationen zumindest zum Teil zeitlich aufschieben können. Insofern bedarf es auch aus „präventiven“ Gesichtspunkten einer rationalen, evidenzbasierten Handlungsrichtlinie.

Definition und Klassifikation

Begriffsdefinition

Diese Definition trennt zwischen dem Parkinson-Syndrom als syndromatischem Oberbegriff und den verschiedenen Ätiologien (idiopathisches, nicht idiopathisches PS).

Parkinson-Syndrome sind definiert durch das Vorliegen einer Akinese und eines der folgenden, in unterschiedlicher Gewichtung auftretenden Kardinalsymptome:

• Rigor
• Ruhetremor
• posturale Instabilität

Fakultative Begleitsymptome sind:

• sensorische Symptome (Dysästhesien, Schmerzen, Hyposmie)
• vegetative Symptome (Störungen von Blutdruck, Temperaturregulation, Blasen- und Darmfunktion sowie sexuellen Funktionen)
• psychische Symptome (vor allem Depression), Schlafstörungen
• kognitive Symptome (frontale Störungen, in fortgeschrittenen Stadien Demenz)

Klassifikation

Parkinson-Syndrome werden in 4 Gruppen unterteilt:

1. idiopathisches PS (IPS, Parkinson-Krankheit, ca. 75 % aller PS), wird hinsichtlich der klinischen Symptome in folgende Verlaufsformen eingeteilt:
   • akinetisch-rigider Typ
   • Äquivalenz-Typ
   • Tremordominanz-Typ
   • monosymptomatischer Ruhetremor (seltene Variante)
2. genetische Formen des PS
3. PS im Rahmen anderer neurodegenerativer Erkrankungen (atypische PS):
   • Multisystematrophie (MSA): Parkinson-Typ (MSA-P) oder zerebellärer Typ (MSA-C)
   • Demenz vom Lewy-Körper-Typ (DLK)
   • progressive supranukleäre Blickparese (PSP)
   • kortikobasale Degeneration (CBD)
4. symptomatische (sekundäre) PS:
   • medikamenteninduziert:
     • klassische Neuroleptika, Antiemetika, Reserpin
     • Lithium
     • Kalziumantagonisten: Cinnarizin, Flunarizin
     • Valproinsäure
   • tumorbedingt
   • posttraumatisch
   • toxininduziert (z. B. durch Kohlenmonoxid, Mangan)
   • entzündlich (AIDS-Enzephalopathie oder seltene Enzephalitiden)
   • metabolisch (z. B. Morbus Wilson, Hypoparathyreoidismus)

Die neurodegenerativen PS (Punkt 1 [IPS] und Punkt 3 [atypische PS]) werden heute auch nach pathologischen Kriterien in Synukleinopathien (IPS, MSA, DLK) und Tauopathien (PSP, CBD) klassifiziert.

Differenzialdiagnosen

Wichtige Differenzialdiagnosen des PS sind:

• vaskulär (subkortikale vaskuläre Enzephalopathie)
• Normaldruckhydrozephalus
• essenzieller Tremor
• Depression

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

Die klinische Diagnose eines IPS folgt weitgehend den Kriterien der UK Brain Bank und erfolgt in 5 Schritten:

1. Es wird das Vorliegen eines PS nachgewiesen.
2. Es wird das Vorliegen eines symptomatischen PS oder häufiger Differenzialdiagnosen ausgeschlossen.
3. Es werden typische Warnsymptome für das Vorliegen einer nicht idiopathischen (atypischen) Erkrankung beachtet.
4. Es wird nach Hinweisen für das Vorliegen einer familiären Form des PS (Familienanamnese, besonders früher Erkrankungsbeginn) gefahndet.
5. Im weiteren Verlauf der Erkrankung wird das IPS, soweit möglich, durch ergänzende Kriterien bestätigt.

1. Schritt: Diagnose eines PS

Bradykinese (Verlangsamung bei der Initiierung und Durchführung willkürlicher Bewegungen, progressive Verlangsamung und Abnahme der Amplitude bei repetitiven Bewegungen) und mindestens eines der folgenden Symptome:

• muskulärer Rigor
• Ruhetremor (4–6, selten bis 9 Hz; Auftreten in Ruhe, Abnahme bei Bewegungen)
• posturale Instabilität im Verlauf, die nicht primär durch visuelle, vestibuläre, zerebelläre oder propriozeptive Störungen erklärbar ist

2. Schritt: Anamnestische Kriterien, die auf ein symptomatisches PS oder häufige DD hinweisen können

• Behandlung mit Neuroleptika oder anderen Dopaminrezeptorblockern oder mit Valproinsäure oder Kalziumantagonisten wie Flunarizin oder Lithium zum Zeitpunkt der Erstmanifestation der Parkinson-Symptome
• Nachweis eines zerebralen Tumors oder Hydrocephalus communicans in der Bildgebung
• wiederholte zerebrale ischämische Insulte, die mit einer stufenweisen Verschlechterung der Parkinson-Symptomatik assoziiert waren
• rezidivierende Schädel-Hirn-Traumen in der Vorgeschichte
• diagnostisch gesicherte Enzephalitis in der Vorgeschichte
• Intoxikationen (selten)
• Remissionen über längere Perioden (bei dem extrem seltenen psychogenen Parkinson-Syndrom)
• Im Vordergrund stehende Gangstörung

3. Schritt: Warnsymptome, die auf ein atypisches PS hinweisen können

• Nichtansprechen auf hohe Dosen L-Dopa (1000 mg/d), sofern keine Malresorption (z. B. im Dünndarmbereich) vorliegt
• frühzeitig im Verlauf auftretende schwere Störungen des autonomen Nervensystems (orthostatische Hypotension, Synkopen, Impotenz oder verringerte genitale Erregbarkeit, Urininkontinenz oder -retention, Anhidrose)
• zerebelläre Zeichen
• positives Babinski-Zeichen, soweit nicht anderweitig erklärt (z. B. Schlaganfall)
• ausgeprägter Antekollis
• deutliche Dysphagie
• deutliche Dysarthrie
• supranukleäre vertikale Blickparese
• frühe posturale Instabilität und Stürze (insbesondere nach hinten)
• Apraxie und/oder Aphasie
• innerhalb des ersten Jahres auftretende Demenz mit Sprach- und Gedächtnisstörungen
• stark fluktuierende Vigilanz und Müdigkeit
• innerhalb des ersten Jahres auftretende fluktuierende visuelle Halluzinationen
• Somnolenzphasen, spontan oder nach Neuroleptikagebrauch
• okulogyre Krisen
• Halluzinationen

4. Schritt: Vorliegen einer familiären Form des IPS

• möglich/wahrscheinlich:
  • positive Familienanamnese
  • besonders früher Krankheitsbeginn (vor dem 40. Lebensjahr)
• gesichert
• nachgewiesene pathogene Mutation für eine familiäre Form der Parkinson-Krankheit

5. Schritt: Unterstützende Kriterien für ein IPS

Wenn mindestens 3 der folgenden Symptome gegeben sind, spricht dies im Erkrankungsverlauf für ein klinisch sicheres IPS:

• einseitiger Beginn und/oder persistierende Asymmetrie im Krankheitsverlauf (einschließlich L-Dopa-induzierter Dyskinesien)
• Ruhetremor (s. o.)
• eindeutig positives Ansprechen (> 30 % UPDRS [Unified Parkinson's Disease Rating Scale] motorisch) auf L-Dopa (ohne dass das Symptom Ruhetremor ansprechen muss)
• nicht durch zentral neurologische Zusatzsymptome (im Sinne einer pyramidalen oder zerebellären Beteiligung oder Störungen der Okulomotorik) komplizierter klinischer Verlauf von 10 oder mehr Jahren

Basisdiagnostik

Komplette klinisch-neurologische Untersuchung

Die Diagnose der Parkinson-Krankheit wird klinisch gestellt. Zusatzuntersuchungen helfen beim Ausschluss eines nicht idiopathischen PS. Notwendig ist eine komplette neurologische Untersuchung mit besonderem Augenmerk auf:

• anamnestische Angaben zu Beginn, Dauer, Seitenbetonung, autonomen Funktionen, Stimmung, Kognition, Riechfunktion, Veränderung des Schriftbildes, Schulter-Arm-Schmerzen, Speichelfluss (mit feuchtem Kopfkissen), Familienanamnese; fremdanamnestische Angaben zu Schlafstörungen (insbesondere REM-Schlaf-Verhaltensstörung)
• Akinese, Rigor, Tremor, Standstörungen (siehe auch Unified Parkinson's Disease Rating Scale)
• Okulomotorikstörungen: Sakkadengeschwindigkeit, ver­tikale Blickfolge, Fixationssuppression des VOR
• frontale Zeichen wie Primitivreflexe inklusive „Applaus-Zeichen" oder motorische Perseverationen
• zerebelläre Zeichen
• Halte- und Aktionstremor
• Pyramidenbahnzeichen
• Symptome einer Demenz (auch fluktuierend)
• Symptome einer Apraxie
• dystone Symptome
• Schellong-Test
• Symptome einer psychiatrischen Störung (insbesondere Hinweise auf eine Depression, z. B. Beck Depression Inventory oder Geriatric Depression Scale) und/oder fluktuierende visuelle Halluzinationen)

Spezielle diagnostische Methoden, die bei Erkrankungsbeginn vor dem 50. Lebensjahr und Verdacht auf Morbus Wilson notwendig werden können:

• Bestimmung von Kupfer und Coeruloplasmin im Serum und Bestimmung der Ausscheidung von Kupfer im 24-Stunden-Sammelurin
• Ausschluss Kayser-Fleischer-Kornealring

Staging

• Hoehn & Yahr Stadium
• Unified Parkinson's Disease Rating Scale in revidierter und erweiterter Fassung (UPDRS) (ggf. Unterscheidung zwischen On- und Off-Zustand)
• Skala zur Erfassung nicht motorischer Symptome bei der Parkinson-Erkrankung (NMSQuest, Non-Motor Symptoms Assessment Scale for Parkinson's disease)

Zerebrale strukturelle Bildgebung

Eine Reihe von Differenzialdiagnosen können ohne Bildgebung nicht ausgeschlossen werden. Wir empfehlen mindestens einmal eine bildgebende Untersuchung im Rahmen der Diagnostik. Mit der Kernspintomografie des Gehirns können folgende Differenzialdiagnosen ausgeschlossen bzw. unwahrscheinlich gemacht werden:

• (frontale) Raumforderung
• Normaldruckhydrozephalus
• Mikrogefäßerkrankung oder ischämische Läsionen
• Manganintoxikation

Für die Bestätigung einiger nicht idiopathischer PS gibt es fakultative Befunde in der Kernspintomografie, die daher den Einsatz der Methode rechtfertigen:

• Zeichen für eine Multisystematrophie im MRT:
  • Signalabschwächung in den dorsolateralen Anteilen des Putamens in T2-gewichteten Sequenzen
  • hyperintenses Band an der Grenze zwischen lateralem Putamen und Capsula externa in T2-gewichteten Sequenzen
  • Cross-bun Sign (Kreuzungszeichen, „Semmel"-Zeichen) in der Pons
  • Kleinhirnatrophie
  • hyperdense Darstellung des Linsenkernes in der DWI-(Diffusion Weighted Imaging-)Gewichtung
• Zeichen für eine progressive supranukleäre Blickparese im MRT:
  • Verschmächtigung der Mittelhirnschenkel (sog. „Mickey-Mouse"-Zeichen)
  • verminderter a. p.-Durchmesser des Mittelhirns (< 15 mm)
  • Verschmächtigung des rostralen Mittelhirns („Hummingbird"-[Kolibri-]Zeichen)
• Zeichen für eine kortikobasale Degeneration im MRT:
  • fokale, zu Beginn meist lateralisiert betonte parietale Atrophie

Erweiterte Diagnostik bei Hinweisen auf Komplikationen (z. B. kognitive Störungen) oder besondere Risikofaktoren (Gefäßerkrankungen):

• quantitative neuropsychologische Untersuchung (Schwerpunkt bezüglich Arbeitstempo, Konzentrationsfähigkeit, Exekutivfunktionen)
• Elektroenzephalogramm
• Doppler- und Duplexsonografie der zerebralen Arterien, extra- und intrakraniell
• kardiale Diagnostik (EKG vor und unter Pharmakotherapie)

Verlaufsuntersuchungen

Klinisch-neurologische Untersuchung

• mindestens halbjährlich
• oder bei besonderen Therapieproblemen (s. u.)

Staging

• Hoehn & Yahr Stadium (jährlich)
• UPDRS (jährlich) (ggf. Unterscheidung zwischen On- und Off-Zustand)
• NMSQuest (jährlich)

Fakultative Tests und Untersuchungen

L-Dopa-Test und Apomorphin-Test

Das Ansprechen auf L-Dopa gehört zu den bestätigenden diagnostischen Kriterien für ein IPS. Dies kann durch optimale Einstellung auf L-Dopa innerhalb weniger Tage oder durch den L-Dopa-Test geprüft werden. Der L-Dopa-Test (oder der seltener durchgeführte Apomorphin-Test) werden als spezielle pharmakologische Funktionstests bei Parkinson-Patienten eingesetzt, um festzustellen, ob ein Symptom L-Dopa-sensitiv ist und daher auf die nigrostriatale Funktionsstörung zurückgeht. Er kann zur Frühdiagnose und in jedem Stadium der Erkrankung indiziert sein, wenn unklare oder atypische Symptome auftreten. Er sollte vor einer funktionellen Bildgebung zur Darstellung des zentralen dopaminergen Systems durchgeführt werden.

Durchführung des L-Dopa-Tests (des Apomorphin-Tests):

• Vorbehandlung mit Domperidon 3 × 20 mg (nicht Metoclopramid) über 24 Stunden (mindestens aber 30 mg ca. 1 Stunde vor der L-Dopa-Gabe)
• Gabe der 1,5-fachen Morgendosis L-Dopa plus DDCI (Dopa-Decarboxylase-Inhibitor) p.o., bei De-novo-Patienten Gabe von 200 mg L-Dopa/DDCI
• Alternativ ist die Injektion von Apomorphin möglich (50 μg/kg KG s.c.). Dieser Test setzt wegen z.T. erheblicher Nebenwirkungen besondere Erfahrungen des Arztes voraus.

Bewertung des L-Dopa-Tests (des Apomorphin-Tests): Als Messparameter wird der Teil III der UPDRS vor, ½ und 1 Stunde nach Medikamenteneinnahme (bei Fluktuationen am besten zum Zeitpunkt des nach Meinung von Patient und Arzt besten „On") herangezogen.

Hinweise zur Interpretation:

• Ein positiver Test (≥ 20 % Verbesserung der UPDRS-III-Scores) stützt, beweist jedoch nicht die klinische Diagnose eines IPS, sondern die Dopa-Sensitivität eines bestimmten Zielsymptoms. Bei sehr ausgeprägter Verbesserung (> 50 %) ist mit größter Wahrscheinlichkeit von einem IPS auszugehen.
• Das Symptom Tremor muss nicht auf den L-Dopa-Test ansprechen, obwohl ein IPS vorliegen kann.
• Ein negativer L-Dopa-Test bei einem De-novo-Patienten schließt ein Ansprechen auf länger dauernde L-Dopa-Behandlung nicht aus – negativer Vorhersagewert < 80 %.

Funktionelle bildgebende Verfahren des zentralen dopaminergen Systems

Der Einsatz von SPECT und PET-Techniken kann eine ätiologische Zuordnung eines PS im Frühstadium erleichtern, wobei Untersuchungen der dopaminergen Neurotransmission im Vordergrund stehen. Während das FP-CIT-SPECT und Fluorodopa-PET Informationen über die Integrität des präsynaptischen nigrostriatalen Systems liefern (FP-CIT: Dichte der Dopamintransporter im Striatum, Fluorodopa-PET: Decarboxyxlaseaktivität als Ausdruck der Dopaminsynthese), bilden IBZM-SPECT und Racloprid- oder Desmethoxyfallyprid-PET die Dichte bzw. Verfügbarkeit der Dopamin-2-Rezeptoren auf den postsynaptischen striatalen Neuronen ab.

Diese Techniken können bei besonderen diagnostischen Problemen indiziert sein und sollten von Neurologen veranlasst werden, die in der Diagnostik von Bewegungserkrankungen erfahren sind. Vor diesen aufwendigen ­Untersuchungen sollte eine pharmakologische Testung des zentralen dopaminergen Systems mittels L-Dopa- oder Apomorphin-Belastungstest (s. o.) durchgeführt werden.
Einsatzgebiete für die Diagnostik der präsynaptischen Funktionen sind:

• Differenzialdiagnose eines atypischen isolierten Tremors oder Abgrenzungsschwierigkeiten gegenüber einem essenziellen oder psychogenen Tremor/Bewegungsstörung
• Vorliegen sehr diskreter Parkinson-Symptome, die die eindeutige klinische Diagnose eines PS noch nicht erlauben
• Ausschluss eines medikamenteninduzierten PS bei unklarer Medikamentenanamnese oder bei Verdacht auf eine nigrale Degeneration bei bestehender Therapie mit Neuroleptika
• Vorliegen eines Mischbildes eines PS, eines Normaldruckhydrozephalus und/oder einer subkortikalen vaskulären Enzephalopathie
• Vorliegen eines depressiven Syndroms, das nur unzureichend auf medikamentöse Therapie anspricht und mit einem PS einhergeht

FP-CIT-SPECT unterscheidet nicht ausreichend zuverlässig zwischen dem IPS und atypischen PS (MSA, PSP, CBD). Dazu können Verfahren zur Darstellung der postsynaptischen Dopaminrezeptoren hilfreich sein. Allerdings wird das IBZM-SPECT im kassenärztlichen Bereich vielfach nicht erstattet und der Einsatz von PET mit D2-Rezeptorliganden ist aufgrund der eingeschränkten Verfügbarkeit dieser Liganden limitiert. Eine Alternative stellen PET-Untersuchungen mit FDG (Fluorodeoxyglucose) dar. Diese erlauben es, anhand charakteristischer metabolischer Muster mit hoher Treffsicherheit die verschiedenen neurodegenerativen PS voneinander zu unterscheiden (IPS, MSA, PSP, CBD, DLB).

Zur Differenzierung zwischen prä- und postganglionären autonomen Störungen kann die 123I-MIBG-Szintigrafie zur Untersuchung der autonomen Innervation des Herzens verwendet werden. Bei Vorliegen eines IPS ist die Aufnahme von MIBG in postganglionäre sympathische kardiale Neurone in der Regel deutlich vermindert. Hingegen findet sich bei der MSA in der Regel ein normaler Befund (cave: Monoamin-Aufnahmehemmer). Die Methode grenzt mit hoher Spezifität gegenüber Tremor-Syndromen, MSA und CBD ab.
PET-Untersuchungen mit spezifischen Liganden werden für Forschungsfragen und nicht zur Routinediagnostik genutzt.

Hirnparenchymsonografie

Beim IPS zeigt sich bei ca. 90 % der Patienten im transkraniellen Ultraschall-B-Bild eine Hyperechogenität der Substantia nigra. Dieser Befund ist bei Patienten mit ausreichendem Schallfenster schon in der Frühphase zu erheben. Auch bei einem kleinen Prozentsatz von Patienten mit atypischen PS kann eine hyperechogene Substantia nigra vorliegen. In diesen Fällen können zusätzliche Auffälligkeiten im Ultraschall wie eine Hyperechogenität des Linsenkerns (häufig bei MSA/PSP) und/oder ein erweiterter 3. Ventrikel (PSP) hilfreich sein. Eine hyperechogene Substantia nigra findet sich auch bei der CBD oder der DLB. Die Anwendung der Untersuchungsmethode erfordert spezielle Ultraschallkenntnisse und High-End-Ultraschallgeräte mit einer transkraniellen 1–4 MHz Sonde.

Olfaktorische Testung

Quantitative Riechtests zeigen bei Patienten mit IPS in 80–100 % pathologische Ergebnisse (Anosmie ca. 51 %, schwere Riechstörung ca. 35 %, mittelgradige Riechstörung ca. 14 %). Im Gegensatz dazu weisen Patienten mit einer MSA zunächst eine normale Riechfunktion auf, bevor sie im weiteren Verlauf der Erkrankung ebenfalls hyposmisch werden. Patienten mit PSP und CBD und essenziellem Tremor haben auch im Verlauf der Erkrankung eine normale Riechfunktion. Auch andere neurodegenerative Erkrankungen wie der Morbus Alzheimer gehen mit Riechstörungen einher. Zur Durchführung der Untersuchungen sind exakt quantifizierende Verfahren erforderlich, wobei mittels standardisierten „sniffin' sticks" die olfaktorische Schwelle, Identifikation und Diskrimination untersucht werden.

Autonome Testung

Bei Verdacht auf MSA oder klinischen Symptomen, die für eine autonome Störung sprechen, ist die Durchführung des Schellong-Tests (Blutdruckmessung im Stehen und Liegen) zur Diagnose einer posturalen Hypotension indiziert. Pathologisch ist ein systolischer Blutdruckabfall von mehr als 20 mmHg im Stehen. Bei speziellen Problemen kann eine Untersuchung mit dem Kipptisch oder eine MIBG-Szintigrafie des Herzens sinnvoll sein.

Polysomnografie

Bei Verdacht auf Vorliegen einer REM-Schlaf-Verhaltensstörung aufgrund fremdanamnestischer Angaben, z. B. Sprechen oder Schreien im Schlaf, heftige motorische Entäußerungen im Schlaf, aus dem Bett fallen und ähnlichen Symptomen, begleitet von Alpträumen, sollte eine Schlaflaboruntersuchung mit Videoaufzeichnung durchgeführt werden. Die sichere Diagnose einer RBD (REM Sleep Behaviour Disorder) ergibt einen weiteren deutlichen Hinweis auf das Vorliegen einer Neurodegeneration, z. B. IPS oder MSA.

Quantitative Tremormessung

Mit der quantitativen Tremormessung lassen sich verschiedene Tremortypen objektivieren. Diese Informationen können diagnostisch verwertet werden.

Long-Latency-Reflexe der Handmuskulatur

Die Untersuchung ist bei der differenzialdiagnostischen Abgrenzung nicht idiopathischer PS nützlich. Gesteigerte „Long Loop"-Reflexe finden sich bei Patienten mit Myokloni bei CBD.

Urodynamische Untersuchung

Sie ist indiziert bei klinisch manifesten Blasenstörungen bei PS.

Sympathische Hautantwort und Blutdruckuntersuchung mit Kipptischprovokation

Beide Tests dienen der Feststellung einer Beteiligung des sympathischen Nervensystems.

Kolontransitzeit

Die Bestimmung der Kolontransitzeit erlaubt eine Objektivierung der häufig auftretenden Obstipation bei Patienten mit einem IPS.

Sonstiges

Verwenden von etablierten und operationalisierten Skalen bei Verdacht auf Depression (z. B. Beck Depression Inventory [BDI]), Angst und Demenz (bevorzugt Montreal Cognitive Assessment [MoCA], aber auch Parkinson Neuropsychometric Dementia Assessment [PANDA]).

Therapie

Therapieziele

Die Therapie der Parkinson-Krankheit sollte rechtzeitig, altersgerecht und effizient beginnen. Je nach Alter, Erkrankungsdauer und sozialer Situation können folgende Therapieziele relevant werden:

• Therapie von motorischen, autonomen, kognitiven und kommunikativen sowie psychiatrischen Symptomen der Erkrankung
• Erhaltung der Selbstständigkeit in den Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL)
• Verhinderung/Verminderung von Pflegebedürftigkeit
• Erhaltung der Selbständigkeit in Familie und Gesellschaft (soziale Kompetenz)
• Erhaltung der Berufsfähigkeit
• Erhalt/Wiedergewinnen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität
• Vermeidung von sekundären orthopädischen und internistischen Begleiterkrankungen
• Verhinderung/Behandlung von motorischen und nicht motorischen Komplikationen
• Vermeidung von medikamentösen Nebenwirkungen

Weiterhin sollte die körperliche und vor allem psychische Belastung der Lebenspartner und der Familie der Patienten berücksichtigt werden. Gerade im Langzeitverlauf können eine zeitweise Tagesbetreuung, eine rechtzeitige Einweisung in eine Tagesklinik oder periodische Kuraufenthalte den Lebenspartner entlasten und Freiräume schaffen.

Medikamentöse Behandlung

Für die medikamentöse Behandlung des IPS stehen zahlreiche Medikamente zur Verfügung.

L-Dopa

L-Dopa (immer in fester Kombination mit einem Decarboxylase-Inhibitor, Verhältnis 4:1) ist das wirksamste Medikament für die Behandlung des IPS. Diese Aussage ist durch jahrelange klinische Erfahrung und durch mehrere Vergleichsstudien zwischen L-Dopa und Dopaminagonisten belegt (Goetz et al. 2002, Parkinson Study Group 2004a). L-Dopa wird in allen Stadien der Erkrankung (frühe Monotherapie, bei nicht fluktuierenden und fluktuierenden Patienten ohne und mit Dyskinesien, bei Patienten mit motorischen Komplikationen und mit nicht motorischen Symptomen) eingesetzt.

L-Dopa ist als Monotherapie anderen Parkinson-Medikamenten (Amantadin, Anticholinergika, Dopaminagonisten, MAO-B-Hemmer) in seiner symptomatischen Wirkung überlegen (Levine et al. 2003). L-Dopa verzögert nach heutigem Kenntnisstand nicht die Krankheitsprogression und trägt zur Entstehung von Therapiekomplikationen (insbesondere Dyskinesien) bei. Andererseits ist durch die Einführung der L-Dopa-Therapie die Lebenserwartung von Parkinson-Patienten infolge der Vermeidung krankheitsbedingter Komplikationen deutlich gestiegen.

Bezüglich motorischer Komplikationen im Vergleich zu Dopaminagonisten ▶ siehe dort.

Nebenwirkungen: Autonome Nebenwirkungen sind die orthostatische Hypotonie und gastrointestinale Störungen in Form von Übelkeit und Brechreiz. Neuropsychiatrische Nebenwirkungen umfassen eine exzessive Tagesmüdigkeit ▶ siehe dort, die dopaminerg induzierte Psychose ▶siehe dort, Verhaltensstörungen mit Zwangs- und Impulskontrollstörungen ▶ siehe dort, sowie das dopaminerge Dysregulationssyndrom ▶ siehe dort.

Orale Präparationen von L-Dopa

Orale Standardpräparationen stehen als Kapseln oder Tabletten zur Verfügung und besitzen eine Bioverfügbarkeit von 90 %. Die schnell wirkende dispersible Form von L-Dopa ähnelt den Standardpräparationen in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften. Die maximale Plasmakonzentration wird jedoch etwas früher erreicht. Die dispersible Form ist daher – als Zusatz- oder Notfallmedikation – hilfreich bei Patienten, die nach Einnahme der Standardpräparation nur einen sehr langsamen Wirkeintritt verspüren oder unter frühmorgendlicher oder postprandialer Akinese leiden.

L-Dopa-Retardpräparationen setzen aufgrund einer besonderen galenischen Zubereitung L-Dopa verzögert frei. Daher werden die maximalen Plasmakonzentrationen im Vergleich zu L-Dopa-Standardpräparaten später erreicht. Retardpräparationen haben eine Bioverfügbarkeit von ca. 70 % und werden, vor allem wegen einer hohen Variabilität ihrer Resorption unter Interaktion mit der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise zur Therapie der nächtlichen Akinese eingesetzt.

L-Dopa-Infusionstherapie (Duodopa-Pumpe)

Die intrajejunale Infusionstherapie ist zur Behandlung des Morbus Parkinson im fortgeschrittenen Stadium mit ausgeprägten Wirkungsfluktuationen zugelassen (Nyholm et al. 2005, Antonini et al. 2007). In Gelform gebundenes L-Dopa wird direkt im Jejunum aus einer perkutan gelegten Sonde (distales Ende jenseits des Treitzschen Bandes) freigesetzt und dort zeitnah resorbiert. Dies führt zu einem gleichmäßigen L-Dopa-Spiegel im Blut. Damit entfällt sowohl die pulsatile Rezeptorstimulation als auch die Abhängigkeit der Resorption von einer regelmäßigen Magenentleerung. Die jejunale L-Dopa-Gabe wird in der Regel als Monotherapie empfohlen. Eine Kombination mit anderen Parkinson-Medikamenten ist aber im Einzelfall möglich. Die Behandlung ist sehr teuer und technisch aufwendig. Hautirritationen im Bereich des Stomas, Sondendislokationen oder -blockaden sind nicht selten. Der Umgang erfordert persönliche Erfahrung und eine geschulte gastroenterologische Abteilung.

Formale Indikationskriterien für den Einsatz von L-Dopa-Infusionspumpen existieren nicht, jedoch empfehlen wir folgende Indikationsstellung (siehe auch Entscheidungskriterien in ▶ Tab. 9.6)

1. Mit Tablettenform nicht mehr zu beherrschende Wirkungsfluktuationen und Dyskinesien im fortgeschrittenen Stadium un
2. eine ausreichende soziale Versorgung für die Pflege der PEJ-(perkutan-endoskopisch-jejunalen-)Sonde muss gewährleistet sein.
3. Indikationsstellung unter differenzialtherapeutischer Abwägung von tiefer Hirnstimulation und kontinuierlicher subkutaner Apomorphin-Gabe.

Ein plötzlicher Wirkungsverlust der Therapie spricht für eine Dislokation, Diskonnektion bzw. Verstopfung der jejunalen Sonde. Dies muss zu einer raschen Überprüfung in einem entsprechend ausgewiesenen Zentrum führen. Kurzfristig kann die Behandlung bei technischen Problemen durch orale L-Dopa-Gaben überbrückt werden. Die Patienten sollten deshalb immer über eine orale L-Dopa-Reserve verfügen.

Dopaminagonisten

Derzeit stehen in Deutschland 10 Dopaminagonisten (5 Ergot- und 5 Non-Ergot-Derivate) für die Behandlung des IPS zur Verfügung (s. ▶ Tab. 9.3).

Zu den Ergot-Dopaminagonisten zählen Bromocriptin, Cabergolin, α-Dihydroergocriptin, Lisurid und Pergolid. Aufgrund des Fibrose-Risikos (▶ siehe dort) sollten Ergot-Dopaminagonisten im klinischen Alltag nicht mehr verwendet werden. Falls sie z. B. aufgrund einer Unverträglichkeit anderer Parkinson-Medikamente dennoch im Ausnahmefall eingesetzt werden, müssen die auf ▶ siehe dort beschriebenen körperlichen und kardialen Untersuchungen regelmäßig erfolgen.

Die Non-Ergot-Derivate umfassen die oralen Substanzen Piribedil, Pramipexol (Standard und retardierte Freisetzungsform), Ropinirol (Standard und retardierte Freisetzungsform), das parenteral zu verabreichende Apomorphin und das transdermal applizierbare Rotigotin (Silikon-Matrix-Pflaster). Die Non-Ergot-Dopaminagonisten können im frühen (De-novo-Patienten), mittleren (nicht fluktuierende und fluktuierende Patienten) und auch im späten Stadium der Erkrankung eingesetzt werden. Allerdings ist im Spätstadium Vorsicht geboten, da Dopaminagonisten bei Patienten mit kognitiver Leistungseinschränkung oder Demenz das Auftreten von Halluzinationen fördern bzw. bereits bestehende Halluzinationen verstärken können. Die Wirksamkeit von Dopaminagonisten in der symptomatischen Monotherapie ist in methodisch ausreichenden placebokontrollierten Studien zumindest für die neueren Präparate gezeigt (Adler et al. 1997, Shannon et al. 1997). Es konnte eine Wirksamkeit in der frühen Kombinationstherapie mit L-Dopa bei gleichzeitigem L-Dopa-sparenden Effekt nachgewiesen werden. Für einige der Präparate ist eine Besserung von L-Dopa-assoziierten Fluktuationen bei der späten Kombinationstherapie belegt (Rinne et al. 1997, Parkinson Study Group 2004a). Außerdem konnte gezeigt werden, dass eine initiale Behandlung mit Dopaminagonisten im Vergleich zu einer L-Dopa-Monotherapie zu seltenerem Auftreten von Dyskinesien im Verlauf von mindestens 3–5 Jahren führt (Oertel et al. 2006, Rascol et al. 2000). Ein verminderter Schweregrad von Dyskinesien bei Beginn einer Behandlung mit Dopaminagonisten und späterer L-Dopa Zugabe konnte nicht nachgewiesen werden. Daten zur initialen Therapie mit Ropinirol weisen auf eine mögliche Risikoreduktion für die Entwicklung von Dyskinesien im Vergleich zur initialen Gabe von L-Dopa über einen Zeitraum von bis zu 10 Jahren hin. Die Studienergebnisse müssen jedoch zurückhaltend bewertet werden, da nur wenige Patienten über eine so lange Zeit mit einer Ropinirol-Monotherapie behandelt werden konnten. Außerdem stellen diese Patienten möglicherweise eine Subgruppe mit besonders günstigem Krankheitsverlauf dar. Nach vorläufigen Studien spielen allerdings Dyskinesien für die Lebensqualität der meisten Parkinson-Patienten in den ersten 4 Krankheitsjahren meist eine geringe Rolle. Im weiteren Verlauf zeigt sich nach 6–10 Jahren, dass die initial mit einer Dopaminagonisten-Monotherapie behandelte Gruppe 1. zu einem hohen Prozentsatz zusätzlich L-Dopa erhielt, um eine ausreichende symptomatische Wirkung zu erzielen, und 2. gleichzeitig das Auftreten von Dyskinesien zunahm (Parkinson Study Group 2009). Danach ist eine initiale Monotherapie mit Dopaminagonisten im Verlauf von mehr als 5 Jahren einer initialen Monotherapie mit L-Dopa bezüglich der Inzidenz von Dyskinesien nach Anpassung hinsichtlich der Erkrankungsdauer und der täglichen L-Dopa-Dosierung nicht sicher überlegen.

Für eine Verlangsamung des Krankheitsverlaufs durch eine Therapie mit Dopaminagonisten gibt es zwar erste mögliche Hinweise, aber keine ausreichenden Beweise.

Nebenwirkungen

Alle Dopaminagonisten binden auch an periphere Dopaminrezeptoren und können daher stärkere periphere Nebenwirkungen verursachen als L-Dopa. Nebenwirkungen wie Übelkeit und orthostatische Dysregulation sind allen Dopaminagonisten gemeinsam. Beinödeme können bei Ergot- wie bei Non-Ergot-Derivaten limitierend sein. Ein Wechsel zu einem anderen Dopaminagonisten kann sinnvoll sein. Nebenwirkungen auf neuropsychiatrischer Ebene stellen vor allem die dopaminerg induzierte Psychose, Impulskontroll- und Zwangsstörungen (insbesondere Punding) und das dopaminerge Dysregulationssyndrom dar. In der Therapie mit Dopaminagonisten ergeben sich prinzipiell 2 sicherheitsrelevante Aspekte: eine vermehrte Tagesmüdigkeit sowie Fibrosen der Lunge (Ergot-Derivate) und der Herzklappen.

Vermehrte Tagesmüdigkeit: Patienten unter allen dopaminergen Medikamenten müssen auf das Auftreten von vermehrter Tagesmüdigkeit und rasch auftretenden Einschlafphasen hingewiesen werden. Dies gilt insbesondere, wenn sie ein Kraftfahrzeug führen. Die Aufklärung erfolgt nicht nur bei Therapiebeginn, sondern auch bei Dosiserhöhung, da Berichte über eine dosisabhängige Tagesmüdigkeit vorliegen. Während die Tagesmüdigkeit primär ein Verträglichkeitsproblem darstellt, ergibt sich hieraus beim Führen eines Kraftfahrzeugs und den berichteten Autounfällen ein Sicherheitsproblem. Patienten, die über Somnolenz und/oder plötzliches Einschlafen berichten, müssen angehalten werden, kein Kraftfahrzeug zu führen. Diese Maßnahmen gelten, bis die wiederkehrenden Schlafereignisse nicht mehr auftreten. Bei Auftreten von Tagesmüdigkeit kann ein Wechsel zu einem Präparat innerhalb der gleichen oder zu einem Präparat anderer Stoffgruppen erwogen werden.

Fibrosen: Raynaud-Phänomene, pleuropulmonale und retroperitoneale Fibrosen sind bekannte, wenn auch seltene Komplikationen einer Langzeittherapie mit Ergot-Derivaten einschließlich Ergot-Dopaminagonisten. Systematische Untersuchungen über das Auftreten von Herzklappenfibrosen bei Parkinson-Patienten unter Pergolid- und Cabergolin-Therapie sprechen für ein erhöhtes Risiko des Auftretens von Herzklappenimmobilität unter Ergot-Dopaminagonisten mit hoher agonistischer Affinität zum serotonergen 5-HT_2b-Rezeptor. Wenngleich die klinische Relevanz dieser Beobachtung diskussionswürdig ist, haben die Hersteller der Präparate mitgeteilt, dass Pergolid und Cabergolin ausschließlich als „Second-Line“-Dopaminagonisten verwendet werden dürfen.

Nach experimentellen Untersuchungen ist das Auftreten fibrotischer Reaktionen eine für Dopaminagonisten mit agonistischer Affinität zum 5-HT_2b-Rezeptor gemeinsame Komplikation (Pergolid, Cabergolin, Bromocriptin). Daher sollten unter einer Therapie mit Ergot-Dopaminagonisten halbjährlich eine körperliche Untersuchung mit Auskultation des Herzens und der Lunge sowie jährlich eine transthorakale Echokardiografie durchgeführt werden. Unter dem Ergot-Derivat Lisurid, einem 5-HT_2b-Rezeptor-Antagonist, sind bislang keine Herzklappenfibrosen beschrieben worden. Auch für die Non-Ergot-Dopaminagonisten Pramipexol und Ropinirol wurden solche Herzklappenveränderungen bislang nicht nachgewiesen. Ausreichende klinische Sicherheitslangzeitstudien liegen für diese Agonisten wie auch für Piribedil und Rotigotin bislang nicht vor.

Impulskontrollstörungen: Impulskontrollstörungen stellen eine schwerwiegende Komplikation der dopaminergen Therapie mit zum Teil gravierenden Folgen für die persönlichen, sozialen und beruflichen Verhältnisse der Betroffenen dar. Zu den Impulskontrollstörungen zählen unter anderem die pathologische Spielsucht, das pathologische Kaufen, das pathologische Essverhalten und die Hypersexualität. Impulskontrollstörungen sind bei Patienten, die einen Dopaminagonisten einnehmen, mit ca. 12–17 % etwa doppelt so häufig wie bei Patienten ohne Dopaminagonisten. Impulskontrollstörungen werden von den Patienten selten spontan berichtet. Es sollte deshalb insbesondere bei Patienten mit entsprechender Risikokonstellation in der Anamnese gezielt nachgefragt werden. Zu den bekannten Risikofaktoren zählen Spielsucht oder Drogenabusus in der Familie, männliches Geschlecht, junges Alter, lediger Familienstatus, fortgeschrittenes Krankheitsstadium und Depression. Die Assoziation zwischen Impulskontrollstörungen und erhöhten Scores in einer Skala für das Merkmal „Novelty Seeking“ lassen eine prämorbide Disposition dieser Patienten vermuten. Weiterhin wird ein Zusammenhang zwischen Impulskontrollstörungen und der verwendeten Dopaminagonisten-Dosis beschrieben. Deshalb sollte gerade bei jüngeren Patienten der Einsatz von Hochdosistherapien überdacht werden. Die therapeutischen Maßnahmen werden auf ▶ siehe dort  beschrieben.

Psychosen: Dopaminagonisten können eine Psychose bei Parkinson-Patienten auslösen. Dabei handelt es sich meist um illusionäre Verkennungen und visuelle Halluzinationen. Vorzeichen einer Psychose kann ein intensiviertes realitätsnahes Träumen sein. In schweren Fällen können Wahnvorstellung mit Eifersuchtscharakter, Verfolgungswahn bis zur Selbst- oder Fremdgefährdung auftreten. Zeigt sich die Psychose im frühen Stadium der Erkrankung oder tritt sie bereits zu Beginn einer Therapie mit niedrigen Dosen von Dopaminagonisten auf, ist sorgfältig nach einer begleitenden kognitiven Verschlechterung zu suchen. Denn eine neu auftretende Psychose unter dopamimetischer Therapie gilt als ein mögliches Warnzeichen für die Entwicklung einer Demenz im Sinne einer Demenz mit Lewy-Körpern oder eines IPS mit Demenz.

Intermittierende und kontinuierliche subkutane Applikation von Apomorphin

Wegen der geringen oralen Bioverfügbarkeit und der extrem kurzen Halbwertszeit steht der Non-Ergot-Dopaminagonist Apomorphin nur für die subkutane Applikation bei Patienten mit motorischen Komplikationen zur Verfügung.

Apomorphin kann intermittierend (Ostergaard et al. 1995, Dewey et al. 2001) als rasch wirksame Rettungsmedikation in Autoinjektionsform eingesetzt oder kontinuierlich mithilfe einer Pumpe verabreicht werden. Die subkutane Gabe von Apomorphin im Autoinjektor ist sinnvoll bei rasch einsetzenden Off-Phasen. Prinzipiell entfaltet subkutan injiziertes Apomorphin die gleiche Wirksamkeit wie lösliches L-Dopa, jedoch mit rascherem Wirkeintritt und kürzerer Wirkdauer. Daher wirkt Apomorphin auch nur auf diejenigen Symptome, z.B. Gangstörung (Off-Freezing), die beim individuellen Patienten auch auf L-Dopa ansprechen.

Die kontinuierliche Pumpenapplikation mit Apomorphin ermöglicht die kontinuierliche Rezeptorstimulation auch in fortgeschrittenen Stadien. Kleine, nicht kontrollierte Studien sprechen für eine Wirksamkeit von Apomorphin gegen Wirkungsfluktuationen und Dyskinesien. Die Apomorphin-Pumpe läuft in der Regel während der Wachzeit. Eine 24-stündige Applikation ist aber im Einzelfall grundsätzlich möglich. Die (Plastik-)Nadel wird täglich gesetzt. Auf die Bildung von Apomorphin-induzierten subkutanen Knötchen und die Komplikationen subkutaner Infektionen bis zur Phlegmone muss der Patient hingewiesen werden. Der finanzielle und personelle Aufwand ist hoch.

Wir empfehlen folgende Indikationsstellung (siehe auch Entscheidungskriterien in ▶ Tab. 9.6):

1. Mit Tablettenform nicht mehr zu beherrschende Wirkungsfluktuationen und Dyskinesien im fortgeschrittenen Stadium und
2. eine ausreichende soziale Versorgung für die kontinuierliche subkutane Applikation muss gewährleistet sein.
3. Indikationsstellung unter differenzialtherapeutischer Abwägung von tiefer Hirnstimulation und kontinuierlicher jejunaler L-Dopa Gabe.

COMT-Inhibitoren

COMT-Inhibitoren sind in der Kombination mit L-Dopa bei Vorliegen von motorischen Wirkungsfluktuationen zugelassen. In Deutschland sind derzeit die COMT-Inhibitoren Entacapon und Tolcapon erhältlich. Als Mittel der ersten Wahl steht Entacapon zur Verfügung. Entacapon ist nebenwirkungsärmer als Tolcapon. Zu möglichen Nebenwirkungen zählen eine Zunahme L-Dopa-bedingter unerwünschter Effekte, Diarrhöen (meist 2–4 Monate nach Therapiebeginn) sowie eine dunkle Verfärbung des Urins. Die Wirksamkeit von Entacapon und Tolcapon in der Behandlung von motorischen Fluktuationen ist durch Studien belegt (Kurth et al. 1997, Adler et al. 1998, Deane et al. 2004). Seit Ende 2003 ist die feste Kombination von L-Dopa, Carbidopa und Entacapon auf dem deutschen Markt erhältlich. Die Kombination enthält L-Dopa und Carbidopa in einem festen Verhältnis von 4:1 (50 mg L-Dopa + 12,5 mg Carbidopa; 75 mg L-Dopa + 18,75 mg Carbidopa; 100 mg L-Dopa + 25 mg Carbidopa; 125 mg L-Dopa + 31,25 mg Carbidopa; 150 mg L-Dopa + 37,5 mg Carbidopa; 200 mg L-Dopa + 50 mg Carbidopa) sowie jeweils 200 mg Entacapon (die maximal zulässige Entacapon-Menge beträgt 2000 mg/d). Diese feste Kombination vereinfacht die Medikamentengabe bei Parkinson-Patienten mit motorischen Wirkungsfluktuationen, entlässt den Arzt aber nicht aus der Verpflichtung, die Wirkung der Medikation zu überprüfen und die Höchstdosis von Entacapon zu bedenken.

Aufgrund der potenziell (extrem selten beschriebenen) schweren Hepatotoxizität ist Tolcapon Mittel der zweiten Wahl und darf nur dann eingesetzt werden, wenn der Patient unter Entacapon keinen hinreichenden Benefit erlebte. Die regelmäßige Kontrolle der Leberfunktionsparameter (Transaminasenkontrolle Monat 1–12: 2-wöchentlich, Monat 13–18: 4-wöchentlich, ab Monat 19: 8-wöchentlich) sind von der EMA vorgeschrieben.

Ob sich bei neu auf L-Dopa einzustellenden Parkinson-Patienten die Verwendung von Entacapon vorteilhaft gegenüber L-Dopa erweist, wurde zuletzt in der STRIDE-PD-Studie untersucht (Stocchi et al. 2010). Primäre Zielvariable war die Zeit bis zum ersten Auftreten von Dyskinesien. Es zeigte sich ein frühes und häufigeres Auftreten von Dyskinesien bei kombinierter L-Dopa-/Carbidopa-/Entacapon-Behandlung – wahrscheinlich aufgrund der höheren dopaminergen Exposition durch Erhöhung der Bioverfügbarkeit von L-Dopa – im Vergleich zur L-Dopa-Standardpräparation. Daher besteht derzeit keine Indikation für den Einsatz von COMT-Hemmern bei L-Dopa-Ersteinstellung oder bei Patienten mit stabiler L-Dopa-Antwort.

MAO-B-Hemmer

MAO-B-Hemmer (Rasagilin, Selegilin) sind insbesondere im Frühstadium der Erkrankung symptomatisch und mild wirksam (Ives es al. 2004, Stern et al. 2004). Sie sind als Monotherapeutika sowie in der Kombination mit L-Dopa zugelassen. Während Selegilin auch zu Amphetamin-Derivaten metabolisiert wird (allerdings ausschließlich in biologisch wenig aktive L-Isomere), erfolgt dies bei Rasagilin nicht. Daher wird eine geringere zentralnervöse und kardiovaskuläre Nebenwirkung unter Rasagilin angenommen. Bisher liegen keine direkten Vergleichsstudien zwischen Rasagilin und Selegilin vor. Im indirekten Vergleich randomisierter Studien zeigt sich ein statistisch allerdings nicht signifikanter Trend zugunsten von Rasagilin in Bezug auf Effektivität und Verträglichkeit.

Die Wirksamkeit von Selegilin in der Behandlung von motorischen Fluktuationen ist durch Studien belegt (Waters et al. 2004, Ondo et al. 2007), die eine sich im Mund auflösende Formulation verwendeten. Rasagilin zeigte in 2 kontrollierten Studien seine Wirksamkeit in der Reduktion von Off-Zeit und Gewinn von On-Zeit (Rascol et al. 2005, Parkinson Study Group 2005). In einer aktiven Vergleichsstudie bei Patienten mit Wirkungsfluktuationen unter L-Dopa war Rasagilin genauso wirksam wie die Kombinationsbehandlung von L-Dopa mit dem COMT-Hemmer Entacapon und signifikant wirksamer als Placebo.

Eine mögliche krankheitsmodifizierende Wirkung von MAO-B-Hemmern wurde für Rasagilin in einem neuen Studiendesign (sog. Delayed-Start-Design) untersucht. Die ADAGIO-Studie (Olanow et al. 2009) zeigte Vorteile eines frühen Therapiebeginns mit 1 mg Rasagilin gegenüber einem verzögerten Beginn nach 9 Monaten, die man im Sinne einer krankheitsmodifizierenden Wirkung erklären kann. Jedoch waren die Ergebnisse innerhalb der ADAGIO-Studie nicht konsistent, da ein früher Therapiebeginn mit der 2-mg-Dosis dem späteren Beginn nicht überlegen war. In der ADAGIO-Studie waren die Unterschiede im UPDRS-Gesamtscore nach 18 Monaten zwischen den früh und verzögert behandelten Patienten des 1-mg-Arms mit 1,7 Punkten gering. Eine abschließende Bewertung dieser Daten hinsichtlich einer klinisch relevanten krankheitsmodifizierenden Wirksamkeit von Rasagilin ist derzeit nicht möglich. Hier wäre der Nachweis eines langfristigen Benefits wünschenswert, der sich in klinisch bedeutsamen und für die Patienten erfahrbaren körperlichen Fähigkeiten widerspiegelt. Leider sind Langzeitstudien mit diesem Studiendesign nicht möglich.

NMDA-Antagonisten

Amantadin

Die Wirksamkeit des NMDA-Antagonisten Amantadin in der symptomatischen Behandlung des IPS sowohl als Monotherapie als auch in der Kombination mit anderen Medikamenten ist durch Studien belegt (Butzer et al. 1975). Amantadin reduziert (zumindest kurzfristig) L-Dopa-assoziierte Dyskinesien (Crosby et al. 2003).

Amantadin wird zu über 90 % unverändert renal eliminiert. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann es zur Akkumulation und zu vermehrten Nebenwirkungen kommen. Hierzu zählen aufgrund der anticholinergen Wirkkomponente die Psychose bzw. Verwirrtheit auslösende Potenz von Amantadin. Daher sollten multimorbide Patienten, insbesondere mit vorbestehender Demenz oder zerebrovaskulärer Vorschädigung, nicht mit Amantadin behandelt werden. Da Amantadin nur in geringem Maße dialysierbar ist, sollte es nicht bei dialysepflichtigen Patienten verabreicht werden. Amantadin führt bei einzelnen Patienten zu einer Livedo reticularis und zu Knöchel- und Unterschenkelödemen, die nach Absetzen von Amantadin reversibel sind. Amantadin-HCl wird rascher resorbiert und erreicht höhere Spitzenkonzentrationen als Amantadinsulfat, das verzögert aufgenommen wird. Siehe auch i. v. Gabe von Amantadin bei akinetischer Krise, ▶ siehe dort

Budipin

Das neben anderen Effekten auf monoaminerge Systeme ebenfalls NMDA-antagonistisch wirkende Budipin („Second-Line“-Substanz) besitzt einen günstigen Effekt in der Behandlung des Tremors (Spieker et al. 1999). Die Nebenwirkung der QT-Zeit-Verlängerung beinhaltet jedoch die Gefahr lebensgefährlicher Herzrhythmusstörungen und erfordert engmaschig dokumentierte kardiologische Kontrollen.

Anticholinergika

Die Anticholinergika sind die ältesten Parkinson-Medikamente. Es liegen keine gut kontrollierten Studien vor. Trotzdem sind Anticholinergika insbesondere bei vorherrschendem Ruhetremor als klinisch nützlich einzustufen. Zentrale (pharmakologisch verursachte Kognitionsstörung) und periphere (z. B. Harnverhalt, Glaukom-Verstärkung) anticholinerge Nebenwirkungen beschränken ihre Anwendbarkeit. Der Ruhetremor kann in der Regel auch durch die unten dargestellte dopaminerge Standardtherapie ausreichend behandelt werden. Nur wenn dies nicht der Fall ist, sollten Anticholinergika unter Beachtung ihres besonderen Nebenwirkungsprofils eingesetzt werden. Insbesondere bei älteren Patienten sollte der Einsatz nicht oder nur unter strenger Beobachtung erfolgen.

Operative Behandlungsverfahren

Die tiefe Hirnstimulation hat die funktionelle neurochirurgische Behandlung von Bewegungsstörungen revolutioniert. Läsionelle Verfahren sind zwar lange bekannt. Sie können aber in der Regel nur einseitig und hauptsächlich gegen das Symptom Tremor eingesetzt werden. Operative Komplikationen und Nebenwirkungen, vor allem die Sprechstörung, sind häufiger als bei der tiefen Hirnstimulation und vor allem irreversibel. Seit Einführung der tiefen Hirnstimulation werden die läsionellen Verfahren nur noch für Sonderindikationen durchgeführt.

Bei der tiefen Hirnstimulation werden Elektroden stereotaktisch implantiert, die mit einem unter dem Schlüsselbein implantierten Stimulator zur reversiblen und individuell anpassbaren elektrischen Stimulation verbunden werden. Die 3 motorischen Kernsymptome Akinese, Rigor und Tremor der Parkinson-Krankheit können durch die tiefe Hirnstimulation beeinflusst werden.

Es handelt sich um eine potente Behandlungsmethode des fortgeschrittenen Stadiums der Parkinson-Krankheit. Das Ausmaß der Besserung der Off-Symptome liegt bei etwa 50–70 % und erreicht die Wirkungsstärke von L-Dopa. Der Hauptvorzug liegt darin, dass die Wirkung über 24 Stunden anhält. Die Wirkungsfluktuationen lassen unter der Behandlung nach oder verschwinden. Vorbestehende L-Dopa-induzierte Dyskinesien werden durch die nach Stimulation mögliche Medikamentenreduktion gemindert. Einzelsymptome wie Gangstörungen oder eine Parkinson-Dysarthrie sprechen manchmal schlechter an oder können sich verschlechtern. Das Verfahren ist für die Behandlung der Parkinson-Krankheit zugelassen. Erste 8-Jahres-Studien zeigen eine anhaltende Wirkung im Beobachtungszeitraum für die Stimulation des Nucleus subthalamicus (NST). Stimulationsort ist meist der Nucleus subthalamicus. Der Stimulationsort Globus pallidus internus ist möglicherweise dem NST ebenbürtig. Dies legt eine kontrollierte Studie nahe, die aber noch umstritten ist (Follett et al. 2010). Der Nucleus ventralis intermedius des Thalamus wird nur in besonderen Fällen empfohlen, z. B. beim isolierten ausgeprägten pharmakoresistenten Ruhetremor des älteren Patienten. Beide Stimulationsorte sollten in erfahrenen Zentren indiziert werden. Nur bei der NST-Stimulation kann die dopamimetische Therapie zur Behandlung des akinetisch-rigiden Syndroms reduziert werden.

Die Letalität oder bleibende schwere Morbidität der Operation liegt zentrumsspezifisch zwischen 0,5 % und 3 % (in 5 großen deutschen Zentren unter 0,5 %; Voges et al. 2007). Perioperative reversible Komplikationen liegen unter 5 %. Psychiatrische, in der Regel passagere Nebenwirkungen kommen vor, psychosoziale Anpassungsstörungen in der postoperativen Periode ebenfalls. Neuropsychologisch kann sich das Parkinson-typische frontale dysexekutive Syndrom verschlechtern. Eine Demenz entsteht durch die tiefe Hirnstimulation nicht.

Drei kontrollierte Studien haben gezeigt, dass die tiefe Hirnstimulation bei fortgeschrittenen Patienten mit Fluktuationen die Motorik und die Lebensqualität auch dann noch bessert, wenn die medikamentöse Standardbehandlung dies nicht mehr vermag (Deuschl et al. 2006, Follett et al. 2010, Williams et al. 2010).

Besondere Indikationen für die Behandlung mit der tiefen Hirnstimulation sind gegeben bei Patienten mit IPS und

• mit medikamentös nicht behandelbaren hypokinetischen oder hyperkinetischen Fluktuationen
• mit medikamentös nicht einstellbarem Tremor,
• in Ausnahmefällen bei Patienten, bei denen die motorischen Symptome wegen der Gefahr einer dopaminerg induzierten Psychose nicht ausreichend mit Dopaminergika behandelt werden können (cave: kognitives Defizit).
• Neuerdings wird auch bei Patienten mit medikamentös induzierten Impulskontrollstörungen, die anderweitig nicht zufriedenstellend eingestellt werden können, die Behandlung erwogen.

Die bislang geringen Erfahrungen mit tiefer Hirnstimulation des NST bei Patienten mit nicht idiopathischem PS (MSA, PSP etc.) sind negativ, weshalb diese Patientengruppen ausgeschlossen werden.

Voraussetzungen für die Operation sind:

• Die Zielsymptome müssen nachgewiesenermaßen Dopa-sensitiv sein (formaler, ggf. wiederholter L-Dopa-Test erforderlich).
• Es muss eine schwere und objektive Beeinträchtigung bestehen.
• Schwere Allgemeinerkrankungen, eine ausgeprägte Depression und eine Demenz müssen ausgeschlossen sein.
• Neurochirurgische Kontraindikationen (ausgeprägte Hirnatrophie, Blutungsneigung) müssen ausgeschlossen werden.
• Durch Dopaminergika induzierte Psychosen ohne Demenz sind keine Kontraindikation.

Die Stellung der Oparationsindikation sowie die nachfolgende Beratung des Patienten und des unmittelbar betreuenden Neurologen sind eine verantwortungsvolle interdisziplinäre neurologisch-neurochirurgische Aufgabe, die stationär erfolgen muss und spezieller Erfahrung bedarf. Nur die Symptome werden gebessert, die auch auf L-Dopa ansprechen. Das perioperativ betreuende Team aus Neurologen und Neurochirurgen muss den Patienten und seine wichtigsten Symptome genau kennen, um über die beste Elektrodenplatzierung entscheiden und die Ersteinstellung vornehmen zu können.

Nicht medikamentöse Therapie

Die Empfehlungen zum Einsatz nicht medikamentöser Therapiemaßnahmen sind durch Studienergebnisse nur teils belegt. Sie gründen sich überwiegend auf Klasse-II- und -III-Studien, wobei die klinische Relevanz der Outcome-Kriterien der jeweiligen Studie sowie langfristige Therapieeffekte nicht sicher beurteilt werden können.

Diätetische Maßnahmen

L-Dopa konkurriert bei der Aufnahme ins Blut und ins ZNS mit neutralen Aminosäuren um aktive Transportmechanismen in der Darmwand und der Blut-Hirn-Schranke. Proteinreiche Nahrung kann zu Verzögerungen bei der Resorption und zu verminderten Plasmaspiegeln von L-Dopa und einer schlechteren zerebralen Verfügbarkeit führen. L-Dopa sollte daher immer zeitlich versetzt zur Mahlzeit (d. h. ½–1 Stunde davor oder 1½–2 Stunden danach) eingenommen werden. Ergänzend kann bei gestörter Motilität versucht werden, eine Verbesserung der Resorption über eine Steigerung der gastrointestinalen Motilität mit Domperidon zu erreichen.

Krankengymnastik

Krankengymnastik ist ein sinnvoller Bestandteil der Behandlung des PS im Früh- und im Spätstadium. Zu jedem Zeitpunkt sollten klare Ziele und Erfolgskriterien festgelegt werden. Im frühen bis mittleren Stadium der Erkrankung stehen der Erhalt und die Förderung der körperlichen Aktivität im Vordergrund. In späteren Erkrankungsstadien fokussiert sich die Therapie zunehmend auf Präventionsaspekte wie z. B. die Sturzprophylaxe und die Vermeidung von Gelenkkontrakturen. Außerdem sollen krankheitsspezifische Störungen der Bewegungsinitiierung und -ausführung sowie der Haltungsreflexe kompensiert werden. Nicht zu vernachlässigen ist der psychosoziale Aspekt der Physiotherapie „in der Gruppe“ und die vorübergehende Entlastung der betreuenden Person(en).

In den letzten Jahren sind überwiegend Klasse-II- und -III-Studien durchgeführt worden. Die Interventionsmaßnahmen (z. B. Laufbandtraining, aber auch alternative Strategien wie Tai Chi oder Qigong) konnten positive Effekte auf die motorische Beschwerdesymptomatik und vor allem auf das Gangbild sowie die posturale Stabilität erzielen (Überblick über die derzeitige Evidenzlage und Empfehlungen siehe Keus et al. 2007 und Keus et al. 2009). Es ist allerdings unklar, wie lange die beobachteten Effekte anhalten.

Das „Lee Silverman Voice Treatment (LSVT) BIG“-Training mit repetitiven hochamplitudigen Bewegungen erzielte eine signifikante Verbesserung des motorischen Teils der UPDRS nach 16-wöchigem Training im Vergleich zu Nordic Walking oder nicht supervidierten häuslichen Muskelkraft- und Dehnungsübungen (Ebersbach et al. 2010).

Cueing-Strategien: Die Patienten können durch die Nutzung externer rhythmischer, akustischer Stimuli (lautes Zählen, Metronom), optischer (aufgeklebte Leuchtstreifen, Gehstock mit nach unten ausklappbarem horizontalem Seitenteil) oder somatosensorischer Stimuli (rhythmische Impulse durch Berührung) lernen, in Freezing-Perioden das Gehen zu initiieren. Cueing-Strategien verbessern die Ganggeschwindigkeit, Schrittlänge und die posturale Stabilität, z. B. beim Aufrichten vom Sitzen in den Stand.

Repetitives Training korrektiver Stützreaktionen mittels Posturografie sowie protektiver Reaktionen (z. B. Ausfallschritt) kann einen positiven Effekt auf die posturale Stabilität erzielen (Jöbges et al. 2004).

Logopädie

Die Logopädie stellt eine Therapiemaßnahme zur Verbesserung der Schluck- und Sprechstörung (Dysarthrophonie) bei PS dar. Zu den charakteristischen Sprechstörungen zählen: ungenaue Artikulation, reduzierte und fehlende Modulation der Lautstärke sowie gestörte Sprechgeschwindigkeit.

Ziel der Logopädie ist, die Muskeln für das Stimmvolumen, die Atemtechnik und die Artikulation zu trainieren. Bewusstes Wiedererlernen von Zeitabläufen während der Sprachproduktion und die besondere Beachtung der Artikulationsschärfe sind in diesen Therapien enthalten. Logopädie fördert daher die verbale Kommunikation der Patienten, die die Voraussetzung für die Erhaltung der sozialen Kontakte ist.

Das „Lee Silverman Voice Treatment (LSVT) LOUD“ stellt ein auf die Stimme fokussiertes, intensives Trainingsprogramm dar. Das Sprechen wird nach einer Übungshierarchie bis hin zur Ebene freier Konversation trainiert. Eine Verbesserung der Verständlichkeit wird allein über Erhöhen der Sprechlautstärke („think loud/shout“) erzielt. Die jeweiligen Therapieinhalte werden schrittweise in die alltäglichen Sprechsituationen des Patienten übertragen. Die Datenlage belegt die Evidenz dieses Verfahrens für das IPS und im Einzelfall auch für atypische Parkinson-Syndrome.

Die Schluckstörung ist charakterisiert durch verringerte Schluckfrequenz und Sialorrhö, verlängerte orale Transitzeit sowie verminderte Kehlkopfhebung und Aufmerksamkeit. Seltener treten gravierende sensible Defizite auf. Ziel der Logopädie ist, die am Schlucken beteiligte Muskulatur zu kräftigen und die Aufmerksamkeit bewusst auf die Schluckabläufe zu richten. Hierdurch soll Pneumonien vorgebeugt und eine orale Ernährung möglichst lange aufrechterhalten werden.

9.2. Praktische Therapie

Indikation zur medikamentösen Therapie und Medikamentenwahl

Die pharmakologische Therapie des IPS sollte frühzeitig – d. h. direkt nach Diagnosestellung – beginnen, effizient und gut verträglich sein. Es gibt keine zuverlässigen Daten, die beweisen, dass ein späterer Behandlungsbeginn die Entwicklung von Behandlungskomplikationen hinauszögert. Kurative oder neuroprotektive Therapieansätze fehlen derzeit. Obwohl die Studiendaten der ADAGIO-Studie (Olanow et al. 2009) entsprechend einem geringen krankheitsmodifizierenden Effekt von 1 mg Rasagilin interpretiert werden können, steht der Nachweis der langfristigen Nachhaltigkeit dieses Effekts sowie dessen klinischer Relevanz im weiteren Erkrankungsverlauf aus.

Wenn die grundsätzliche Entscheidung zur Therapieeinleitung getroffen ist, so muss die Wahl der Therapiestrategie individuell unter Berücksichtigung von Alter, Komorbidität, Schwere der Symptome sowie Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil des Medikaments getroffen werden. Hinsichtlich der Empfehlungsstärken und Evidenzklassen der einzelnen Parkinson-Medikamente in der Monotherapie bzw. Therapieeinleitung verweisen wir auf die ausführliche Darstellung im Kapitel Therapie, ▶ siehe dort ▶ Tab. 9.1 gibt einen Überblick über unerwünschte Nebenwirkungen der pharmakologischen Parkinson-Therapie.

Folgende Substanzklassen stehen für die Therapieeinleitung zur Verfügung (in alphabetischer Reihenfolge):

• L-Dopa
• MAO-B-Hemmer
• Non-Ergot-Dopaminagonisten

Tab. 9.2 gibt einen Überblick über die Entscheidungskriterien für die initiale Therapie.

Für die initiale Behandlung mit Dopaminagonisten spricht die zumindest in den ersten Jahren verminderte Häufigkeit von motorischen Spätkomplikationen im Vergleich zu einer L-Dopa-Therapie. Dies ist relevant für Parkinson-Patienten mit frühem Erkrankungsbeginn, da sie ein höheres Risiko haben, Dyskinesien unter einer L-Dopa-Therapie zu entwickeln. Neuere Daten lassen allerdings auf ein erhöhtes Risiko für Impulskontrollstörungen und die pathologische Tagesmüdigkeit unter Dopaminagonisten schließen. Außerdem besitzen Dopaminagonisten bei älteren und multimorbiden Patienten ein ungünstigeres Nebenwirkungsprofil, da das Vorliegen einer Demenz das Risiko einer dopaminerg induzierten Psychose erhöht. Die L-Dopa-Therapie ist somit symptomatisch wirksamer und nebenwirkungsärmer als ein Dopaminagonist.

Derzeit fehlen Vergleichsstudien (MAO-B-Hemmer versus Dopaminagonist versus L-Dopa) zur Frage, ob vor einer Non-Ergot-Dopaminagonisten- bzw. L-Dopa-Frühtherapie zunächst ein MAO-B-Hemmer – mit seiner milden symptomatischen Wirkung und guten Verträglichkeit – verabreicht werden sollte.

Aus den genannten Gesichtspunkten ergeben sich folgende Empfehlungen für die Therapieeinleitung:

Parkinson-Patienten mit frühem Erkrankungsbeginn (orientierend gemeint ist ein biologisches Alter < 70 Jahre) ohne wesentliche Komorbidität:

• Therapieeinleitung mit einem Non-Ergot-Dopaminagonisten

Bei unzureichender Wirkung einer Monotherapie mit Dopaminagonisten oder Unverträglichkeit von Dopaminagonisten, bevor eine ausreichend wirksame Dosis erreicht wurde, sollte zur weitergeführten Agonistentherapie eine Kombinationstherapie mit L-Dopa eingeleitet werden (siehe Kombinationstherapie, ▶ siehe dort.

Bei Unverträglichkeit von Dopaminagonisten bereits in niedriger Dosierung sollte der Dopaminagonist abgesetzt und eine Therapie mit L-Dopa eingeleitet werden.

Parkinson-Patienten mit spätem Erkrankungsbeginn (orientierend gemeint ist ein biologisches Alter > 70 Jahre) oder multimorbide Patienten:

• Therapieeinleitung mit L-Dopa

Bei benötigtem besonders raschem Therapieeffekt (z. B. bei Gefahr des Arbeitsplatzverlustes):

• Therapieeinleitung mit L-Dopa unabhängig vom Erkrankungsbeginn

4–6 Wochen nach Therapiebeginn empfiehlt es sich insbesondere bei jüngeren Patienten, eine zusätzliche Dopaminagonisten-Therapie einzuleiten und eine Reduktion bzw. das Ausschleichen von L-Dopa vorzunehmen.

Alternativtherapie bei milder Symptomatik (geringgradig ausgeprägte Symptome, die noch nicht der Kontrolle durch L-Dopa oder eines Dopaminagonisten bedürfen):

• Therapieeinleitung mit einem MAO-B-Hemmer

Pragmatische Therapieeinleitung und Dosierungsempfehlungen nach erfolgter Substanzklassen-Wahl

Therapieeinleitung mit L-Dopa

• Beginn: 50 mg L-Dopa morgens
• Steigerung: 50 mg alle 3 Tage
• Gesamtdosis: 3 – 4 x 100 mg (in Ausnahmefällen Einzeldosen von 200 mg)

Die erforderliche Dosis am Anfang der Erkrankung liegt meist zwischen 300 mg und 600 mg L-Dopa pro Tag, in seltenen Fällen aber auch darüber. Auf Resorptionsstörungen und Interaktion mit neutralen Aminosäuren ist zu achten. In der Regel erfolgt der Wirkungseintritt nach Therapie-Initiierung rasch, bei einigen Patienten kann es mehrere Wochen dauern, bis sie die volle Wirkung der L-Dopa-Therapie erfahren.

Therapieeinleitung mit einem Non-Ergot-Dopaminagonisten

Es stehen die oralen Dopaminagonisten Piribedil, Pramipexol (Standard und retardierte Freisetzungsform) und Ropinirol (Standard und retardierte Freisetzungsform) sowie Rotigotin in transdermaler Pflasterapplikation (einmal täglich) zur Verfügung. Während die retardierten Freisetzungsformen von Pramipexol und Ropinirol eine einmal tägliche Einnahme ermöglichen, ist aufgrund der Halbwertszeiten von Pramipexol, Ropinirol (je Standard) und Piribedil eine dreimal tägliche Gabe erforderlich.

Im Fall einer nicht zufriedenstellenden Wirksamkeit oder nicht tolerierbarer Nebenwirkungen der Non-Ergot-Derivate können L-Dopa oder prinzipiell auch Ergot-Dopaminagonisten eingesetzt werden. Allerdings ist zu erwähnen, dass die meisten Nebenwirkungen, die unter Non-Ergot-Derivaten auftreten, auch unter Ergot-Derivaten erscheinen können, ergänzt um das Fibrose-Risiko. Auf die Frage, welcher Dopaminagonist eingesetzt werden soll, kann keine verbindliche Antwort gegeben werden. Wirksamkeit und Verträglichkeit können interindividuell stark variieren. Praktische Gesichtspunkte, wie eine kurze Zeit der Aufdosierung bis zur wirksamen Tagesdosis, die Möglichkeit zur einmal täglichen Gabe bei jungen berufstätigen Patienten oder die Wahl eines Agonisten mit kürzerer Halbwertszeit mit dem Ziel der besseren Steuerbarkeit bei älteren Patienten können ausschlaggebend sein (▶ Tab. 9.3). Aufgrund der untergeordneten Rolle der Ergot-Derivate sowie der Verfügbarkeit retardierter oder transdermal applizierbarer Non-Ergot-Dopaminagonisten treten die Halbwertszeiten der einzelnen Präparate in der Diskussion um die kontinuierliche dopaminerge Stimulation zunehmend in den Hintergrund.

Zu Nebenwirkungen und sicherheitsrelevanten Aspekten siehe Kapitel „Dopaminagonisten“, ▶ siehe dort

Dosierungsrichtlinien und Äquivalenzdosen sind ▶ Tab. 9.4 und ▶ Tab. 9.5 zu entnehmen.

Therapieeinleitung mit einem MAO-B-Hemmer

• 1 mg Rasagilin oder 5 mg Selegilin morgens als Einzeldosis

▶ Cave

Neuropsychiatrische und kardiovaskuläre Nebenwirkungen unter Selegilin.

Bei mangelnder Wirksamkeit einer suffizient dosierten dopaminergen Therapie sollte immer die Diagnose überprüft und ein atypisches PS (meist MSA oder PSP) nach Möglichkeit ausgeschlossen werden.

Erhaltungstherapie

L-Dopa-Monotherapie

Bei älteren und multimorbiden Patienten sollte eine Monotherapie mit L-Dopa fortgesetzt werden. Bei unzureichender Wirkung sollte die L-Dopa-Therapie in der Dosis angepasst werden, solange keine Wirkungsfluktuationen oder andere Therapiekomplikationen auftreten (▶ siehe dort).

Dopaminagonisten-Monotherapie

Eine Monotherapie mit Dopaminagonisten kann im günstigen Fall bei einer Patientenminderheit über Jahre zufriedenstellend sein. Ausreichende Dosierungen (s. ▶ Tab. 9.4) sollten nach erfolgreicher Eindosierung erzielt und fortgeführt werden.

Kombinationstherapie

Bei der initialen medikamentösen Therapieeinstellung sollte eine Monotherapie angestrebt werden. In manchen Fällen kann allerdings bereits in den ersten Monaten der Therapie eine Kombination verschiedener Parkinson-Medikamente notwendig werden:

1. Ungenügende symptomatische Kontrolle nach Ersteinstellung auf MAO-B-Hemmer
   Im Fall einer nicht mehr ausreichend wirksamen Therapie mit einem MAO-B-Hemmer wird man sich in der Regel zur Beibehaltung der Therapie und Kombination mit einem stärker wirksamen Dopaminergikum entschließen. Die Wahl zwischen L-Dopa oder Dopaminagonisten sollte entsprechend der oben aufgeführten Entscheidungskriterien der initialen Monotherapie (▶ siehe dort) getroffen werden.
2. Unzureichende Wirkung einer Monotherapie mit Dopaminagonisten oder Unverträglichkeit vor Erzielen einer ausreichenden Dosis
   Unter Beibehalten der Agonistentherapie sollte eine Kombinationstherapie mit L-Dopa eingeleitet werden (Eindosierung ▶ siehe dort. Ziel ist die ausreichende, durchgehend wirksame symptomatische Behandlung bei geringer L-Dopa-Dosis (soviel wie nötig, so wenig wie möglich).

Ob und in welchem Umfang zu dieser dopaminergen Basis-Kombinationstherapie im Stadium einer stabilen Therapieantwort ohne Fluktuationen weitere Medikamente zur Behandlung der motorischen oder nicht-motorischen Parkinson-Symptomatik hinzugefügt werden sollen, muss im Einzelfall entschieden werden.

▶ Merke

In allen Therapiesituationen nicht sinnvoll sind:

• COMT-Hemmer als Monotherapie
• Anticholinergika bei alten oder kognitiv eingeschränkten Patienten
• L-Dopa ohne Decarboxylase-Hemmer, z. B. Mucuna pruriens

Therapie bei Auftreten von Wirkungsfluktuationen

Die Empfehlungsstärken der Therapieleitlinien für Wirkungsfluktuationen hängen maßgeblich von der bereits vorbestehenden Parkinson-Medikation, dem individuellen Beschwerdebild des Patienten, der Komorbidität sowie der Komedikation ab. Daher können keine Empfehlungsstärken für die hier aufgeführten generellen therapeutischen Schritte ohne individuellen „Fall-Bezug" gegeben werden.

Definition der Wirkungsfluktuationen

Wearing-off-/End-of-Dose-Akinese: Die häufigste und im Verlauf am frühesten auftretende Form der Wirkungsschwankungen ist ein Nachlassen der Medikamentenwirkung ca. 4–6 Stunden nach Einnahme (Wearing-off-/End-of-dose-Effekt). Dieses Phänomen manifestiert sich am häufigsten als:

• frühmorgendliche Akinese vor der ersten Medikamenteneinnahme
• nächtliche Akinese
• postprandiale Akinese
• Akinese nach Auslassen/verspäteter Einnahme einer Einzeldosis

Im weiteren Krankheitsverlauf können weitere Formen der Fluktuation der Beweglichkeit auftreten:

On-Off: Darunter versteht man einen sehr raschen Wirkungsverlust (mit oder ohne zeitlichen Bezug zur Medikamenteneinnahme), der akzentuiert werden kann durch Resorptionsprobleme bei Nahrungsaufnahme. Die Beweglichkeit kann ähnlich schnell wieder eintreten.

Freezing: Plötzliche Blockade des Gehens (häufig beim Passieren von Engstellen) oder Unfähigkeit der Ganginitiierung.

Therapie der Wirkungsfluktuationen

Wearing-off-/End-of-Dose-Akinese

Grundprinzip aller Maßnahmen ist die Wiederherstellung einer möglichst kontinuierlichen Stimulation dopaminerger Rezeptoren. Folgende Maßnahmen sind einzeln oder in Kombination möglich:

• Erhöhung der Zahl der L-Dopa-Tagesdosen bei gleichzeitiger Reduktion der Einzeldosis und Verkürzung der Einnahmeintervalle
• zusätzliche Gabe eines Non-Ergot-Dopaminagonisten (bei L-Dopa-Monotherapie) oder Erhöhung der Dopaminagonisten-Dosis (ggf. bei gleichzeitiger Reduktion der L-Dopa-Dosis)
• evtl. Umstellen eines Dopaminagonisten-Standard-Präparates auf ein Retard-Präparat (Benefit durch Studien aber nicht gesichert)
• zusätzliche Gabe eines COMT-Hemmers bei bestehender L-Dopa-Therapie
• zusätzliche Gabe eines MAO-B-Hemmers
• Umstellung auf L-Dopa-Retardpräparationen (cave: variable Resorption am Tage [Mahlzeiten], daher schlechte Steuerbarkeit!)
• bei frühmorgendlicher oder nachmittäglicher Akinese: lösliches L-Dopa
• bei nächtlicher Akinese: L-Dopa-Retardpräparation
• konsequente Medikamenteneinnahme 30–60 Minuten vor dem Essen zur Verbesserung der Resorption
• intermittierend Apomorphin s.c.
• tiefe Hirnstimulation bei Therapieresistenz und entsprechender Behinderung

Welche Therapiestrategie gewählt wird, richtet sich wie oben beschrieben nach der individuellen Situation des Patienten. Maßgeblichen Faktoren sind das biologische Alter und die Komorbidität. Bei jungen, ansonsten gesunden Patienten sollte vor dem Einsatz einer unnötigen Polypharmakotherapie die Erhöhung der Dopaminagonisten-Dosierung erwogen werden. Bei älteren und/oder multimorbiden Patienten, die bislang mit L-Dopa behandelt wurden, können der COMT-Hemmer Entacapon oder die MAO-B-Hemmer Rasagilin oder Selegilin (cave: kardiovaskuläre Nebenwirkungen) hinzugefügt werden. Eine Reduktion der L-Dopa-Einzeldosis kann bei Zunahme von Dyskinesien nachfolgend notwendig werden. Weiterhin bedarf es im Krankheitsverlauf häufig einer Verkürzung der L-Dopa-Zeitintervalle bei teils gleichzeitiger Reduktion der L-Dopa-Einzeldosis (cave: Zu kleine Einzeldosierungen von L-Dopa [50–75 mg] schränken die Voraussagbarkeit der Wirksamkeit[-sdauer] ein).

Paroxysmale On-Off-Fluktuationen

Es kommen grundsätzlich die gleichen Therapieprinzipien wie bei Wearing-off-/End-of-dose-Fluktuationen zur Anwendung. Erst wenn hierunter keine zufriedenstellende Besserung eintritt, kommen folgende Maßnahmen in Betracht:

• Gabe von Apomorphin subkutan injiziert (intermittierende Injektionen oder kontinuierliche Infusion)
• intrajejunale L-Dopa-Infusion
• Wenn L-Dopa sensitiv, sprechen diese Fluktuationen auf die tiefe Hirnstimulation an.

Ob und in welcher Reihenfolge eine der Pumpentherapien (L-Dopa intrajejunal und Apomorphin subkutan) oder die tiefe Hirnstimulation beim einzelnen Patienten zum Einsatz kommen soll, muss in erfahrenen Zentren zusammen mit dem Patienten und den Betreuungspersonen diskutiert werden. Die Übersicht in ▶ Tab. 9.6 kann als Entscheidungshilfe dienen, wenngleich bezüglich der Entscheidungskriterien selbst unter Experten keine einheitliche Meinung besteht.

Freezing

• Freezing im Off: Behandlungsstrategien wie bei Wearing-off-/End-of-dose-Akinesien
• physikalische Therapie: Gangschulung, Nutzung externer Stimuli (musikalische Taktgeber, Antifreezing-Stock)
• Freezing im On: Klinisches Charakteristikum ist ein ausgeprägtes Freezing der Beine bei gleichzeitigen Dyskinesien der Arme und fehlendem Rigor der Arme. Es sollte keine weitere Steigerung der Dopaminergika vorgenommen werden, sondern häufig kann sogar eine Reduktion der Medikamente erfolgen.
• Die tiefe Hirnstimulation bessert nur die Freezing-Formen, die auch auf (höhere) Dosen von L-Dopa ansprechen.

Therapie bei Auftreten von Dyskinesien

Die Empfehlungsstärken der Therapieleitlinien für Dyskinesien hängen maßgeblich von der bereits vorbestehenden Parkinson-Medikation, dem individuellen Beschwerdebild des Patienten, der Komorbidität sowie der Komedikation ab. Daher können keine Empfehlungsstärken für die hier aufgeführten generellen therapeutischen Schritte ohne individuellen „Fall-Bezug" gegeben werden.

Definition der Dyskinesien

On-Dyskinesien: Treten bei relativ guter Beweglichkeit auf. Meist choreatische nicht schmerzhafte Dyskinesien:

• „Peak-Dose"-Dyskinesien
• „Plateau"-Dyskinesien (im On, sistieren mit Beginn der Off-Phase)

Off-Dyskinesien: Treten bei niedriger dopaminerger Stimulation im Off auf. Meist schmerzhafte Dystonien:

• „Early-morning"-Dystonie (häufigste Form, in den frühen Morgenstunden)

Biphasische Dyskinesien: Treten zu Beginn und/oder am Ende der On-Phase in Zeiten intermediärer Beweglichkeit und wechselnder dopaminerger Stimulation auf:

• oft dystone, seltener ballistische Dyskinesien oder repetitive Bewegungen der Beine oder Arme, die als sehr unangenehm empfunden werden.

Therapie der Dyskinesien

Choreatische „Peak-Dose"- und „Plateau"-Dyskinesien

Diese Form der Dyskinesien spricht meist auf eine Reduktion der dopaminergen Stimulation an, was aber wegen der dann oft zunehmenden Akinese nicht toleriert wird. Manche Patienten ziehen es vor, längere Zeit im On zu verbringen, aber gleichzeitig vermehrt dyskinetisch zu sein. Dennoch sollte immer versucht werden, durch eine der folgenden Maßnahmen eine Besserung der Dyskinesien zu erreichen. Diese können ansonsten progredient weiter zunehmen, so dass nicht selten ein On-Freezing oder eine On-Dystonie hinzutritt.

• L-Dopa Dosisreduktion soweit möglich, vor allem bei hohen Einzeldosen
• Zusätzliche Gabe von Amantadin (cave: Nebenwirkungsspektrum bei alten/multimorbiden Patienten)
• zusätzliche Gabe eines COMT-Hemmers mit nachfolgender L-Dopa-Dosisreduktion
• zusätzliche Gabe eines Dopaminagonisten (cave: biologisches Alter/Komorbidität), gleichzeitige Reduktion der L-Dopa-Dosis.

▶ Cave

Initial kann es zunächst zu einer Verstärkung der Dyskinesien kommen. Erst bei (mittleren bis) hohen Dopaminagonisten-Dosen stellt sich im Verlauf eine Abnahme der Dyskinesien ein.

• falls gegeben, Reduktion oder Absetzen von Selegilin
• tiefe Hirnstimulation bei Therapieresistenz und entsprechender Behinderung
• Apomorphin-Pumpe s. c.
• jejunale L-Dopa-Infusion

Off-Dystonien

Ziel ist es, die dopaminerge Stimulation zu steigern:

• Dopaminagonisten-Dosis steigern, evtl. Agonist mit längerer Wirkdauer (cave: biologisches Alter/Komorbidität)
• Dopaminagonist zur Nacht (cave: biologisches Alter/Komorbidität)
• zusätzliche Gabe eines COMT-Hemmers
• lösliches L-Dopa in der Akutsituation, bzw. L-Dopa-Tagesdosis vorsichtig steigern
• Apomorphin s.c.
• L-Dopa-Retardpräparation zur Nacht
• Amantadin (cave: Nebenwirkungsspektrum bei alten/multimorbiden Patienten)
• tiefe Hirnstimulation bei Therapieresistenz und entsprechender Behinderung

ggf. erwägen:

• Apomorphin-Pumpe s.c.
• jejunale L-Dopa-Infusion

Biphasische Dyskinesien

Die dopaminerge Stimulation sollte hier relativ hoch und vor allem gleichmäßig sein, was oft durch dann hinzutretende On-Dyskinesien begrenzt wird.

• höhere dopaminerge Gesamtdosis (fraktioniertes L-Dopa oder Dopaminagonisten)
• zusätzliche Gabe eines COMT-Hemmers
• lösliches L-Dopa oder Apomorphin s.c., um die Dauer der biphasischen Dyskinesien kurz zu halten
• tiefe Hirnstimulation bei Therapieresistenz und entsprechender Behinderung
  ggf. erwägen:
• Apomorphin-Pumpe s.c.
• jejunale L-Dopa-Infusion

Spezielle Behandlungsprobleme

Pharmakotherapie des Tremors

Zunächst Basistherapie wie oben beschrieben, bis die Symptome Akinese und Rigor ausreichend gebessert sind. Wenn dann noch ein therapiebedürftiger Tremor besteht, werden folgende Therapiemaßnahmen empfohlen:

Ruhetremor

Anticholinergika:

• Biperiden: 3 × 2–4 mg
• Bornaprin: 3 × 2–4 mg
• Metixen: 3 × 2,5–5(–10) mg
• Trihexyphenidyl: 3 × 2–5 mg

▶ Cave

Anticholinerge Nebenwirkungen, insbesondere kognitive Störungen bei älteren Patienten.

NMDA-Antagonist:

• Budipin 3 ×10 – 3 × 30 mg

▶ Cave

Wegen möglicher QT-Zeit-Verlängerung mit der Folge von lebensbedrohlichen ventrikulären Herzrhythmusstörungen sind eine kardiologische Mitbehandlung und eine regelmäßige Kontrolle des EKGs erforderlich. Vor Therapiebeginn, 1 und 3 Wochen danach sowie vor und 2 Wochen nach einer Dosiserhöhung muss ein EKG zur manuellen Bestimmung der QT-Zeit nach Bazett (QTc) geschrieben werden. Im weiteren Verlauf müssen mindestens jährliche EKG-Kontrollen erfolgen. Budipin ist nur über kontrollierte Verschreibung verfügbar und wird deswegen als Reservemedikament angesehen.

Falls Emotion oder psychologische Belastung den Ruhetremor deutlich verstärken, zusätzliche Gabe von:

• Betablocker (Propranolol 3 x 20–80 mg)
• trizyklische Antidepressiva, soweit auch eine antidepressive Behandlung erforderlich ist

Bei weiterer Therapieresistenz:

• Clozapin: 12,5–75 mg (Off-Label-Use, zugelassen nur für die Behandlung der Parkinson-Psychose)

▶ Cave

Wegen möglicher reversibler Agranulozytose ist eine wöchentliche Kontrolle des Blutbildes in den ersten 18 Behandlungswochen, danach monatlich notwendig. (Reservemedikament! Einzelheiten ▶ siehe dort medikamentös induzierte Psychose.)

Bei weiterer Therapieresistenz und schwerer Behinderung:

• tiefe Hirnstimulation

Die Stimulation des Nucleus subthalamicus hat sich weitgehend durchgesetzt, da hierdurch auch Akinese und Rigor behandelt werden. In seltenen Fällen bei reiner Tremordominanz im höheren Lebensalter kann noch die Stimulation des Nucleus ventralis intermedius des Thalamus durchgeführt werden, weil die Patienten nach Vim-Stimulation einen rascheren und komplikationsärmeren Wirkungseintritt haben und bei sehr langsamer Progression im hohen Alter die Spätstadien nicht mehrerleben (siehe auch DGN-Leitlinie Tremor).

Ruhe- und Haltetremor

• Betablocker: Propranolol: 3 × 20–80 mg
• Primidon: 25–250 mg/d, meist genügt die abendliche Einnahme

Bei weiterer Therapieresistenz und schwerer Behinderung:

• tiefe Hirnstimulation

Weitere Details der Tremorbehandlung werden in den Therapieleitlinien zum Tremor abgehandelt.

Akinetische Krise

Die akinetische Krise ist eine seltene, aber potenziell tödliche Komplikation. Es handelt sich um eine akute Verschlechterung der Motorik mit oft intermittierend fehlendem Ansprechen auf die Anti-Parkinson-Medikation (Onofrj et al. 2005). Auslöser können nicht nur Faktoren sein, die mit der Pharmokokinetik/-dynamik interagieren, wie

• Einnahmefehler,
• Störungen der Resorption (Ileus, Diarrhö, Gastroenteritis),
• Gabe von Neuroleptika,

sondern auch unspezifische Ereignisse wie

• Dehydrierung,
• Infekte,
• Traumen und
• Operationen.

Die Pathophysiologie der oft protrahierten Symptomatik ist unklar und sicher nicht nur auf pharmakologische Mechanismen reduzierbar.

Es gibt keine gesicherten Daten bezüglich einer spezifischen Therapie. Wichtig sind daher zunächst:

Allgemeine Maßnahmen:

• Flüssigkeits- und Elektrolytausgleich
• Fiebersenkung
• Thromboseprophylaxe
• ausreichende Kalorienzufuhr
• Pneumonieprophylaxe
• Aspirationsprophylaxe
• Dekubitusprophylaxe
• Behandlung internistischer Grunderkrankungen und Komplikationen

Durchbrechung der akinetischen Krise:

• Amantadin i.v.
  • Dosis: 1–2 × 200 mg (über je 3 Stunden)
  • maximal: 3 × 200 mg/d

▶ Cave

Hohes Psychoserisiko unter Amantadin bei älteren, akut allgemein erkrankten Parkinson-Patienten (renale Eliminierung).

• Apomorphin s.c.
  • einmalige Bolusinjektion: 2–10 mg
    • Wirkungseintritt: 10–15 Minuten
    • Wirkungsdauer: 30–60 Minuten
  • Weiterführung mit s.c. Dauerinfusion
    • initiale Dosierung: 1–2 mg/h; optional 8–12 Stunden Pause in der Nacht
    • Steigerung: 0,5–1 mg/h alle 12 Stunden
    • maximale Raten: 10 mg/h (= 170–240 mg/d)
  • Eine gleichzeitige Gabe von Domperidon ist nicht notwendig, wenn zuvor eine dopaminerge Langzeittherapie bestanden hat.
• L-Dopa per nasojejunaler Sonde. Die tägliche Dosis orientiert sich an der vorherigen Dosis. Auch bei Gaben über die Magensonde auf Interaktion mit Sondenkost achten.
• Berichtet wurde auch von erfolgreichen Versuchen mit transdermal appliziertem Rotigotin.

Medikamentös induzierte Psychose

Eine exogene, medikamenteninduzierte Psychose kann grundsätzlich durch alle Parkinson-Medikamente verursacht werden. Etwa 10–30 % aller Patienten mit einem PS entwickeln visuelle Verkennungen bis hin zu Halluzinationen oder seltener auftretende paranoide Störungen während der Langzeittherapie.

Verwirrtheitszustände mit Desorientiertheit sind vornehmlich bei Vorliegen einer Demenz oder unter Therapie mit Anticholinergika zu beobachten. Visuelle Halluzinationen und psychotische Symptome treten bei Patienten mit kognitiven Störungen häufiger auf als bei Patienten ohne kognitive Beeinträchtigung (s. Anhang, Demenz vom Lewy-Körper-Typ, ▶ siehe dort). Psychotische Symptome treten in der Regel in der unten genannten zeitlichen Abfolge auf.

Schweregrade und Reihenfolge medikamentös induzierter psychotischer Erscheinungen:

1. unruhiger Schlaf, lebhafte Träume
2. illusionäre Verkennungen
3. Halluzinationen
4. paranoide Symptome
5. Verwirrtheitszustände

Häufig beginnen optische Halluzinationen gegen Abend oder in der Nacht. Hier muss an eine beginnende medikamentös induzierte Psychose gedacht werden und kurzfristig eine sorgfältige Verlaufsbeobachtung erfolgen. Das Auftreten von illusionären Verkennungen/Pseudohalluzinationen erfordert die Einleitung folgender differenzierter Therapiemaßnahmen:

Allgemeine Maßnahmen:

• Suche nach akuter Zweiterkrankung
• Hydratation und Elektrolyte des Patienten überprüfen, ggf. orale bzw. parenterale Gabe von Flüssigkeiten
• frühzeitige antibiotische Behandlung bei febrilen Temperaturen und Verdacht auf bakteriellen Infekt

Spezifische Maßnahmen: In jedem Fall muss eine individuelle Risikoabschätzung des therapeutischen Potentials der Parkinson-Medikation gegenüber dem Psychoserisiko erfolgen. In der Regel ist eine partielle Verschlechterung der Motorik eher zu tolerieren als eine manifest psychotische Symptomatik.

Reduktion von Anti-Parkinson-Medikamenten

Treten Halluzinationen oder eine beginnende paranoide Psychose erstmals im Rahmen einer Medikationsänderung auf, sollte zunächst die letzte Änderung der Medikation zurückgenommen werden. Möglicherweise remittiert hierdurch die psychiatrische Symptomatik nicht vollständig.
Tritt die Psychose ohne vorherige Medikationsänderung auf, sollte eine Änderung der Medikation in der folgenden Reihenfolge durchgeführt werden:

1. Absetzen von Anticholinergika und trizyklischen Antidepressiva
2. Absetzen oder Reduktion von Budipin, Amantadin, MAO-B-Hemmern
3. Absetzen oder Reduktion von Dopaminagonisten
4. Absetzen oder Reduktion des COMT-Hemmers
5. Als letzte Maßnahme Reduktion von L-Dopa auf die niedrigstmögliche Dosierung

▶ Cave

Die abrupte Beendigung der o. g. Medikationen (besonders Anticholinergika, Amantadin oder trizyklische Antidepressiva mit einer anticholinergen Komponente) kann in Einzelfällen zu einem Entzugssyndrom und zur Verschlechterung der Verwirrtheit führen. Bei plötzlichem Absetzen der Dopaminergika kann es zu einer starken Verschlechterung der Motorik kommen. Im Extremfall kann ein malignes L-Dopa-Entzugssyndrom mit zusätzlicher Hyperthermie, Tachykardie und Bewusstseineintrübung (fakultativ: CK-Erhöhung, Transaminasenanstieg, Leukozytose) resultieren. Dieses kann bei Dopaminagonisten mit längerer Halbwertszeit (z. B. Cabergolin) auch erst nach Tagen einsetzen.

Therapie mit antipsychotischen Medikamenten

Antipsychotische Medikamente werden immer dann eingesetzt, wenn die Psychose durch Absetzen/Reduktion der Parkinson-Medikamente nicht hinreichend gebessert werden kann oder wenn es zu einer nicht tolerablen Verschlechterung der Motorik kommt. Zum Einsatz kommen bevorzugt atypische Neuroleptika.

Derzeit werden Clozapin und Quetiapin (Off-Label-Use) als Mittel der ersten Wahl zur Therapie medikamentös induzierter Psychosen bei Parkinson-Patienten empfohlen. Die gute Wirksamkeit von Clozapin ist durch mehrere kontrollierte, doppelblinde Studien belegt (Parkinson Study Group 1999, Morgante et al. 2002). Gleichzeitig kommt es nur in Ausnahmefällen zu einer Verschlechterung der Motorik. Die Tagesdosen liegen mit 12,5–100 mg/d (mittlere Dosis 25 mg/d) für die Behandlung medikamentös induzierter Psychosen deutlich niedriger als die Dosen für die Behandlung der Schizophrenie. Clozapin ist wegen des Agranulozytoserisikos nur zur kontrollierten Verschreibung zugelassen. Nach Beginn der Behandlung mit Clozapin müssen Blutbildkontrollen während der ersten 18 Wochen der Behandlung einmal wöchentlich, später alle 4 Wochen während der gesamten Dauer der Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung durchgeführt werden.

Wegen der Restriktionen beim Einsatz von Clozapin (Agranulozytoserisiko) wird Quetiapin als Alternative eingesetzt. Zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Quetiapin bei medikamentös induzierten Psychosen existieren kontroverse Studienergebnisse, die eine allgemeine Empfehlung nicht rechtfertigen.

Die Verwendung von anderen sogenannten atypischen Antipsychotika wie Olanzapin, Risperidon, Sulpirid, Ziprasidon, Aripiprazol, Thioridazin oder auch Melperon und ähnlichen niederpotenten Neuroleptika wird nicht empfohlen, da diese Medikamente ausgeprägte akinetisch rigide Symptome, auch in niedrigen Dosen und mit einer Latenz von mehreren Wochen, hervorrufen können.

Praktisches Vorgehen:

• Quetiapin (Off-Label-Use): 25–100 mg Quetiapin zur Nacht, Dosiserhöhung um 25 mg jeden 2. bis 3. Tag, wenn notwendig, Dosissteigerung bis zu einem Maximum von 300 mg/d, unter EKG-Kontrolle
• bei ungenügender Wirkung auf die paranoide Symptomatik: Umstellung auf Clozapin. Initiierung von 6,25–12,5 mg zur Nacht, wenn notwendig, Dosissteigerung bis zu 100 (125) mg/d; 2/3 der Dosis zur Nacht, ⅓ über den Tag verteilt
• Bei ausgeprägter Psychose, insbesondere bei ausgeprägter Halluzinose, Verwirrtheit oder delirantem Syndrom kann kurzfristig Clomethiazol gegeben werden.
• Zur reinen Sedierung kann vorübergehend Lorazepam 0,5–1,0 mg verabreicht werden, das Risiko gelegentlich auftretender paradoxer Reaktionen ist zu beachten.

Kontraindiziert sind alle hochpotenten klassischen Neuroleptika, da diese bereits in geringen Dosen die akinetisch-rigiden Beschwerden erheblich verstärken können.

▶ Cave

Verwirrtheit unter Clozapin und Quetiapin! Dies kann bei dementen Patienten durch die anticholinergen Nebenwirkungen hervorgerufen werden.

Impulskontrollstörung, dopaminerges Dysregulationssyndrom, Punding

Im Krankheitsverlauf können spezielle Verhaltensstörungen auftreten, die mit der dopaminergen Therapie in Zusammenhang stehen. Hierzu gehören Impulskontrollstörungen (klinische Symptomatik s. ▶ siehe dort), das dopaminerge Dysregulationssyndrom sowie Punding. Impulskontrollstörungen scheinen häufiger, dopaminerge Dysregulationssyndrome hingegen seltener unter Dopaminagonisten als unter L-Dopa vorzukommen. Aus haftungsrechtlichen Gründen sollten alle Patienten über das Risiko von Impulskontrollstörungen, insbesondere Spielsucht, aufgeklärt werden.

Das dopaminerge Dysregulationssyndrom führt zu einer stetigen Zunahme der dopaminergen Dosis über das Ausmaß hinaus, das zur Kontrolle der motorischen Symptome erforderlich ist. Dosissteigerungen werden vom Patienten häufig eigenmächtig und heimlich vorgenommen. Prädisponierende Faktoren sind ähnlich wie bei den Impulskontrollstörungen eine bereits hohe dopaminerge Dosierung, ein jüngeres Erkrankungsalter, Substanzgebrauch, Depression sowie Persönlichkeitsmerkmale aus dem Bereich Risikofreude.

Das Punding kann mit einem dopaminergen Dysregulationssyndrom assoziiert sein, aber auch unter (meist höher dosierter) dopaminerger Therapie ohne Steigerungstendenz durch die Patienten auftreten. Es handelt sich um spezifische, komplexe, stereotyp wiederholte Tätigkeiten (z. B. Ordnen, Sammeln von Gegenständen, Manipulation von technischen Geräten) ohne Zielorientierung. Die Aktivitäten können nur schwer unterbrochen werden und werden vom Patienten als entspannend und angenehm empfunden.

Die Therapie des dopaminergen Dysregulationssyndroms und Pundings gestaltet sich fast immer schwierig, da die angestrebte Dosisreduktion der dopaminergen Therapie von Patientenseite meist nicht erwünscht und auch nicht durchgeführt wird.

Die therapeutischen Maßnahmen bei Impulskontrollstörungen bestehen in einer Dosisreduktion oder sogar Absetzen des Dopaminagonisten (evt. zugunsten von Levodopa). Im Einzelfall können atypische Neuroleptika oder SSRIs zum Einsatz kommen. Die Rolle von Amantadin ist nicht vollends geklärt. Das Auftreten von Impulskontrollstörungen ist mit der Einnahme von Amantadin positiv assoziiert (dopaminerger Effekt?); bei bestehender Impulskontrollstörung kann Amantadin jedoch hilfreich sein (antiglutaminerger Effekt?) (Weintraub et al. 2010). Wichtig sind bei allen diesen Verhaltensstörungen nicht pharmakologische Ansätze (Aufklärung von Patient und Angehörigen sowie Abschätzung des Risikoprofils schon bei Initiierung der Agonistenbehandlung, ggf. Bestellung eines Betreuers für finanzielle Angelegenheiten).

Depression

Die Depression ist die häufigste psychiatrische Störung bei der Parkinson-Krankheit. Depressive Episoden erschweren häufig den Verlauf der Erkrankung und reduzieren deutlich die Lebensqualität der Patienten. Die in der Literatur vorliegenden Prävalenzschätzungen variieren zwischen 7 und 76 %. Die Prävalenz dürfte bei durchschnittlich 40 % liegen. Nach derzeitigem Wissensstand ist die Depression beim IPS sowohl pathophysiologisch als auch klinisch von der primären Depression abzugrenzen; die depressive Symptomatik ist vielmehr als eine Störung im Rahmen der Grunderkrankung zu verstehen. Es besteht keine klare Korrelation zwischen dem Grad der motorischen Behinderung und der Ausprägung der depressiven Symptomatik.

Die Therapie depressiver Symptome ist vielfältig. Es gibt verschiedene Ansatzpunkte zur Therapie beim IPS, die sich miteinander kombinieren lassen: Aufklärung über die Krankheitsbilder Depression und IPS (Psychoedukation) sowie spezielle psychotherapeutische Verfahren, Psychopharmakotherapie, andere somatische Verfahren, wie Schlafentzug, transkranielle Magnetstimulation (TMS) und – extrem selten – Elektrokrampftherapie (EKT). Zur Bewertung nicht pharmakologischer Therapieansätze sei auf die Literatur verwiesen(Storch et al. 2010).

Die dopaminerge Behandlung des PS kann gelegentlich schon eine Besserung der depressiven Symptomatik bewirken. Einigen Substanzen, wie z. B. Pramipexol, wird selbst eine antidepressive Wirksamkeit zugeschrieben(Storch et al. 2010). Dies wurde auch durch Studien belegt. Die depressive Symptomatik kann aber auch nach Einleiten einer erfolgreichen dopamimetischen Therapie fortbestehen. Häufig wird dann eine zusätzliche antidepressive Therapie notwendig.

Antidepressiva: Es liegen nur wenige kontrollierte Studien zur Wirksamkeit von Antidepressiva bei der Depression im Rahmen eines PS vor. Eine Metaanalyse (Weintraub et al. 2005) konnte keine sichere Wirksamkeit von Antidepressiva überhaupt nachweisen. Eine Überlegenheit einer Substanz lässt sich aufgrund der Datenlage nicht postulieren. Parkinson-Patienten scheinen deutlich schlechter auf die Medikation anzusprechen als ältere Patienten ohne PS. Die Empfehlungen zu ihrem Einsatz basieren daher im Wesentlichen auf Erfahrungswerten. Die individuelle Auswahl eines Medikaments sollte aufgrund seines pharmakologischen Profils und der spezifischen Klinik des Patienten erfolgen.

SSRIs: Der antidepressive Effekt von SSRIs konnte bisher nicht sicher nachgewiesen werden. Allerdings verfügten die entsprechenden Studien teilweise nicht über ausreichende Patientenzahlen. Da die Verträglichkeit von SSRIs besser ist als die von Trizyklika, werden sie diesen in der Praxis oft vorgezogen. Die gleichzeitige Einnahme von Fluvoxamin und Fluoxetin sowie MAO-B-Hemmern ist aufgrund der Gefahr eines akuten serotonergen Syndroms kontraindiziert. Eingesetzt werden unter anderem:

• Sertralin,: 50–100 mg/d
• Citalopram: 20–40 mg/d

Trizyklische Antidepressiva: Trizyklische Antidepressiva, insbesondere Amitriptylin, sind der Studienlage nach möglicherweise wirksam. Aufgrund ihrer anticholinergen Nebenwirkungen (kognitive Beeinträchtigung, Psychoserisiko) sind sie aber oft schlecht verträglich. Hervorzuheben ist Nortriptylin (Menza et al. 2009), das sowohl eine Wirksamkeit als auch eine Überlegenheit im Vergleich zu Paroxetin zeigte. Am häufigsten werden folgende Substanzen verwendet:

• Amitriptylin,: 75–150 mg/d
• Doxepin,: 75–150 mg/d
• Nortriptylin,: 75–150 mg/d

Sonstige Antidepressiva:

• Mirtazapin, (tetrazyklisches Antidepressivum): 15–30mg/d (schlafanstoßende Komponente bei niedriger Dosis nützlich)
• Venlafaxin, (SNRI): 75–150 mg/d
• Duloxetin, (SNRI): 30–60 mg/d
• Reboxetin, (NARI): 8–12 mg/d (begrenzte Zulassung)
• Moclobemid (MAO-A-Inhibitor): 300–600 mg/d
• Bupropion, (Katecholamin-RI): bis 300 mg/d

▶ Cave

Die gleichzeitige Einnahme von Moclobemid mit MAO-B-Inhibitoren ist kontraindiziert.

Kontraindiziert sind wie in der Psychosetherapie alle herkömmlichen Neuroleptika, da diese bereits in geringen Dosen die akinetisch-rigiden Beschwerden verstärken können. Auch Lithium kann zu einer derartigen Verschlechterung führen.

Demenz

Etwa 30–40 % der Parkinson-Patienten entwickeln im Krankheitsverlauf eine Demenz. DLK (Demenz vom Lewy-Körper-Typ) und PKD (Parkinson-Krankheit und Demenz) sind klinisch definierte Syndrome. Für die DLK existieren gegenwärtig validierte Konsensus-Kriterien, die im Anhang ( ▶ siehe dort) beschrieben werden. Die Movement Disorder Task Force hat wissenschaftliche Konsensuskriterien vorgelegt, die die PKD detailliert charakterisieren (Emre et al. 2007). Es werden 4 Symptomcluster definiert (▶ Tab. 9.7), aufgrund derer zwischen einer möglichen und einer wahrscheinlichen Diagnose einer PKD unterschieden werden kann (▶ Tab. 9.8).

 

Die PKD unterscheidet sich von der DLK durch das zeitlich unterschiedliche Auftreten der Basalganglien-bezogenen motorischen Symptome und der Demenz: Bei Parkinson-Patienten sollten definitionsgemäß motorische Symptome ein Jahr vor der demenziellen Entwicklung auftreten, während Patienten mit einer DLK die Parkinson-Symptome oftmals gleichzeitig oder nach der Demenz entwickeln. Diese 1-Jahres-Regel ist „willkürlich“. Bei Patienten mit PKD und DLK finden sich in der neuropsychologischen Untersuchung Störungen des Gedächtnisses, der Aufmerksamkeit, der Sprache, der psychomotorischen Performance, Störungen der exekutiven Funktionen und ausgesprochen auffällige Defizite in den visuell-räumlichen und visuell-konstruktiven ­Fähigkeiten. Letztere sind weitaus stärker ausgeprägt als bei Patienten mit einer Demenz vom Alzheimer-Typ, während die Gedächtniseinbußen deutlich geringer ausgebildet sind als bei Patienten mit einer Demenz vom Alzheimer-Typ. Häufig treten im Rahmen der Demenz psychische und Verhaltenssymptome auf. Zur Diagnostik und Behandlung dieser Symptome und Symptomkomplexe sei auf die detaillierten Ausführungen im Rahmen der S3-Leitlinie Demenzen der DGN/DGPPN verwiesen.

Die bereits in einigen offenen Studien nachgewiesene Wirksamkeit des Cholinesterasehemmers Rivastigmin (3–12 mg) auf kognitive Funktionen bei Parkinson-Patienten konnte in einer 24-wöchigen randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Multizenterstudie belegt werden (Emre et al. 2004). Rivastigmin wurde 2006 zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Demenz bei der Parkinson-Krankheit zugelassen. Die Cochrane Collaboration bewertet Rivastigmin trotz der ungenügenden Datenlage als ein Medikament mit einem moderaten, aber klinisch bedeutsamen Effekt bei 15 % der Patienten. Kleine placebokontrollierte oder offene Studien liegen zur Wirksamkeit der Cholinesterasehemmer Donepezil (Off-Label-Use) und Galantamin (Off-Label-Use) vor. Eine signifikante Verschlechterung akinetisch-rigider Symptome wurde unter Cholinesterasehemmern nicht beschrieben, jedoch findet sich eine transiente Zunahme des Tremors nur in der Aufdosierungsphase, die deshalb „slow“ and „low“ durchgeführt werden sollte. Für eine detaillierte Beschreibung der Empfehlungen und Nebenwirkungen einer Therapie mit Cholinesterasehemmern sei auf die S3-Leitlinie Demenzen verwiesen (Jessen et al. 2009).

Die Nebenwirkungen, die unter Therapie mit Cholinesterasehemmern auftreten, dürfen nicht vernachlässigt werden. Entsprechend wird in den ersten 4 Wochen nach Eindosierung von Cholinesterasehemmern ein enger Kontakt mit den Parkinson-Patienten und deren Angehörigen empfohlen. Gegenwärtig fehlen Daten zur Langzeitwirkung (länger als 1 Jahr) von Rivastigmin und anderen Cholinesterasehemmern, insbesondere existieren auch keine Daten, wann die Therapie beendet werden soll. In Analogie zu Studien an Patienten mit Alzheimer-Demenz ist anzunehmen, dass die Verwendung von Rivastigmin-Pflaster (1/24 h) statt der Gabe von Rivastigmin-Kapseln die Nebenwirkungen vermindert (Off-Label-use).

In einer multizentrischen, placebokontrollierten Studie zur Behandlung von PKD und DLK wurde die Wirkung von 20 mg Memantin bei 72 Demenzkranken untersucht. Es konnte ein signifikanter Effekt auf den primären Endpunkt „klinischer Gesamteindruck“ sowie auf den sekundären Endpunkt „kognitive Geschwindigkeit“ zugunsten von Memantin nachgewiesen werden. Kein signifikanter Effekt zeigte sich auf psychische und Verhaltenssymptome, Alltagsfunktionen und die motorische Parkinson-Symptomatik. Nach Angaben der Herausgeber der Leitlinien Demenzen kann aufgrund der relativ geringen Stichprobengröße und dem Zusammenschluss von zwei diagnostischen Gruppen, der häufigeren Gabe von Antipsychotika in der Placebogruppe und den großteils fehlenden Effekten auf die kognitiven sekundären Zielgrößen und Alltagsfunktionen aus dieser Studie zum gegenwärtigen Zeitpunkt keine Behandlungsempfehlung abgeleitet werden (Emre et al. 2010).

▶ Cave

Bei Parkinson-Patienten mit Demenz sollten Medikamente mit anticholinerger Wirkung (z. B. klassische Trizyklika) vermieden werden. Anticholinergika können zu einem akuten deliranten Syndrom führen. Außerdem steigt das Risiko einer dopaminerg induzierten Psychose bei Vorliegen eines demenziellen Syndroms.

Autonome Funktionsstörungen

Schwere autonome Störungen, die zu Beginn oder in einem frühen Erkrankungsstadium auftreten, sprechen gegen die Diagnose eines IPS und für eine MSA. Störende vegetative Symptome können sich jedoch auch bei Patienten mit IPS, dann meist erst im Erkrankungsverlauf entwickeln. In seltenen Fällen kann im Verlauf vor allem die orthostatische Hypotonie auch schwerwiegend sein.

Es liegen nur wenige kontrollierte Studien zur Wirksamkeit medikamentöser Maßnahmen bei autonomen Funktionsstörungen im Rahmen eines PS vor. Die Empfehlungen zu ihrem Einsatz basieren daher im Wesentlichen auf Erfahrungswerten.

Orthostatische Hypotonie

Die orthostatische Hypotonie zählt zu den häufigsten nicht motorischen Symptomen des IPS und kann sich unter dopaminerger Therapie etwas verschlechtern. Folgende Maßnahmen werden empfohlen:

• Tragen von Kompressionsstrümpfen
• ausreichend Flüssigkeitszufuhr
• salzreiche Diät (nur wenn keine arterielle Hypertonie vorliegt)
• Schlafen mit angehobenem Oberkörper in der Nacht
• Domperidon: 3 × 10–20 mg/d (nur selten hilfreich und nur wenn die dopaminerge Medikation eine wesentliche Ursache ist)

Bei Persistenz der Beschwerden oder Versagen der oben genannten Maßnahmen empfehlen wir:

• Midodrin: 2–3 × 2,5 mg/d, maximal 30 mg/d
• Fludrocortison: 0,05–0,3 mg/d

Therapien mit Ephedrin, Octreotid und Yohimbin zeigen keine konstant positiven Behandlungseffekte. L-Threo-DOPS ist nur über die internationale Apotheke verfügbar.

Blasenfunktionsstörungen

Über die Hälfte aller Patienten mit einem IPS leidet unter Blasenstörungen. Alters- und geschlechtsspezifische Ursachen müssen ebenfalls berücksichtigt werden. Zu den Blasensymptomen beim IPS zählen Harndrang, eine erhöhte Miktionsfrequenz sowie Nykturie. Die häufigste Form der Blasenstörung ist eine Detrusorhyperaktivität, die klinisch als Dranginkontinenz ohne Restharnbildung imponiert. Detrusorhypoaktivität ist bei Parkinson-Patienten selten und eher sekundär. Eine Belastungsinkontinenz bei IPS findet sich ebenfalls nur selten und ist allenfalls ein Symptom im deutlich fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung.

Therapie der Detrusorhyperaktivität:

• Trospiumchlorid: 2–3 × 10–20 mg/d oder 1 × 60 mg retard
• Darifenacin: 1–2 × 7,5 mg/d
• Solifenacin: 1–2 × 5 mg/d

Störungen der männlichen Sexualfunktion

Häufig stellen Medikamente (Anticholinergika, trizyklische Antidepressiva, SSRIs, Betablocker) die Ursache einer Störung der männlichen Sexualfunktion dar, diese tritt aber auch spontan auf. Daneben darf nicht vergessen werden, dass Erektionsstörungen im höheren Lebensalter auch ohne IPS häufig sind (siehe Leitlinie „Diagnostik und Therapie der erektilen Dysfunktion"). Eine früh im Verlauf auftretende Impotenz sollte allerdings den Verdacht auf eine Multisystematrophie (MSA) lenken. Die häufigsten Beschwerden bezüglich der männlichen Sexualfunktion sind Erektionsstörungen. Dopaminerge Medikamente führen bei einem Teil der Patienten zu einer gesteigerten Libido, ggf. auch zur Hypersexualität.

Therapie der erektilen Dysfunktion:

• Sildenafil: 50 mg eine Stunde vor Geschlechtsverkehr
• Tadalafil: 10 mg eine halbe Stunde bis 12 Stunden vor dem Geschlechtsverkehr
• Vardenafil: 10 mg eine halbe Stunde bis 1 Stunde vor dem Geschlechtsverkehr
• in Einzelfällen intrakavernosale Injektion von Papaverin

Gastrointestinale Funktionsstörungen

Neben Schluckstörungen ist die Entleerung des Magens bei Patienten mit IPS häufig verzögert. Eine Therapie mit L-Dopa, Dopaminagonisten, Anticholinergika, trizyklischen Antidepressiva, Amantadin und Antihistaminika kann dieses Symptom verstärken und zu verminderter Bioverfügbarkeit der Medikamente führen. Domperidon (3 × 10–20 mg/d) besitzt hierbei eine leicht motilitätssteigernde Wirkung.

Etwa ¼ der De-novo-Patienten und mindestens ¾ der Parkinson-Patienten im fortgeschrittenen Stadium haben eine Obstipation. Es handelt sich hierbei um die Folge der deutlich reduzierten intestinalen Motilität (slow transit). Anticholinergika verstärken die Häufigkeit und Intensität der Obstipation.

Therapie der Obstipation:

• Steigerung der Einnahme von Flüssigkeiten und Ballaststoffen
• Polyethylenglykol (Macrogol): Beginn mit täglich 1–3 Beuteln, danach individuelle Anpassung

Sialorrhö

Patienten mit einem IPS klagen häufig über Sialorrhö, die durch seltenes Schlucken hervorgerufen wird. Zur Besserung der Beschwerden empfehlen wir folgende Maßnahmen:

• Optimierung der dopaminergen Therapie
• bei Persistenz der Beschwerden lokale Injektionen von Botulinum-Toxin in die Speicheldrüsen (Off-Label-Use)
• Einsatz von Anticholinergika (nur selten indiziert) oder peripher wirksamer Anticholinergika wie Atropin-Derivate (Scopolamin-Plaster), wenn keine Kontraindikationen vorliegen, da sie die Speichelproduktion reduzieren (cave: Die Speichelproduktion ist beim Parkinson-Patienten an sich reduziert.).

Schlafstörungen

Schlafstörungen gehören zu den häufigsten Beschwerden, die Parkinson-Patienten vortragen. Sie sind 1. Teil der Krankheit selbst, 2. bedingt durch die Pharmakotherapie und 3. treten sie als Komorbidität auf.

Im Rahmen des IPS treten Schlafstörungen sowohl bei De-novo-Patienten als auch bei behandelten Patienten auf. Schlafstörungen sind während des Abklingens der Medikamentenwirkung in der zweiten Hälfte der Nacht unter anderem durch die dann auftretende nächtliche Akinese bzw. das Wiederauftreten des Ruhetremors bedingt. Auch Dystonien bei Beginn der Off-Phasen werden sowohl im Früh- als auch im Spätstadium während der Nacht beklagt. Schlafstörungen, die durch eine Akinese oder schmerzhafte Dystonie bedingt sind, können durch Anpassung der Parkinson-Medikation gebessert oder behoben werden (retardierte L-Dopa-Präparationen, retardierte Präparationen von Dopaminagonisten oder transkutan applizierbare Dopaminagonisten für eine nächtliche Verbesserung der Off-Symptome oder der morgendlichen [Fuß-]Dystonie; schnell wirksames dispersibles L-Dopa am Morgen).

Eine REM-Schlaf-Verhaltensstörung (RBD) kann in einem hohen Prozentsatz bei ansonsten motorisch unauffälligen Individuen das zukünftige Auftreten eines PS (Synukleinopathie – Parkinson-Krankheit, Demenz vom Lewy-Körper-Typ, Multisystematrophie) voraussagen. Die Kombination einer gestörten Geruchswahrnehmung und einer REM-Schlaf-Verhaltensstörung stellt möglicherweise einen Prädiktor mit hoher Voraussagekraft für das Auftreten eines Subtyps der PS dar. Bei Verdacht auf Vorliegen einer REM-Schlaf-Verhaltensstörung durch fremdanamnestische Angaben, z. B. Sprechen oder Schreien im Schlaf, heftige motorische Entäußerungen im Schlaf, aus dem Bett fallen, und ähnlichen Symptomen begleitet von Albträumen (Träumen mit aggressiven Inhalten), sollte bei Parkinson-Patienten eine Schlaflaboruntersuchung mit Videoaufzeichnung durchgeführt werden. Ein Therapieversuch der REM-Schlaf-Verhaltensstörung kann mit Clonazepam erfolgen.

Unter den Medikamenten führen insbesondere die Dopamimetika zur Zunahme von intensiven Traumphasen über Halluzinationen bis hin zu einer Psychose. Diese dopamimetikainduzierten Psychosen sind in der Regel der therapielimitierende Faktor im Spätstadium und beginnen oft mit nächtlichen Halluzinationen. Höhere Dosierungen von Dopaminagonisten können zu vermehrten Wachphasen und damit zu reduzierter Schlafdauer führen. Dies kommt bei vielen Patienten unabhängig von psychotischen Nebenwirkungen der Dopaminagonisten vor.

In die dritte Kategorie fallen die Komorbiditäten von IPS und Restless-Legs-Syndrom, Narkolepsie und Schlafapnoe, nicht zu sprechen von den Komorbiditäten der pulmologischen und kardiologischen Erkrankungen bei Parkinson-Patienten. Schlafstörungen sind auch bedingt durch Blasenentleerungsstörungen, die – wenn mit akinetischen Zuständen verbunden – oft zu einem Einnässen führen oder den Patienten zwingen, rechtzeitig und häufig den Schlaf zu unterbrechen, um die Blasenentleerung zu garantieren.

Therapie der Schlafstörungen:

• Einschlaf- und Durchschlafstörungen, nächtliche Off-Phasen, frühmorgendliche Akinese: retardierte L-Dopa Präparate (offene Studien), Ropinirol (retardierte Form) und Rotigotin transkutan (kontrollierte Studie)
• Durchschlafstörung, Insomnie: Mirtazapin (keine Studien bei Morbus Parkinson)
• REM-Schlaf-Verhaltensstörung: Clonazepam (keine Studien bei Morbus Parkinson)

9.3 Anhang: Andere degenerative Erkrankungen

Dieser Abschnitt behandelt neurodegenerative Erkrankungen, die ein PS als Teilsymptomenkomplex führen. Die folgenden aufgelisteten Krankheitsbilder stellen eigenständige Entitäten mit akinetisch-rigider Störung dar, bei denen zusätzliche, über ein PS hinausgehende, neurologische Symptome vorliegen:

• Multisystematrophien (MSA)
• progressive supranukleäre Blickparese („Progressive Supranuclear Palsy", PSP)
• kortikobasale Degeneration (CBD)

Eine Demenz vom Lewy-Körper-Typ (DLK) ist von der Parkinson-Krankheit mit Demenz abzugrenzen.

Sämtliche unten angegebenen Therapieempfehlungen (bis auf die bei DLK) beruhen auf Ergebnissen von Pilotstudien, die weder placebokontrolliert noch randomisiert, noch prospektiv durchgeführt worden sind, sowie auf empirischen Erfahrungswerten.

Da die medikamentöse Behandlung bei allen Krankheiten häufig nur eine geringe Wirksamkeit zeigt, sollten auf jeden Fall ergänzende Maßnahmen wie Physiotherapie, Ergotherapie, Logotherapie und psychosoziale Maßnahmen ergriffen werden.

Multisystematrophie, Parkinson-Typ (MSA-P) oder zerebellärer Typ (MSA-C)

Diagnosekriterien

2008 wurden nach einer Internationalen Konsensuskonferenz die in ▶ Tab. 9.9 und ▶ Tab. 9.10 dargestellten, revidierten Diagnosekriterien publiziert (Gilman et al. 2008).

Medikamentöse Therapie

Eine eigenständige medikamentöse Behandlung ist nicht bekannt. Bei einem Teil der Patienten bessern aber, vor allem in der Initialphase, L-Dopa und Dopaminagonisten sowie Amantadin die extrapyramidalmotorische Symptomatik in begrenztem Umfang. Es existieren keine spezifischen Behandlungsverfahren für die Kleinhirnfunktionsstörungen und die Pyramidenbahnbeteiligung im Rahmen der MSA.

Im Gegensatz zu Patienten mit der Parkinson-Krankheit reagieren etwa 2/3 der MSA-Patienten nicht oder nur sehr gering auf eine Behandlung mit L-Dopa. Ein geringer Effekt ist in der Regel besser zu erkennen, wenn die Substanz abgesetzt wird. Das restliche Drittel zeigt eine mittlere bis gute Antwort auf L-Dopa. Etwa 10 % aller Patienten mit MSA berichten über eine Besserung der Symptome, wie sie sonst nur bei der Parkinson-Krankheit beobachtet wird. Jede Art von Reaktion auf L-Dopa nimmt in der Regel jedoch über 1–2 Jahre ab. Die Tatsache, dass bis zu einem Drittel aller Patienten mit MSA-P auf L-Dopa ansprechen, rechtfertigt es, in jedem Fall einen Therapieversuch mit einer ausreichenden Tagesdosis (bis über 1000 mg) vorzunehmen. In sehr seltenen Fällen können MSA-Patienten, die auf eine adäquate Dosis von L-Dopa nicht reagieren, eine Besserung auf die Gabe von Dopaminagonisten erfahren. Um eine Verschlechterung der orthostatischen Hypotonie zu vermeiden, sollte das Eindosieren von L-Dopa oder Dopaminagonisten unter Domperidon-Schutz geschehen. Reagiert der Patient weder auf L-Dopa noch auf Dopaminagonisten, kann Amantadin versucht werden. Bezüglich des Einsatzes anderer Anti-Parkinson-Mittel gibt es keine empirische Grundlage.

▶ Cave

Alle Parkinson-Medikamente können die autonomen Funktionen verschlechtern.

Dopaminerg:

• L-Dopa: bis zu ≥ 1000 mg/d
  • Beginn: 50 mg L-Dopa morgens
  • Steigerung: 50 mg alle 3 Tage
• ggf. zusätzlich Dopaminagonist (s.o.)
• Wenn die Behandlung ≥ 6 Monate unwirksam ist, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Amantadin:

• Amantadin: 3 × 100–200 mg/d
  • möglicherweise günstige Wirkung auf Ataxie
  • als Monotherapie oder Kombination mit L-Dopa oder Dopaminagonisten

Weitere Maßnahmen

bei Blepharospasmus:

• Botulinum-Toxin A

bei inspiratorischem Stridor:

• Botulinum-Toxin A (in Einzelfällen)
• Tracheostomie (bei ≤ 5 % aller MSA-Patienten erforderlich)
• CPAP

bei symptomatischer orthostatischer Hypotension:

• Stützstrümpfe
• erhöhte Salzzufuhr
• Schlafen mit erhöhtem Oberkörper
• langsames Aufstehen
• Fludrocortison: 0,05–0,3 mg
• Midodrin 15–30 mg

bei Schluckstörungen:

• Ernährung über gastroduodenale Sonde

bei Dranginkontinenz:

• Trospiumchlorid: 2–3 × 10–20 mg/d
• Tolterodin: 2 × 2 mg/d
• Oxybutynin: 2 × 2,5–5 mg/d (unter Kontrolle des Restharns)

▶ Cave

Aufgrund der anticholinergen Wirkung von Oxybutynin kann es in Einzelfällen zu deliranten Erscheinungen kommen.

• regelmäßige Restharnkontrolle obligat

In fortgeschrittenen Stadien von MSA kann ein transurethraler oder suprapubischer Katheter notwendig werden.

Progressive supranukleäre Blickparese (PSP)

Diagnosekriterien

Die in ▶ Tab. 9.11, ▶ Tab. 9.12 und ▶ Tab. 9.13 aufgelisteten Diagnose- bzw. Ausschlusskriterien wurden nach einer internationalen Konsensuskonferenz 1996 publiziert (Litvan et al. 1996) und finden derzeit trotz kontroverser Diskussion weiterhin Anwendung.

 Nach Williams et al. (2007) lassen sich klinisch mindestens 3 Phänotypen der PSP unterscheiden:

• Richardson's Syndrom (RS),
• PSP-Parkinson-Syndrom (PSP-P) und
• Pure Akinesia with Gait Freezing (PAGF).

Das RS ist durch posturale Instabilität, Stürze, supranukleäre Blickparese und kognitive Dysfunktion in den ersten 2 Jahren der Erkrankung charakterisiert. Das PSP-P ist durch einen asymmetrischen Beginn, Tremor oder Extremitätendystonie sowie ein initial positives Ansprechen auf L-Dopa gekennzeichnet. Das PSP-P ähnelt in seiner klinischen Manifestation in den ersten Jahren dem IPS und bereitet daher besondere Schwierigkeiten in der initialen Differenzialdiagnosestellung. Die PAGF präsentiert sich klinisch mit einem progredienten Freezing, während Blickparese, Extremitätenrigor, Ansprechen auf L-Dopa oder Demenz in den ersten 5 Jahren der Erkrankung nicht vorherrschen. Weitere klinische Prädominanztypen werden diskutiert.

Medikamentöse Therapie

Maximal 10 % der Patienten mit PSP profitieren von einer Behandlung mit L-Dopa oder Dopaminagonisten. Der Effekt ist in der Regel gering und nicht lange andauernd. Ähnlich ernüchternd sind die Ergebnisse mit Anticholinergika. In Einzelfällen wird eine leichte Abnahme der Beschwerden unter Amantadingabe beobachtet. Initial leichte bis mittelgradige Verbesserungen werden auch bei einem Teil der Patienten mit Amitriptylin gesehen. Die Veränderungen können entweder nur einzelne klinische Symptome, wie die Okulomotorikstörung, andererseits aber das Gesamtbild betreffen. In jedem Fall erscheint diese Substanz für die Therapie der Affektinkontinenz und der psychomotorischen Verlangsamung geeignet.

▶ Cave

Dopaminergika und Amantadin beinhalten ein erhebliches Psychoserisiko.

Dopaminerg:

• L-Dopa: bis zu 1.000 mg/d
  • Beginn: 50 mg L-Dopa morgens
  • Steigerung: 50 mg alle 3 Tage
• ggf. zusätzlich Dopaminagonist (s. o.)
• Wenn die Behandlung ≥ 6 Monate unwirksam ist, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Amantadin:

• Amantadin: 3 × 100–200 mg/d als Monotherapie oder Kombination mit L-Dopa oder Dopaminagonisten

Antidepressiva:

• Amitriptylin: 75 bis maximal 150 mg/d
• ggf. SSRIs (Therapieempfehlung s. ▶ siehe dort)

Sonstige:

• Coenzym Q10: 5 mg/kg/d in 3 Einzeldosen

Coenzym-Q10 (in nanoverkapselter Form) in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht täglich über 6 Wochen wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 21 PSP-Patienten untersucht. Es führte zu einer signifikanten Verbesserung des Energiestoffwechsels im Gehirn sowie der Motorik und der frontalen Dysfunktion (Stamelou et al. 2008).

Weitere Maßnahmen

bei Blepharospasmus und anderen Dystonien:

• Botulinum-Toxin A

bei schwerer Dysphagie:

• Ernährung über gastroduodenale Sonde

Kortikobasale Degeneration (CBD)

Diagnosekriterien

Bislang sind keine allgemein akzeptierten Diagnosekriterien definiert worden. Am praktikabelsten erscheinen jedoch die 2003 von Boeve vorgeschlagenen klinischen Kriterien (▶ Tab. 9.14) (Boeve et al. 2003). Diese konnten allerdings aus methodischen Gründen bisher noch nicht neuropathologisch überprüft werden.

Medikamentöse Therapie

Kontrollierte Studien zur Therapie der CBD wurden bislang nicht durchgeführt. Die Krankheit kann in ihrem Verlauf nicht aufgehalten werden. Dennoch sollte versucht werden, einzelne Aspekte der Erkrankung symptomatisch zu behandeln. Als effektivstes Medikament stellte sich L-Dopa heraus. Bei der Beurteilung des Therapieeffekts ist allerdings auf eine ausreichend hohe Dosierung von L-Dopa zu achten. Der Einsatz von Dopaminagonisten erscheint in der Therapie der CBD derzeit nicht gerechtfertigt.

Der Myoklonus besserte sich in etwa 20–25 % der Fälle auf die Gabe von Benzodiazepinen, d. h. üblicherweise von Clonazepam. Betablocker wie Propranolol können den Aktions-/Haltetremor im Frühstadium leicht bessern, ihre Wirkung nimmt jedoch mit fortschreitender Erkrankung ab, insbesondere wenn der Tremor durch einen Myoklonus überlagert wird.

Dopaminerg:

• L-Dopa: bis zu 1.000 mg/d
  • Beginn: 50 mg L-Dopa morgens
  • Steigerung: 50 mg alle 3 Tage
• Wenn die Behandlung ≥ 6 Monate unwirksam ist, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Benzodiazepine bei Myoklonien:

• Clonazepam-Versuch: 2–6 mg/d

Betablocker bei Aktions-/Haltetremor:

• Propranolol-Versuch: 80–120 mg/d, Maximaldosis 320 mg/d

bei Dystonie:

• Botulinum-Toxin A (bei schmerzhaften Arm- und Handdystonien effizient)
• Baclofen-Versuch: 40 mg/d (Senkung des Muskeltonus)

Demenz vom Lewy-Körper-Typ (DLK)

Hinsichtlich ausführlicherer Informationen zur Diagnose und Therapie der Demenz vom Lewy-Körper-Typ verweisen wir auf die S3-Leitlinie Demenzen der DGN und DGPPN (Jessen et al. 2009).

Diagnosekriterien

Obwohl die klinische Differenzialdiagnose gegenüber der Parkinson Krankheit mit Demenz kontrovers diskutiert wird (siehe Abschnitt Demenz, ▶ siehe dort, kommen die 2005 publizierten Diagnosekriterien weiterhin zur Anwendung (▶ Tab. 9.15) (McKeith et al. 2005). Unserer Einschätzung nach ist die DLK eine Variante der Parkinson-Krankheit, da neuropathologisch keine wesentlichen Unterschiede bestehen und die Unterscheidung klinisch arbiträr nach zeitlichem Auftreten von akinetisch-rigidem Syndrom und Demenz getroffen wird.

Medikamentöse Therapie

Die motorische Beschwerdesymptomatik im Rahmen des PS kann initial auf eine dopaminerge Therapie ansprechen. Meist ist aber der therapeutische Effekt nicht so ausgeprägt wie beim IPS. Kontrollierte Studien zur Wirksamkeit dopaminerger Substanzen liegen derzeit nicht vor. Aufgrund der Gefahr des Auftretens bzw. der Entgleisung der psychotischen Symptomatik sollte L-Dopa in möglichst niedriger Dosierung (ggf. in Kombination mit einem COMT-Hemmer) den Dopaminagonisten immer vorgezogen werden.

Kognitive Funktionen und Halluzinationen können sich bei der DLK unter der Therapie mit Cholinesterasehemmern bessern (▶ Tab. 9.16). Eine doppelblinde placebokontrollierte Multizenterstudie zur Wirksamkeit von Cholinesterasehemmern bei DLK-Patienten liegt allerdings nur für Rivastigmin (McKeith et al. 2000) vor. Eine Zulassung besteht für diese Indikation zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht, somit handelt es sich um einen Off-Label-Use. Für die Wirkung anderer Cholinesterasehemmer liegen bisher nur Studien mit kleineren Fallzahlen vor. Sowohl bei Galantamin als auch bei Donepezil waren keine verschlechternden Effekte auf die motorischen Symptome zu beobachten, eine antidementive Wirkung war anhand der verwendeten Skalen zur Messung kognitiver Funktionen nachweisbar. Die Nebenwirkungen, die unter Therapie mit Cholinesterasehemmern auftreten, dürfen nicht vernachlässigt werden. Die Patienten sollten in den ersten 4 Wochen nach Eindosierung von Cholinesterasehemmern engmaschig überwacht werden. Gegenwärtig fehlen Daten zur Langzeitwirkung von Rivastigmin und anderen Cholinesterasehemern.

Zur Behandlung der Halluzinationen stehen atypische Neuroleptika zur Verfügung. Konventionelle Neuroleptika dürfen bei Patienten mit DLB wegen der Gefahr akinetischer Krisen (z. B. neuroleptisch malignes Syndrom) nicht eingesetzt werden. Bei 80 % treten diese Nebenwirkungen auf klassische Neuroleptika auf, bei ca. 54 % sind diese als schwer einzustufen (McKeith et al. 1992). Nebenwirkungen treten bei neueren atypischen Neuroleptika in geringerem Maß auf, sind jedoch auch für Risperdal, Olanzapin, Clozapin und Quetiapin beschrieben worden. Zusammenfassend gelten Clozapin und Quetiapin derzeit aufgrund der verfügbaren Studienlage und der langjährigen Erfahrung als Mittel der Wahl und sollten in niedrigen Dosen eintitriert und in niedrigen Erhaltungsdosen appliziert werden. Zwar zeigte Clozapin eine bessere Wirkung in den Studien als Quetiapin, allerdings wird aufgrund der höheren anticholinergen Potenz und der vorgeschriebenen regelmäßigen Blutbildkontrollen meist initial dem Quetiapin der Vorzug gegeben. Da Quetiapin eher sedierend als antipsychotisch wirkt, wird bei vielen Patienten mit DLK für die Behandlung der Psychose die Gabe von niedrig dosiertem Clozapin im Verlauf unvermeidlich. Grundsätzlich erfordert der Einsatz auch von atypischen Neuroleptika eine engmaschige Kontrolle sowie eine entsprechende Aufklärung der Patienten und ihrer rechtlichen Vertreter über das erhöhte Risiko für Mortalität und insbesondere für zerebro-/kardiovaskuläre Ereignisse.

Zur pharmakologischen Behandlung psychotischer Symptome gibt es für Rivastigmin Hinweise auf eine klinisch relevante Wirksamkeit. Inwieweit Cholinesterasehemmer für die genannten Beschwerden indiziert sind, bedarf noch weiterer Untersuchungen.

Motorik

Dopaminerg:

• L-Dopa:
  • Beginn: 50 mg L-Dopa morgens
  • Steigerung: 50 mg alle 3 Tage
  • Gesamtdosis: 3–4 × 100–200 mg
  • ggf. in Kombination mit einem COMT-Hemmer (Entacapon 200 mg zu jeder L-Dopa-Dosis)
• Dopaminagonisten vermeiden oder absetzen (können Auftreten von Halluzinationen fördern)

Demenz/Halluzinationen

• Cholinesterasehemmer (▶ Tab. 9.16)

Halluzinationen

Atypische Neuroleptika:

• Clozapin: 6,25–50 mg/d (cave: hohe anticholinerge Potenz)
•      Quetiapin: 25–150 mg/d (eher sedierend)

▶ Cave

Andere Neuroleptika verstärken oft die akinetisch-rigide Symptomatik dramatisch.

Spezielle Aspekte für Österreich und die Schweiz

Österreich

Inhaltlich ergeben sich keine fachlichen Unterschiede zur Leitlinie der Österreichischen Neurologischen Gesellschaft. Die Konsensusfindung erfolgte hier ohne den Einbezug von Selbsthilfeorganisationen der Patienten und Angehörigen.

In Österreich sind folgende Medikamente nicht zugelassen: Budipin, α-Dihydroergocriptin, und Piribedil.

Schweiz

Die deutschen Richtlinien unterscheiden sich von denen der Schweizerischen Neurologischen Gesellschaft inhaltlich kaum (Referenz Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie, 2008).

Bei den nicht motorischen Symptomen gehen die Schweizer Richtlinien noch spezifisch auf das Problem der Angststörungen und der Apathie als eigenständige Symptome ein. Als Behandlungsmodalitäten empfohlen werden bei den Angststörungen die SSRIs und niedrig dosierte Benzodiapzepine. Bei der Apathie wird darauf hingewiesen, dass wahrscheinlich nicht dopaminerge Schaltkreise, welche den präfrontalen Kortex miteinbeziehen, eine wesentliche Rolle spielen. Prospektive Therapiestudien fehlen, als möglicherweise wirksam werden stimulierende Substanzen wie MAO-B-Hemmer oder Amantadin aufgeführt bzw. zentral wirksame Cholinesterasehemmer empfohlen.

Der hauptsächliche Unterschied der Richtlinien liegt in der Verfügbarkeit der Medikamente. Folgende Medikamente sind in der Schweiz nicht zugelassen oder nicht mehr auf dem Markt: Bornaprin, Metixen, Trihexyphenidyl, Budipin, Lisurid, Piribedil, α-Dihydroergocriptin und Pergolid. Duodopa ist zugelassen, aber (noch) nicht kassenpflichtig.

Redaktionskomitee

PD. Dr. G. Arnold, Klinik für Neurologie, Kliniken Sindelfingen
PD Dr. H. Baas, Klinik für Neurologie, Klinikum Stadt Hanau
Prof. Dr. D. Berg, Hertie-Institut für klinische Hirnforschung, Neurologische Klinik, Eberhard-Karls-Universität, Tübingen
Prof. Dr. G. Deuschl, Klinik für Neurologie, Christian-Albrechts-Universität Kiel
Prof. Dr. R. Dodel, Klinik für Neurologie, Philipps-Universität, Marburg
PD Dr. K. M. Eggert, Klinik für Neurologie, Philipps-Universität Marburg
Prof. Dr. T. Gasser, Hertie-Institut für klinische Hirnforschung, Neurologische Klinik, Eberhard-Karls-Universität, Tübingen
Prof. Dr. M. Gerlach, Klinische Neurobiologie, Klinik für Kinder- und Jugendspychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie, Julius-Maximilians-Universität Würzburg
Prof Dr. G. Höglinger, Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen, Neurologische Klinik, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München
Prof. Dr. W. Jost, Klinik für Neurologie, Stiftung Deutsche Klinik für Diagnostik GmbH, Wiesbaden
Prof. Dr. H. M. Mehdorn, Klinik für Neurochirurgie, Universitätsklinikum Schleswig Holstein, Campus Kiel
Dr. M. Müngersdorf, Neurologische Praxis, Berlin
Prof. Dr. W. H. Oertel, Klinik für Neurologie, Philipps-Universität Marburg
Prof. Dr. W. Poewe, Klinik für Neurologie, Universität Innsbruck
Prof. Dr. H. Reichmann, Klinik für Neurologie, Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden
Dr. Dr. med. habil P. Reuther, Ambulantes Neurologisches Rehabilitationszentrum Bad Neuenahr
Prof. Dr. P. Riederer, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Klinische Neurochemie, Julius-Maximilians-Universität, Würzburg
Prof. Dr. J. Schulz, Neurologische Klinik, Universitätsklinikum RWTH Aachen
PD Dr. S. Spieker, Neurologische Klinik, Städtisches Klinikum Dessau
Prof. Dr. A. Storch, Klinik für Neurologie, Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden
Prof. Dr. K. Tatsch, Klinik für Nuklearmedizin, Städtisches Klinikum Karlsruhe
Prof. Dr. C. Trenkwalder, Paracelsus Elena Klinik, Kassel
PD Dr. D. Waldvogel, Hirslanden Klinik St. Anna, Luzern

Federführend für die Gesamtleitlinie: PD Dr. Karla M. Eggert, Klinik für Neurologie, Philipps-Universität ­Marburg, Baldingerstraße, 35039 Marburg, Tel.: 06421/58-65443, E-Mail: eggert@med.uni-marburg.de

Federführend für den Therapie-Teil: Prof. Dr. Wolfgang H. Oertel, Sprecher des Kompetenznetzes Parkinson, Klinik für Neurologie der Philipps-Universität Marburg, Baldingerstraße, 35039 Marburg, Tel.: 06421/58-65272, E-Mail: oertelw@med.uni-marburg.de

Federführend für den Diagnostik-Teil: Prof. Dr. Heinz Reichmann, Klinik für Neurologie des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, Fetscherstraße 74, 01307 Dresden, Tel.: 0351/458-3565, E-Mail: Heinz.Reichmann@uniklinikum-dresden.de

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S2k

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{module LL Quellenangabe}

Was gibt es Neues?

Pathogenese

• Gegenwärtig sind mehr als 350 Mutationen im Wilson-Gen bekannt (Datenbank: http://www.wilsondisease.med.ualberta.ca/database.asp), eine gesicherte Genotyp-Phänotyp-Korrelation wurde nicht gefunden.
• Das Wilson-Protein ATP7B fungiert als intrazellulärer Kupfertransporter mit kupferspiegelabhängiger Modifikation seiner Aktivität.

Verlaufskontrolle

Bildgebende (cMRT, FDG-PET, FP-CIT-, IBZM-SPECT, Abdomensonografie) und elektrophysiologische Diagnostik (FAEP, MEP, EEG) sollten mit in die Verlaufskontrolle einbezogen werden. Nach einer Ausgangsuntersuchung bei Beginn der Therapie erfolgt die erste Kontrolle nach 2 Jahren. Im weiteren Verlauf genügt eine cMRT-Kontrolle nach 4–6 Jahren bzw. sofort bei neurologischer Verschlechterung. Sie dient dabei auch dem differenzialdiagnostischen Ausschluss anderer hirnorganischer Prozesse.

Therapie

• Bei fulminantem Leberversagen wurde die Albumindialyse mit dem MARS-System („molecular adsorbent recycling system") zum „bridging" bis zur Lebertransplanta­tion eingesetzt.
• Zinksalze sind nach neueren Studien bei hepatischem Verlauf problematisch, eine Chelatortherapie ist günstiger.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

• Jede unklare nicht infektiöse Lebersymptomatik und jede unklare extrapyramidale Bewegungsstörung insbesondere bis zum 45. Lebensjahr sollten zum differenzialdiagnostischen Ausschluss eines Morbus Wilson veranlassen.
• Frühzeitiger Therapiebeginn und lebenslange Kontrolle (Kupferstoffwechsel ca. 1- bis 2-jährlich) sind erforderlich.
• Ein Familien-Screening eines diagnostizierten Wilson-Patienten ist notwendig und betrifft alle Geschwister (Risiko ca. 25 %) und Kinder (Risiko ca. 0,5 %).
• Ab einem Alter von 4–5 Jahren erfolgt im Allgemeinen die Diagnostik bei Verdacht bzw. positiver Familienanamnese.
• Keine Unterbrechung der entkupfernden Therapie in der Schwangerschaft; Dosisreduzierung auf 2/3 im letzten Trimenon.
• Unter einer D-Penicillamin-Therapie (DPA) ist das Stillen nicht empfehlenswert.
• Idealerweise vor geplanter Schwangerschaft Umstellung auf eine Zinkmedikation.
• DPA ist das Mittel der Wahl zur Initialtherapie bei hepatisch und neurologisch symptomatischen Patienten, alternativ Trientine.
• Eine Pyridoxinsubstitution (20 mg pro Tag) ist bei DPA-Medikation erforderlich.
• Präsymptomatische Patienten erhalten von Beginn an eine Zinkmedikation.
• Bei fulminantem Leberversagen besteht in der Regel die Indikation zur Lebertransplantation; diese ist oft die einzige lebensrettende Option (High Urgent Indikation bei Eurotransplant).

Einführung

Nur die rechtzeitige Diagnosestellung und Therapieanleitung kann den Stoffwechseldefekt beim Morbus Wilson kompensieren und klinische Symptomfreiheit erreichen. Besonders die Therapieeinleitung bedarf Erfahrung, um endogene Kupferintoxikationen, aber auch Medikamentennebenwirkungen zu vermeiden.

Definition und Klassifikation

Begriffsdefinition und Nosografie

Der Morbus Wilson (Synonyme: hepatolentikuläre Degeneration, Pseudosklerose Westphal) ist eine autosomal-rezessive Störung des hepatischen Kupferstoffwechsels, die zu einer gestörten biliären Kupferexkretion und zu einem verminderten Einbau von Kupfer in Coeruloplasmin führt. Samuel A. K. Wilson gebührt das Verdienst, erstmals klinische und pathoanatomische Befunde am Linsenkern als Krankheitsentität einer „progressiven lentikulären Degeneration“ beschrieben zu haben. Infolge toxischer Kupferakkumulation, vorrangig in Leber und Gehirn, geht die Erkrankung mit einer hepatischen und/oder neurologischen Symptomatik einher und verläuft unbehandelt tödlich. Mit den zur Verfügung stehenden Medikamenten ist eine effiziente symptomatische Therapie der Stoffwechselstörung möglich, die aber einer fortgesetzten Kontrolle bedarf.

Die Krankheit zeigt eine große Heterogenität bezüglich des Schweregrades und der Ausbildung verschiedener Symptome. Das Manifestationsalter wird zwischen dem 5. und 45. Lebensjahr mit einem Häufigkeitsgipfel zwischen dem 13. und 24. Lebensjahr angegeben (Lößner et al. 1990, Roberts u. Cox 1998). In ▶ Tab. 14.1 sind die möglichen klinischen Manifestationen an den Organsystemen zusammengefasst.

Häufig tritt zwischen dem 5. und 10. Lebensjahr eine transiente Lebersymptomatik mit Transaminasenanstieg, diskretem Ikterus, Leistungsminderung und Abgeschlagenheit auf. Das Ausmaß der Leberschädigung ist sehr variabel. Auch ein plötzlich einsetzendes Leberversagen ist möglich (▶ Tab. 14.1). Der Verlauf wird entscheidend durch eine rechtzeitige und konsequente lebenslange Therapie beeinflusst. Sowohl die Verhinderung des Symptomausbruchs und der Progredienz als auch eine partielle Reversibilität sind möglich. Als Restzustand bleibt ein Leberstrukturumbau im Sinne einer Fibrose bzw. Leberzirrhose mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsminderung zurück. Unzureichende oder fehlende Behandlung führt zu progredienter Leberzirrhose.

Erst später, nach dem 10. Lebensjahr, kommt es zur neurologischen Manifestation. Die vorrangig extrapyramidalmotorische Symptomatik ist von basalganglionären und zerebellären Befunden gekennzeichnet (▶ Tab. 14.1). Psychopathologische Veränderungen können das klinische Erscheinungsbild unterschiedlich stark mit prägen. Sie korrelieren mehr mit dem Auftreten neurologischer als mit dem Vorliegen hepatischer Symptome (Medalia u. Scheinberg 1989) und sind selten der initiale Befund (Sahoo et al. 2010).

Verlaufstypen

Der Krankheitsverlauf kann in ein präklinisches (asymptomatisches) und klinisches (symptomatisches) Stadium unterteilt werden. Als episodische Frühmanifestationen treten hämolytische und hepatisch-ikterische Schübe sowie eine unklare Anämie, Leukopenie oder Thrombozytopenie auf (Stremmel et al. 1990). Frühsymptome seitens des Zentralnervensystems sind psychische Auffälligkeiten und passagere neurologische Symptome wie Tremor, Schreib-, Schluck- und Sprechstörungen.

Hinsichtlich der klinischen Manifestation wird zwischen einer nicht neurologischen (klinisch asymptomatischer sowie hepatischer Verlaufstyp) und neurologischen Verlaufsform unterschieden. Die Ursache für das Vorliegen einer bestimmten Verlaufsform mit jeweils vorwiegend internistischer, neurologischer oder psychiatrischer bzw. kombinierter Symptomatik ist bislang ungeklärt. Eine gesicherte Genotyp-/Phänotyp-Korrelation wurde bisher nicht gefunden (Hermann et al. 2002a, Hermann et al. 2006, Leggio et al. 2006).

Bei Manifestation bis zur Pubertät überwiegt die hepatische Symptomatik, zum Teil in Kombination mit einer leichten Hämolyse, nach der Pubertät die zentralnervöse Störung mit dysarthrischen, extrapyramidalen und seltener psychischen Erscheinungsformen (Scheinberg u. Sternlieb 1984, Saito 1987). Eine primär neurologische Manifestation des Morbus Wilson tritt als Parkinson-Syndrom, choreoathetoide Dyskinesie, Dystonie und/oder zerebelläres Syndrom in Erscheinung. Pyramidenbahnzeichen werden selten gefunden, sensible Störungen nie.

Psychiatrische Symptome sind sehr variabel und umfassen Persönlichkeitsveränderungen, kognitive Störungen unterschiedlicher Ausprägung bis zur Demenz und Depression bis zu psychotischen Symptomen. In fast 10 % der Fälle manifestiert sich der Morbus Wilson mit psychiatrischen Symptomen (Marsden 1987, Hefter 1994, Lin et al. 2006).

Mit dem Überschreiten der Speicherkapazität der Leber wird wahrscheinlich „freies Kupfer“ meist allmählich abgegeben. Kommt es zu einer raschen Freisetzung infolge massiven Hepatozytenuntergangs, entspricht das klinische Bild einem akut verlaufenden Morbus Wilson mit chronisch aktiver (Virus-negativer) Hepatitis und akuter (Coombs-negativer) Hämolyse. In diesem Stadium kann auch ein fulminantes Leberversagen auftreten. Im Verlauf bildet sich durch chronischen Zelluntergang, Entzündung und Fibrose eine Leberzirrhose heraus, die durch eine portale Hypertension mit Ösophagusvarizenblutung und Aszites kompliziert werden kann.

Nur selten wird eine Kardiomyopathie mit Herzrhythmusstörungen beobachtet (Kuan 1987).

Durch Kupferablagerung entsteht über eine tubuläre Dysfunktion (bis Fanconi-Syndrom) eine Niereninsuffizienz bzw. ggf. infolge der Nebenwirkung einer DPA-Therapie eine membranöse Glomerulonephritis mit Proteinurie (▶ Tab. 14.1).

Diagnostik

Die auf der klinischen Symptomatik einer unklaren hepatischen Erkrankung ab dem 5. Lebensjahr ohne bzw. ab der Pubertät oft mit extrapyramidalmotorischen Störungen sowie eines Kayser-Fleischer-Kornealrings beruhende Verdachtsdiagnose eines Morbus Wilson erfordert die biochemische Analyse zur Diagnosesicherung (Steindl et al. 1997, Gollan u. Gollan 1998, Roberts u. Schilsky 2008, Huster 2010). Weiterhin muss bei jedem Patienten unter 45 Jahren mit einer unklaren Bewegungsstörung auch an einen Morbus Wilson gedacht werden, insbesondere wenn sensorische Symptome fehlen (▶ Abb. 14.1). Extrem selten kann es zu einer Manifestation jenseits des 45. Lebensjahres kommen (Reddy 2006).

Abb. 14.1 Stufenschema der Diagnostik bei Verdacht auf Morbus Wilson (intravenöser Radiokupfertest derzeit nur eingeschränkt verfügbar; Score-System s. u.).

Das Vorliegen eines Kornealrings wird von einigen Autoren, insbesondere in Verbindung mit neurologischen Auffälligkeiten, als nahezu pathognomonisch gewertet, sein Fehlen schließt die Diagnose jedoch nicht aus (Stremmel et al. 1990, Maier-Dobersberger 1999).

Biochemische Analyse

Zur laborchemischen Befundkonstellation gehören:

• erhöhte Urinkupferausscheidung (> 80 µg/24 h)
• erniedrigter Serum-Coeruloplasminspiegel (< 20 mg/dl)
• erniedrigtes Serumkupfer (< 60 µg/dl, im hämolytischen Stadium erhöht möglich)
• erhöhtes freies Serumkupfer (>10 µg/dl, entspricht mehr als 10 % des Gesamtserumkupfers)
• erhöhter Kupfergehalt im Leberbioptat (> 250 µg/g Trockengewicht) (Ferenci 2004, Ferenci et al. 2005).

Die angegebenen Laborwerte sind nur laborspezifische Richtwerte. Für eine sichere Aussage der Leberbiopsie ist ein repräsentatives Bioptat nötig, ggf. muss eine Mehrfachbiopsie infolge inhomogener hepatischer Kupferverteilung erfolgen. Zugunsten einer nicht invasiven Diagnostik befürworten wir den intravenösen Radiokupfertest gegenüber einer Leberbiopsie (s. u.).

Der DPA-Belastungstest kann ein hilfreicher diagnostischer Zusatztest sein. Dabei werden 3 × 500 mg DPA während einer 24-stündigen Urinsammlung verabreicht. Bei Kindern gilt eine renale Kupferausscheidung von mehr als 1600 µg/24 h (> 25 µmol/24 h) als pathologisch, bei Erwachsenen deutet der mehr als 20-fache Anstieg der Kupferausscheidung gegenüber dem Ausgangswert (basales Urinkupfer) auf eine Kupferstoffwechselstörung hin (Roberts u. Cox 1998, Herrmann et al. 1999). Dieser Test ist jedoch nicht standardisiert und vom Krankheitsstadium abhängig.

Steigende Cholestaseparameter, Bilirubin- und γ-GT-Werte bei erniedrigter alkalischer Phosphatase sind ebenfalls richtungsweisend (Kenngott u. Bilzer 1998).

Diagnosekriterien

Die klinische Verdachtsdiagnose eines Morbus Wilson muss gestellt werden, wenn folgende Befundkonstellation vorliegt (Gitlin 1998, Gitlin 2003, Sternlieb 1990):

• Kayser-Fleischer-Kornealrin
• unklare hepatische und/oder neurologische Symptome
• erhöhtes Urinkupfer
• erhöhtes Leberkupfer
• erniedrigter Serum-Coeruloplasminspiegel
• erniedrigtes Serumkupfer

Jedoch ist die Befundkonstellation selten so eindeutig. Für die Diagnosesicherung kann ein Scoring-System hilfreich sein (▶ Tab. 14.2) (Ferenci et al. 2003). Die Diagnose auf der Basis einer Punktzuweisung (Scoring) für verschiedene Parameter hat sich in der Praxis jedoch noch nicht durchgesetzt.

Zusätzliche Untersuchungen

Der intravenöse Radiokupfertest (Kinetik des kurzlebigen Isotops ⁶⁴Cu; derzeit nur eingeschränkt verfügbar) ermöglicht ab einem Alter von 4–6 Jahren die Diagnosestellung auch bei unklaren Laborparametern (Sternlieb u. Scheinberg 1979, Roberts u. Cox 1998). Zusätzlich ermöglicht dieser Test eine Differenzierung zwischen homozygoten und heterozygoten Merkmalsträgern (Biesold u. Günther 1972), ist jedoch an die Verfügbarkeit radioaktiven Kupfers und der erforderlichen Laborausstattung gebunden.

Vollständige molekulargenetische Tests sind aufgrund der Vielzahl der vorkommenden Mutationen gegenwärtig nicht praktikabel. Die Rationale zum jetzigen Zeitpunkt sind einerseits Stammbaumanalysen mittels Haplotypanalysen. Bei bekannten Indexpatienten ist eine gezielte molekulargenetische Testung möglich. Andererseits erfolgt eine sinnvolle direkte Mutationsanalyse nur bei Mutationen, die in einer ausreichend großen Häufigkeit – wie die H1069Q-Mutation in der europäischen Kohorte – vorkommen (Maier-Dobersberger 1999, Ferenci 2004). Nur bei Vorliegen dieser Mutation auf beiden Chromosomen ist die Diagnose gesichert, die meisten Patienten sind jedoch „compound heterozygot“ mit einer anderen Mutation auf dem 2. Allel. Dies zieht eine bislang aufwendige Sequenzierung der 21 Exons nach sich (Maier-Dobersberger 1999).

Das Familien-Screening eines diagnostizierten Wilson-Patienten ist zwingend erforderlich und betrifft alle Geschwister und Kinder ab dem 5. Lebensjahr. Sehr zuverlässig bei gesicherter Diagnose eines Morbus Wilson innerhalb der Familie ist die Durchführung der Haplotypenanalyse, um bislang asymptomatische Verwandte zu identifizieren. Zusätzlich kann mit der DNA-Strip-Technologie nach den häufigsten Mutationen (H1069Q, 3400delC) gefahndet werden.

Therapie

Allgemeine Empfehlungen zur Therapie

Infolge einer fehlenden kausalen Therapie ist es das Ziel der medikamentösen Behandlung, eine normale Kupferhomöostase zu erreichen und zu erhalten. Auf metabolischer Ebene bedeutet dies, den Stoffwechsel durch erhöhte renale Elimination und durch verminderte enterale Resorption zunächst in eine negative Kupferbilanz zu führen (Initialtherapie) und später auszugleichen (Erhaltungstherapie). Chelatbildner ermöglichen die Mobilisierung der Kupferdepots durch Bildung eines nierengängigen Kupferchelatkomplexes, während Zink die Induktion der Metallothioneinsynthese in den Enterozyten stimuliert. Durch enterales Metallothionein wird Kupfer in den Enterozyten gebunden und so detoxifiziert. Der Kupfermetallothioneinkomplex kann nicht resorbiert werden und wird bei Zellerneuerung mit dem Stuhl ausgeschieden.

Im Therapieverlauf sind basale Urinkupferwerte (nach 2-tägiger Medikamentenpause) von < 80 µg/d (< 1,0 µmol im 24-Stunden-Sammelurin) anzustreben. Für die Initialtherapie hepatischer und neurologischer Verlaufsformen ist der einschleichende Beginn mit Chelatbildnern Mittel der Wahl (Roberts u. Cox 1998, Straube u. Hermann 2007, Lowette et al. 2010, Weiss et al. 2011). Dies begründet sich in einem raschen Wirkungseintritt und effizienter Kupferelimination. Das Einschleichen ist erforderlich, um durch zu rasche Mobilisation der Kupferdepots eine neurologische (auch irreversible) Verschlechterung zu vermeiden. Nach mehreren Jahren Entkupferung kann die Therapie auf eine Zinkmedikation als Erhaltungstherapie umgestellt werden. Manche Autoren propagieren auch die Kombinationsbehandlung (tageszeitlich versetzt) mit Chelatbildnern und Zinksalzen.

Präsymptomatische Patienten können von Beginn an mit einer Zinkmedikation vor dem Ausbruch der Erkrankung geschützt werden.

Von besonderer Bedeutung ist ein möglichst frühzeitiger Behandlungsbeginn manifest Erkrankter, aber auch präsymptomatischer Patienten. Bei rechtzeitiger und lebenslanger Behandlung ist die Lebenserwartung nicht verkürzt (Stremmel et al. 1991). Unbehandelt verläuft die Erkrankung progredient und endet nach 4–8 Jahren mit dekompensierter Leberzirrhose und schwerer neurologischer Behinderung tödlich. Die Therapie darf nie für einen längeren Zeitraum unterbrochen werden, da die Gefahr der Kupferreakkumulation mit fulminantem Leberversagen droht. Dies gilt auch für Schwangerschaft und Stillperiode. Nach aktueller Datenlage wird sowohl eine Therapie mit Chelatbildnern als auch mit Zink von der Mutter und vom Ungeborenen sehr gut toleriert. Zinkpräparate sind ohne erhöhte Inzidenz fetaler Schäden. Für DPA wird ein 5%iges und für Trientine ein geringes teratogenes Risiko beschrieben (Glatt u. Oesch 1985, Brewer 2001). Es kann durch den bei höheren Dosen medikamentös induzierten Kupfermangel erklärt werden (Brewer 2001). Zum Ende der Schwangerschaft ist deswegen die Dosis der Chelatbildner auf 2/3 zu reduzieren, damit ausreichend Kupfer für den Fetus zur Verfügung steht. Idealerweise sollte jedoch vor einer geplanten Schwangerschaft die Entkupferung des Organismus erreicht sein und eine Umstellung auf eine Zinkmedikation erfolgen (▶ Abb. 14.2). Wegen des Übertritts von DPA in die Muttermilch ist vom Stillen unter DPA-Therapie abzuraten.

Abb. 14.2 Therapieablauf bei Morbus Wilson.

Therapiekontrolle

Der entscheidende Monitoringparameter ist die Bestimmung der Ausscheidung von Kupfer im 24-Stunden-Sammelurin. Zunächst wird nach einer zweitägigen Medikamentenpause die basale Kupferausscheidung ermittelt, gefolgt von einer Messung unter Medikation. Die therapeutischen Zielwerte sind den Wirkstoffen zugeordnet (siehe Pharmakotherapie). Daran ist die Effizienz der jeweiligen Medikation erkennbar und kann durch Dosisanpassung bzw. Umstellung korrigiert werden. Im Verlauf einer erfolgreichen Therapie sinken die Urinkupferwerte entsprechend einer Auswaschkurve.

Die Überprüfung der Lebersymptomatik (Labor und Sonografie), der Thrombozyten, der Nierenwerte (Proteinurie) sowie des neurologischen Befundes erfolgt ebenfalls in einem 2-jährigen Intervall. Bis zu einer etwa 2-jährigen Therapiedauer nach Behandlungsbeginn kann eine Besserung der extrapyramidalmotorischen Symptome bis zur vollständigen Remission erreicht werden. Persistierende Befunde nach 2 Jahren Therapie weisen auf irreversible degenerative Läsionen basalganglionärer und zerebellärer Bahnen hin. Auch die Leberfunktionsstörungen (asymptomatische Transaminasenerhöhungen) normalisieren sich im Frühstadium. Danach gilt es, eine erneute Progredienz zu verhindern. Eine Leberzirrhose mit Splenomegalie ist irreversibel.

Sowohl die Befunde der bildgebenden (kraniales MRT, β-CIT- und IBZM-SPECT, FDG-PET) als auch der elektrophysiologischen Diagnostik (sensibel und motorisch evozierte Potenziale, EEG) sind nicht spezifisch für das Vorliegen eines Morbus Wilson (Jaspert et al. 1994, Hermann et al. 2003, Günther et al. 2010). Sie können sich aber unter suffizienter Therapie bessern bzw. bei Versagen das Voranschreiten der Erkrankung zum Teil vor der klinischen Manifestation belegen. Nach einer Ausgangsuntersuchung bei Beginn der Therapie erfolgt die erste Kontrolle nach 2 Jahren. Im weiteren Verlauf genügt eine bildgebende Kontrolle nach 4–6 Jahren zum Nachweis latenter Veränderungen bzw. sofort bei neurologischer Verschlechterung. Neben der Verlaufskontrolle dienen diese Untersuchungen auch dem differenzialdiagnostischen Aspekt (Hermann et al. 2003, Hermann et al. 2005).

Pharmakotherapie (▶ Tab. 14.3)

Chelatbildner

D-Penicillamin (D-β, β-Dimethylcystein, DPA)

• Metalcaptase 150/300 mg
• Trolovol 300 mg

Wirkmechanismus: DPA erhöht die renale Kupferausscheidung durch Bildung eines wasserlöslichen Komplexes und induziert Metallothionein in der Leber (Walshe 1956).

Dosierung: Der Therapiebeginn erfolgt initial einschleichend über 6 Monate, beginnend mit einer Dosis von 150 mg pro Tag. Alle 3 Tage kann dann bei Verträglichkeit die Dosis um 150 mg erhöht werden. Idealerweise ist die orale Einnahme ca. 30 Minuten vor den Mahlzeiten vorzunehmen. Die tägliche Erhaltungsdosis wird individuell angepasst und liegt zwischen 600 und 1500 mg (maximal 2400 mg) pro Tag (Kinder 450–900 mg pro Tag), verteilt auf 2–3 Einzeldosen. Ihre Höhe orientiert sich an der renalen Kupferausscheidung pro Tag, die unter fortgeführter DPA-Therapie > 500 µg (> 7,5 µmol im 24-Stunden-Sammelurin) betragen sollte. Aufgrund seiner Wirkung als Pyridoxinantimetabolit ist die Kombination von DPA mit 20 (–40) mg Pyridoxin pro Tag erforderlich.

Nebenwirkungen: DPA ist sehr effektiv in der Initialtherapie, jedoch limitieren Nebenwirkungen bei bis zu 20 % der Patienten seinen Einsatz (Lößner et al. 1985, Cuthbert 1998). Bei zu schneller Eindosierung kann es initial zu einer Verschlechterung der extrapyramidalmotorischen Symptome kommen. Neben leichteren beherrschbaren Störungen, verursacht durch eine dosisabhängige Toxizität (Erythem, Blutbildveränderungen, leichte Proteinurie), können im Verlauf auch schwere immunologisch vermittelte Reaktionen auftreten (Hautallergie, Pemphigus, Immunkomplexnephritis, Tubulopathie, nephrotisches Syndrom, Lupus erythematodes, Knochenmarkdepression u. a.), die dann das Absetzen erfordern. In Bezug auf die früh zu beobachtenden Nebenwirkungen werden eine Dosisreduktion und eine vorübergehende Steroidtherapie (100 mg/d Prednisolon oral ausschleichend über 14 Tage, danach Kontrolle der Wirkung) empfohlen. Die späten Nebenwirkungen der DPA-Therapie verlangen ein Umsetzen der Therapie auf Trientine oder Zink.

Indikation: DPA gilt als Mittel der ersten Wahl für die Initialtherapie besonders hepatisch und neurologisch symptomatischer Patienten. Darüber herrscht jedoch kein Konsens in der Literatur, einige Autoren favorisieren aufgrund des Nebenwirkungsrisikos die alleinige Zinktherapie (Hoogenraad 1988, Hoogenraad et al. 2006) bzw. andere Chelatbildner (Trientine, Tetrathiomolybdat) (Brewer 2001). Bei Verträglichkeit ist eine Dauertherapie mit DPA möglich, alternativ kann nach mehrjähriger Entkupferung eine Umstellung auf ein Zinkpräparat erfolgen.

Triethylentetramin-Dihydrochlorid (Trientine)

• Trientine 300 mg
• Cuprid 250 mg

Wirkmechanismus: Trientine wirkt nicht nur als Chelatbildner, sondern es hemmt über die Metallothioneininduktion zusätzlich die intestinale Kupferresorption und besitzt damit eine Doppelwirkung (Walshe 1982, Siegemund et al. 1988). Trotz der etwas schwächeren chelatbildenden Wirkung ist der therapeutische Effekt mit dem von DPA vergleichbar.

Dosierung: Die Therapie beginnt mit einer einschleichenden Dosierung über 3 Monate von zunächst 300 mg pro Tag, gefolgt von einer schrittweisen Steigerung auf 1200–2400 mg pro Tag (Kinder 600–900 mg pro Tag. Jeweils in 3–4 Einzeldosen vor den Mahlzeiten wird diese Erhaltungsdosis als Dauertherapie verabreicht. Zur Kontrolle der Wirksamkeit sollte die induzierte renale Kupferausscheidung über 200 µg pro Tag (> 3,1 µmol im 24-Stunden-Sammelurin) betragen und ggf. durch Dosissteigerung erreicht werden.

Nebenwirkungen: Es sind Hypersensitivitätsreaktionen und ein leichter Eisenmangel bei Langzeittherapie beschrieben, sonst wurde bisher über keine Nebenwirkungen berichtet.

Indikation: Trientine ist in allen Stadien der Krankheit ein hochwirksames Medikament und eignet sich sehr gut zur Langzeittherapie.

Zinksalze

Zinkacetat, -sulfat

• Zinkomed: 220 mg Zinksulfat entspricht 50 mg Zn²⁺
• Wilzin 50 mg: 167,84 mg Zinkacetat-Dihydrat entspricht 50 mg Zn²⁺
• Wilzin 25 mg: 83,92 mg Zinkacetat-Dihydrat entspricht 25 mg Zn²⁺

Andere Zinkpräparate sind wegen des zu niedrigen Zinkanteils nicht praktikabel.

Wirkmechanismus: Zink wirkt über eine Induktion von Metallothionein in der Darmmukosa und verhindert so vorrangig die intestinale Resorption. Zusätzlich kann in der Leber toxisches Kupfer durch dort induziertes hepatisches Metallothionein gebunden werden (Roberts u. Cox 1998, Stremmel et al. 1990). Darüber hinaus wurde eine leichte kupruretische Wirkung beobachtet. Nachteilig ist, dass bis zur maximalen Wirkung mindestens 2 Wochen vergehen und es wegen der nur geringen negativen Kupferbilanz 3–4 Monate dauern kann, bis der Spiegel an freiem Kupfer subtoxisch wird.

Dosierung: Die Tagesdosis wird entsprechend einer Äquivalenzdosis von 150 mg (Kinder 75–150 mg) elementarem Zink auf 3 Einzeldosen verteilt und jeweils 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach den Mahlzeiten eingenommen. Hinsichtlich der renalen Kupferausscheidung ist ein Wert unter 80 µg pro Tag (< 1,0 µmol im 24-Stunden-Sammelurin) anzustreben. Die zeitgleiche Einnahme von Chelatbildnern mit Zink ist zu vermeiden, da sonst beide Medikamente wirkungslos werden könnten.

Nebenwirkungen: Eine harmlose Magenunverträglichkeit mit Übelkeit und Brechreiz tritt oft bei Therapiebeginn auf, bessert sich aber meist nach einigen Wochen. Zinkacetat scheint besser verträglich zu sein als Zinksulfat.

Indikation: Zink ist ideal für die Erhaltungstherapie eines entkupferten Patienten. Zur Initialtherapie kommt es vor allem bei asymptomatischen Patienten in Frage. Jedoch wurden vereinzelt auch Verschlechterungen unter einer Monotherapie beschrieben (Linn et al. 2009).

Tetrathiomolybdat

Wirkmechanismus: Zur Verbesserung der Initialtherapie neurologischer Patienten führte Walshe 1986 das Ammoniumtetrathiomolybdat ein, oral oder intravenös applizierbar. Einerseits verhindert es nach oraler Gabe im Gegensatz zu Zink sofort die enterale Resorption durch Bindung von Kupfer im Gastrointestinaltrakt, andererseits bildet resorbiertes oder intravenös gegebenes Tetrathiomolybdat als Chelatbildner zusammen mit Kupfer und Albumin einen Komplex, sodass Kupfer unverfügbar für die intrazelluläre Aufnahme ist. Sowohl die neurologische als auch hepatische Symptomatik zeigen konform zum Rückgang des freien Kupfers im Serum eine rasche Besserung ohne initiale Verschlechterung, sodass es sich für die Initialtherapie bei primär neurologischer Symptomatik anbietet (Brewer 2001).

Dosierung: Nach Brewer wird eine Gabe von 6 × 20 mg pro Tag (3 × mit den und 3 × zwischen den Mahlzeiten) für 8 Wochen als Initialtherapie vorgeschlagen. Zink kann sofort parallel oder 2 Wochen vor Absetzen von Tetrathiomolybdat komediziert werden. Alternativ beginnt die Erhaltungstherapie mit Trientine wenige Tage vor Beendigung von Tetrathiomolybdat (Brewer 2001).

Nebenwirkungen: Trotz wenig toxischer Reaktionen kann es zu reversiblen Knochenmarkdepressionen und zur Epiphysenschädigung kommen, sodass Tetrathiomolybdat bei Kindern und Jugendlichen kontraindiziert ist.

Indikation: Obwohl Tetrathiomolybdat in klinischen Studien besonders beim Einsatz zur Initialtherapie gute Wirkungen zeigte, ist es noch nicht als Standardtherapeutikum etabliert. In Deutschland ist es bislang noch nicht zugelassen.

Antioxidanzien

Wirkmechanismus: Der Einsatz von Antioxidanzien (Radikalfängern) basiert auf der Beobachtung, dass freies Kupfer über die Induktion freier Sauerstoffradikale den Zellmetabolismus schädigt (Roberts u. Cox 1998). Die unterschiedliche individuelle Fähigkeit, auf solche Stressoren reagieren zu können, wird angeschuldigt, mitverantwortlich für die klinische Variabilität des Morbus Wilson zu sein. Aufgrund gefundener erniedrigter Vitamin-E-Spiegel im Serum kommt so der oralen Tokopherolgabe als Zytoprotektor eine adjuvante Bedeutung zu.

Dosierung: Mit der Einnahme von 200–400 IE Vitamin E wird der antioxidative Pool kompensiert.

Nebenwirkungen: Es sind keine relevanten Nebenwirkungen bekannt.

Indikation: Der Wert der Vitamin-E-Gabe liegt im adjuvanten Therapiekonzept, kontrollierte Studien fehlen.

Obsolete Medikationen

Der erste Behandlungsversuch erfolgte 1951 mit 2,3-Dimercaptopropanol (British-Anti-Lewisit – BAL), das als Chelatbildner mit Kupfer reagiert. Es wurde aber wegen der schmerzhaften intramuskulären Injektion bei nur mäßigem Erfolg mit der Einführung des DPA wieder verlassen.

Auch Kaliumsulfid wurde einige Zeit adjuvant zur Therapie eingesetzt, wegen seiner nur unzureichenden enteralen Hemmwirkung der Kupferresorption und belastendem Foetor ex ore aber wieder aufgegeben.

Weitere, spezielle Therapieformen

Während eine klinische Verbesserung nach medikamentösem Therapiebeginn innerhalb von 6–24 Monaten zu erwarten ist, kommt für persistierende Symptome nach etwa 2 Jahren ein symptomatisches Therapiekonzept in Betracht. Es orientiert sich an Kernsymptomen, die durch L-Dopa, Clonazepam, Tiaprid, Antidepressiva, Antipsychotika, Botulinumtoxin u. a. teilweise beeinflussbar sind.

Kupferarme Diät

Die Einhaltung einer kupferarmen Diät kann die medikamentöse Therapie unterstützen, genügt aber allein nicht zur Kompensation der gestörten Kupferbilanz (Stremmel et al. 1990, Gitlin 1998, Herrmann et al. 1999). Auf kupferreiche Nahrungsmittel wie Innereien, Krustentiere, Nüsse, Kakao und Rosinen sollte verzichtet werden.

Notfalltherapie

Bei fulminantem Leberversagen ist die einzige Therapieoption eine Lebertransplantation. Zum Überbrücken der Wartezeit bis zur Transplantation erfolgt eine Notfalltherapie. Sie dient dem raschen Abfangen exzessiv erhöhter freier Kupferspiegel im Serum. Durch Albumininfusion kann freies Kupfer zunächst gebunden werden, während durch Peritonealdialyse mit Albumin, Austauschtransfusion, Plasmaaustausch oder Hämofiltration Serumkupfer eliminiert wird. Bei wenigen Patienten mit fulminantem Leberversagen wurde die Albumindialyse mit dem MARS-System (molecular adsorbent recycling system) erfolgreich eingesetzt (Sen et al. 2002, Manz et al. 2003). Die Datenlage ist aber noch unsicher.

Lebertransplantation

Nach einer erfolgreichen Lebertransplantation (erstmals durch Starzl 1963, der erste Wilson-Patient von DuBois et al. 1971) kann der Morbus Wilson klinisch als geheilt gelten, sodass eine weitere medikamentöse Therapie des Kupferstoffwechsels nicht notwendig ist. Als Indikationen gelten das fulminante Wilson-Leberversagen und die dekompensierte Leberzirrhose mit portaler Hypertension (Ösophagusvarizen, Aszites, Splenomegalie) (Schilsky et al. 1994). Weniger definitiv ist die Indikation zur Lebertransplantation bei ausgeprägter neurologischer Symptomatik und normaler Leberfunktion. Nach Einzelfallberichten können auch Patienten mit therapieresistenten schweren neurologischen Symptomen von einer Lebertransplantation profitieren (Hermann et al. 2002b).

Spezielle Aspekte für Österreich und die Schweiz

Österreich:

• D-Penicillamin: Artamin 150/250 mg
• Trientine: Trientine 300 nur Bezug über die internationale Apotheke

Schweiz:

• D-Penicillamin: Metalcaptase 150/300 mg (aus Deutschland zu beziehen)
• Zink-D-Glukonat: Zink Verla 20
• Trientine: Trientine 300 nur Bezug über die internationale Apotheke

Versorgungskoordination

Die Leitlinie ist anzuwenden für den ambulanten und stationären Bereich.

Redaktionskomitee

Prof. Dr. Wieland Hermann, Abteilung für Neurologie, Paracelsus-Klinik Zwickau
Priv.-Doz. Dr. Dominik Huster, Klinik für Gastroenterologie und Onkologie, Zentrum für Innere Medizin, Ev. Diakonissenkrankenhaus Leipzig
Prof. Dr. Gerhard Ransmayr, Abteilung für Neurologie, Allgemeines Krankenhaus Linz
Prof. Dr. Eugen Boltshauser (emerit.), Universitäts-Kinderklinik Zürich

Federführend: Prof. Dr. Wieland Hermann, Abteilung für Neurologie, Paracelsus-Klinik Zwickau, Werdauer Straße 68, 08060 Zwickau, E-Mail: prof.wieland.hermann@paracelsus-kliniken.de

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S1

Finanzierung der Leitlinie

Die Leitlinie Morbus Wilson erhält keine finanzielle Unterstützung.

Methodik der Leitlinienenentwicklung

Zusammensetzung der Leitliniengruppe, Beteiligung von Interessengruppen

Die Leitliniengruppe besteht aus Neurologen und Internisten unter federführender Leitung des Neurologen. Interessengruppen sind nicht beteiligt.

Recherche und Auswahl wissenschaftlicher Belege

Die Literaturrecherche berücksichtigt internationale wissenschaftliche Publikationen. Diagnostische und therapeutische Hinweise werden anhand von Veröffentlichungen internationaler Meinungsbildner sowie eigener Erfahrungen gewichtet.

Verfahren zur Konsensfindung

Handlungsempfehlungen von Expertengruppen (S1-Prinzip) dienen als Grundlage therapeutischer Aussagen. Im persönlichen und telefonischen Kontakt zu den Mitgliedern der Leitlinienkommission wird eine gemeinsame Empfehlung erarbeitet.

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Was gibt es Neues?

Diagnostische Fortschritte

Das Fragile-X-assoziierte Tremor-Ataxie-Syndrom (FXTAS) ist eine wichtige Differenzialdiagnose zum essenziellen Tremor. Bei Männern, selten auch bei Frauen, kann hier die Kombination von Tremor und Ataxie auftreten.

Die Differenzialdiagnose zwischen dem Parkinson-Tremor und dem dystonen Tremor kann schwierig sein. Die Verwendung der FP-CIT-SPECT kann dabei helfen.

Essenzieller Tremor

Beim essenziellen Tremor hat eine erste Genom-weite Assoziationsstudie das LINGO1-Gen als möglichen Risikolokus erbracht. Unverändert fehlt aber der Nachweis für ein Gen, das einen monogenetischen essenziellen Tremor auslöst.

Einige neue Therapiestudien sind negativ verlaufen, unter anderem für Levetiracetam, Lacosamid, 3,4-Diaminopyridin und Zonisamid. Für die tiefe Hirnstimulation liegen weitere Studien vor, die Effizienz, Sicherheit und Langzeitwirksamkeit von uni- oder bilateraler Thalamusstimulation beim essenziellen Tremor belegen. Ein Verfahren zum Vergleich des therapeutischen Nutzens der einzelnen Interventionen wurde vorgeschlagen.

Aufgabenspezifische Tremores

Neben Botulinum-Toxin und Propranolol als Therapie wurden Berichte publiziert, die mit Immobilisierung und anschließendem motorischem oder sensorischem Training den Schreibtremor bessern.

Neuropathischer Tremor

Bei schwer ausgeprägtem neuropathischem Tremor wurde eine tiefe Hirnstimulation (Vim) mehrfach erfolgreich durchgeführt.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

• Ausreichende Evidenz für Behandlungsempfehlungen gibt es nur für den essenziellen Tremor.
• Der verstärkte physiologische Tremor ist häufig. Seine Ursache sollte geklärt werden.
• Die Behandlung des essenziellen Tremors soll mit Primidon oder Propranolol oder der Kombination erfolgen (Erstlinientherapie). Wirkung und Nebenwirkungen limitieren den Einsatz. Topiramat und Gabapentin haben bei manchen Patienten einen guten Erfolg und sollten als Zweitlinientherapie eingesetzt werden. Clonazepam und Botulinum-Toxin können als Reservepräparate erwogen werden. Die tiefe Hirnstimulation ist eine Option bei Therapieresistenz und schwer ausgeprägter Symptomatik. Beim Kopftremor und beim Stimmtremor kann Botulinum-Toxin eingesetzt werden.
• Zur Behandlung des Parkinson-Tremors sollen zunächst die Akinese und der Rigor medikamentös optimal eingestellt werden, was in der Regel auch den Tremor verbessert. Wenn dann noch ein Tremor verbleibt, kann mit Steigerung der dopaminergen Behandlung oder Clozapin (cave: Agranulozytose) behandelt werden. Anticholinergika können bei jüngeren Patienten ohne Gedächtnisprobleme erwogen werden (cave: Kognition). Propranolol oder Budipin sind Reservepräparate bei herzgesunden Patienten (cave: Herzrhythmusstörun­gen). Die tiefe Hirnstimulation (STN, nur ausnahmsweise Vim) ist wirksam und bei entsprechender Beschwerde­ausprägung gerechtfertigt.
• Eine etablierte Pharmakotherapie des zerebellären Tremors gibt es nicht. Nach entsprechender Vorauswahl kann die thalamische Hirnstimulation erwogen werden.
• Beim orthostatischen Tremor können Gabapentin und mit manchmal geringerem Effekt Clonazepam und Primidon eingesetzt werden.
• Beim dystonen Tremor kann in Analogie zur Behandlung fokaler Dystonien mit Botulinum-Toxin behandelt werden. Dies gilt vor allem für den Kopf- und Stimmtremor. Bei dystonem Tremor im Rahmen generalisierter Dystonien können die Medikamente eingesetzt werden, die auch zur Behandlung der Dystonie herangezogen werden. Hier sollte auch die tiefe Hirnstimulation des Globus pallidus internus (GPi) erwogen werden.
• Beim Holmes-Tremor können Dopaminergika, Anticholinergika, Clozapin und die tiefe Hirnstimulation eingesetzt werden. Sie waren in Einzelfällen wirksam.
• Je nach Symptomen kann der Gaumensegeltremor mit Botulinum-Toxin behandelt werden.
• Beim neuropathischen Tremor steht die Behandlung der Grundkrankheit im Vordergrund. Falls dann ein Tremor verbleibt, kann ein Behandlungsversuch mit Primidon, Propranolol und Pregabalin unternommen werden. Bei schwerster Ausprägung kann die tiefe Hirnstimulation als Option erwogen werden.
• Es gibt keine etablierte Behandlung des psychogenen Tremors. Eine erste Antidepressiva-Studie liegt jetzt vor.

Definition und Klassifikation

Begriffsdefinition

Tremor ist definiert als unwillkürliche rhythmische Oszillation eines oder mehrerer Körperabschnitte. Der Tremor ist ein Symptom und ätiologisch heterogen. Für die Klassifikation ergeben sich daraus besondere Schwierigkeiten. Es lassen sich einerseits bestimmte häufige Krankheiten und andererseits bestimmte ätiologisch heterogene Symp­tomkonstellationen abgrenzen, die beide zusammen in die Klassifikation aufgenommen wurden. Die Tremorformen werden nach einem Klassifikationsvorschlag der Movement Disorder Society eingeteilt, der auch Grundlage dieser Leitlinie ist (Deuschl et al. 1998).

Klassifikation

Man unterscheidet die verschiedenen Tremorformen unter Zuhilfenahme folgender Kriterien:

• Aktivierungsbedingung (Ruhe, Aktion, Halten, ungerichtete Bewegung, Zielbewegung)
• Frequenz (niederfrequent: 2–4 Hz, mittelfrequent: 4–7 Hz, hochfrequent: > 7 Hz)
• Amplitude
• Dauer der Erkrankung
• Erblichkeit
• sonstige Symptome und anamnestische Angaben, die zur Aufklärung der Ätiologie der Grunderkrankung nützlich sind (extrapyramidale Symptome wie Rigor oder Akinese oder Polyneuropathien etc.)

Die Tremorsemiologie, die sonstigen Befunde und anamnestische Angaben lassen sich zu spezifischen Tremorsyndromen kombinieren. In erster Linie werden dazu die Aktivierungsbedingungen durch Ruhe-, Halte- und Zielbewegungen und die Frequenz des Tremors herangezogen. Eine Liste der Tremorursachen findet sich bei Deuschl et al. (2002).

Am häufigsten sind der verstärkte physiologische Tremor, der essenzielle Tremor und der Parkinson-Tremor. Eine populationsbasierte Studie bei über 50-Jährigen in Südtirol hat folgende Prävalenzen gefunden (Wenning et al. 2005): verstärkter physiologischer Tremor 9,5 %, essenzieller Tremor 3,06 %, Parkinson-Tremor 2,05 %. Diese Formen werden hier detaillierter behandelt, zu den übrigen Tremorformen werden aus Platzgründen nur Hinweise gegeben.

13.1 Verstärkter physiologischer Tremor

Epidemiologie

Die Prävalenz des verstärkten physiologischen Tremors beträgt bei über 50-Jährigen 9,5 % und ist wahrscheinlich altersabhängig.

Klinik und Diagnosekriterien

Dieser Tremor ist besonders bei Haltebedingungen deutlich sichtbar und hat eine hohe Frequenz (> 6 Hz). Die Ursache des Tremors ist meist reversibel; eine zugrunde liegende neurologische Erkrankung sollte ausgeschlossen werden.

Diese Definition umfasst viele Tremorursachen (▶ Tab. 13.1). Typisch sind Tremores durch Medikamente, endogene oder exogene Intoxikationen. In jedem Fall sollte mit der Diagnose eines verstärkten physiologischen Tremors die Ursache herausgefunden werden.

Diagnostik

In der Regel sind notwendig:

• neurologische Anamnese (insbesondere Medikamentenanamnese)
• neurologischer Status
• Laboruntersuchungen (Leberwerte, Nierenwerte, TSH, T₃, T₄, Elektrolyte)
• Elektromyogramm (Nachweis oder Ausschluss einer Asterixis)

Im Einzelfall kann eine erhebliche Ausweitung der Diagnostik erforderlich werden mit erweiterten Laboruntersuchungen (Kupfer im 24-Stunden-Urin, Coeruloplasmin, Hormone je nach klinischem Verdacht), internistischen Untersuchungen, Lokalisationsdiagnostik (CT, MRT), Lumbalpunktion.

Therapie

Sofern die Ursache bekannt ist, steht die kausale Therapie im Vordergrund. Falls keine Ursache bekannt ist oder keine Therapie der Grunderkrankung erforderlich wird, kann eine unspezifische Behandlung mit Propranolol (30–320 mg TD) erfolgen. Falls Propranolol relativ kontraindiziert ist, haben sich bei Tremor aufgrund einer Hyperthyreose folgende Betablocker als wirksam gezeigt (Feely u. Peden 1984):

• Atenolol 200 mg TD
• Metoprolol 200 mg TD
• Acebutolol 400 mg TD
• Oxprenolol 160 mg TD
• Nadolol 80 mg TD
• Timolol 20 mg TD

Propranolol verbessert auch den Aktionstremor operierender Ophthalmologen (Elman et al. 1998).

13.2 Medikamentös oder toxisch induzierte Tremores

Auslöser

Einige Medikamente können einen verstärkten physiologischen Tremor auslösen und daher ergeben sich Überschneidungen mit dem vorigen Kapitel. Andere Medikamente lösen aber einen Ruhe- oder einen Intentionstremor aus. Typischerweise gehören dazu der Ruhetremor unter Dopaminrezeptor-Blockern und der Intentionstremor unter Lithium oder einigen Kardiaka (▶ Tab. 13.1). Auch zahlreiche Toxine lösen Tremor aus.

Therapie

Bei medikamentös oder toxisch induziertem Tremor ist der erste Schritt immer das Ab- oder Umsetzen der auslösenden Medikation oder Noxe. Sollte dies nicht vertretbar oder danach noch weitere Behandlung erforderlich sein, sind die klinischen Charakteristika des Tremors entscheidender für die Auswahl der Medikamente als die Ätiologie. Bei überwiegendem Haltetremor ist unabhängig von der Ätiologie ein Behandlungsversuch mit Propranolol (30–120 mg TD) gerechtfertigt.

In einer offenen Studie bei Patienten mit Valproat-induziertem Tremor wurde ein guter Effekt von Acetazolamid (100–150 mg TD) und Propranolol beschrieben (Perucca 2002). Am häufigsten wird Propranolol eingesetzt. Eine Umstellung auf Slow-Release-Präparate von Valproat ist ebenfalls wirksam und kann erwogen werden (Rinnerthaler et al. 2005). Bei Ruhetremor im Rahmen eines medikamentös induzierten Parkinsonoids können Anticholinergika eingesetzt werden. Bei Haltetremor im Rahmen einer Lithium-Intoxikation werden Betablocker und Primidon empfohlen. Für den zerebellären Tremor nach schwersten Lithium-Intoxikationen gibt es keine Therapieempfehlungen. Nach Einzelerfahrungen kann man Clonazepam versuchen. Für den tardiven Tremor, einem atypischen Tremor nach Langzeitgabe von Neuroleptika, wird Tetrabenazin empfohlen. Nach Einzelerfahrungen ist auch ein Behandlungsversuch mit einer Kombination aus Propranolol und Trihexyphenidyl gerechtfertigt.

13.3 Klassischer essenzieller Tremor

Epidemiologie

Die Angaben zur Prävalenz des klassischen essenziellen Tremors schwanken in der Literatur stark (zwischen 0,014 und 20,5 %) abhängig von der Methodik, der geografischen Region sowie der Ethnien und Demografie der Population (Louis u. Ferreira 2010). Konservativ kann eine Häufigkeit von 0,9 % über alle Altersgruppen und von 4,6 % der über 65-Jährigen angenommen werden (Louis u. Ferreira 2010). Die Störung kann in der Jugendzeit oder erst im Alter beginnen (mittleres Erkrankungsalter ca. 40 Jahre). Bei ca. 60 % ergeben sich Hinweise für eine Vererbung. Die zugrunde liegenden genetischen Ursachen sind noch nicht identifiziert.

Klinik

Der klassische essenzielle Tremor ist eine oft langsam, manchmal aber auch rasch progrediente Erkrankung mit vorwiegendem Halte- und Aktionstremor. Obwohl der Haltetremor in der Regel das dominierende Symptom ist, haben ca. 50 % der Behandelten einen Zielbewegungstremor mit teilweise schwerer Behinderung. Etwa 15 % der Behandelten haben auch einen Ruhetremor. 5 % haben einen einseitigen Tremor. 50–70 % der Patienten stellen eine Reduktion der Tremorstärke nach Alkoholeinnahme fest. Die unterschiedlichen Körperregionen sind verschieden häufig betroffen: Hände 94 %, Kopf 33 %, Stimme 16 %, Gesicht 3 %, Beine 12 % und Rumpf 3 %.

Obwohl die derzeit gültigen Diagnosekriterien einen unauffälligen neurologischen Befund fordern, ist akzeptiert, dass begleitend zum Tremor eine leichte Gangstörung und/oder eine diskrete Extremitätenataxie vorkommen können, allerdings keine relevante Okulomotorikstörung. Neuerdings werden nicht motorische Symptome wie eine defensive Persönlichkeitsstruktur und geringe frontale kognitive Störungen diskutiert.

In populationsbasierten Studien suchen nur etwa 25 % der Patienten einen Arzt wegen des Tremors auf (Louis et al. 1998, Lorenz et al. 2011). Diese Population ist meist schwerer betroffen und leidet stärker unter ihrem Tremor (Lorenz et al. 2011). Fast alle Patienten sind sozial eingeschränkt. Bis zu 25 % der Patienten müssen tremorbedingt ihren Beruf wechseln oder sich berenten lassen (Louis et al. 2001).

Diagnostik

Diagnosekriterien

Notwendige Kriterien für die Diagnose des essenziellen Tremors (Deuschl et al. 1998, Bain et al. 2000) sind:

• bilateraler, meist symmetrischer Tremor unter Halte- und Aktionsbedingungen
• Der übrige neurologische Befund ist regelrecht.
• Ein zusätzlicher oder isolierter Kopftremor kann vorkommen, jedoch ohne Hinweise auf eine kraniozervikale Dystonie.

Unterstützend für die Diagnose eines essenziellen Tremors sind folgende Kriterien:

• langer Verlauf
• positive Familienanamnese
• Besserung der Tremorstärke nach Alkoholgenuss

Folgende Ausschlusskriterien müssen beachtet werden:

• Ausschluss anderer neurologischer Erkrankungen, speziell der Dystonie
• Ausschluss von bekannten Ursachen eines verstärkten physiologischen Tremors, einschließlich tremorogener Medikamente oder eines Entzugssyndroms
• anamnestische oder klinische Hinweise für einen psychogenen Tremor
• plötzlicher Beginn oder schrittweise Verschlechterung des Tremors
• primärer orthostatischer Tremor
• isolierter positions- oder aufgabenspezifischer Tremo
• isolierter Zungen- oder Kinntremor
• isolierter Beintremor

Es gibt andere Diagnosekriterien, die überwiegend für wissenschaftliche Fragen genutzt werden (Bain et al. 2000, Louis et al. 2001).

Differenzialdiagnose

Die wichtigsten Differenzialdiagnosen des essenziellen Tremors sind der verstärkte physiologische Tremor, der beginnende Parkinson-Tremor, der dystone Tremor und der psychogene Tremor. Bilateralität des Tremors wird gefordert, aber eine Asymmetrie ist möglich. Falls eine sehr deutliche Seitenbetonung vorliegt, müssen jedoch durch Zusatzuntersuchungen andere Ursachen ausgeschlossen werden. Der dystone Tremor oder symptomatische Tremorursachen bei verstärktem physiologischem Tremor sind hier die häufigsten Ursachen. Beide zeigen so wie der essenzielle Tremor eine negative FP-CIT-SPECT.

Untersuchungen

Notwendig sind:

• neurologische Anamnese (insbesondere Medikamentenanamnese)
• neurologischer Status
• Laboruntersuchungen (Leberwerte, Nierenwerte, TSH, T₃, T₄, Elektrolyte)

Im Einzelfall können erforderlich sein:

• quantitative Tremoranalyse mit elektrophysiologischen Methoden
• Bildgebung (CT, MRI) bei starker Asymmetrie oder differenzialdiagnostischen Problemen
• FP-CIT-SPECT (Integrität der präsynaptischen dopaminergen Axonterminale im Striatum), selten nötig zur Abgrenzung der Parkinson-Krankheit
• erweiterte Laboruntersuchungen (je nach klinischem Verdacht)
• bei Verdacht genetische Untersuchungen zum Ausschluss anderer Erkrankungen

Bei ungewöhnlichen differenzialdiagnostischen Fragestellungen kann eine stationäre Diagnostik erforderlich sein.

Therapie

Es gibt mehrere aktuelle Übersichtsarbeiten und Metaanalysen zur Therapie des essenziellen Tremors (Ferreira et al. 2005, Zesiewicz et al. 2005, Deuschl et al. 2011, Zesiewicz et al. 2011). Zahlreiche geprüfte Medikamente stehen zur Verfügung. Dennoch sprechen Patienten nicht unbedingt auf die Behandlung an, da der essenzielle Tremor heterogen ist. Oft stellen Nebenwirkungen einen limitierenden Faktor dar. In Studien wird eine mittlere Wirksamkeit angegeben, die zum Teil durch apparative Messmethoden ergänzt wird. Durch entsprechende Umrechnungsfaktoren lässt sich das Ausmaß der Tremorbesserung berechnen (▶ Tab. 13.2) (Deuschl et al. 2011). Im Folgenden wird zwischen Patienten mit vorwiegendem Handtremor (der weit überwiegenden Mehrzahl) und Kopf-/Stimmtremor unterschieden.

Therapie des Handtremors (▶ Abb. 13.1)

Abb. 13.1 Therapie des essenziellen Handtremors.

Empfehlungen:

• Propranolol: 30– 320 mg TD (Koller 1985)
• Primidon: 30– 500 mg TD (Findley et al. 1985, Gorman et al. 1986, O'Suilleabhain u. Dewey 2002)
• Kombination: Propranolol + Primidon mit maximaler tolerierter Dosis (Koller u. Royse 1986)
• Topiramat: 400–800 mg TD (Connor 2002, Frima u. Grunewald 2006, Ondo et al. 2006, Connor et al. 2008)
• Gabapentin (Monotherapie) : 1200–2400 mg TD (Gironell et al. 1999)
• tiefe Hirnstimulation im Thalamus (Nucleus ventralis intermedius thalami, Vim) (Limousin et al. 1999, Schuurman et al. 2000)

Als Reservemaßnahmen können erwogen werden ­(Deuschl et al. 2011, Zesiewicz et al. 2011): Atenolol, Sotalol, Alprazolam, Clonazepam, Clozapin, Nadolol, Nimipidin und Botulinum-Toxin sowie auch die Thalamotomie (nur unilateral möglich wegen Dysarthrie, wird praktisch nicht mehr durchgeführt).

Für folgende Substanzen kann aufgrund unzureichender Studienlage derzeit keine Empfehlung abgegeben werden (Deuschl et al. 2011, Zesiewicz et al. 2011): Clonidin, Gabapentin als Kombinationstherapie, Glutethimid, L-Tryptophan/Pyridoxin, Metoprolol, Nicardipin, Octanol, Olanzapin, Phenobarbital, Pregabalin, Quetiapin, T2000, Theophyllin, Tiagabin und Zonisamid.

Nachgewiesenermaßen ineffektive Medikamente, die nicht empfohlen werden, sind (Deuschl et al. 2011, Zesiewicz et al. 2011): Trazodon, Acetazolamid, Amantadin, Carisbamat, Isoniazid, Levetiracetam, Pindolol, 3,4-Diaminopyridine, Methazolamid, Mirtazapin, Nifedipin, Verapamil.

Im Allgemeinen wurden die Therapiestudien bei essenziellem Tremor mit sehr geringen Patientenzahlen durchgeführt. Propranolol und Primidon alleine und in Kombination sind Mittel erster Wahl. Bei der Eindosierung von Primidon kommt es oft zu Nebenwirkungen mit Übelkeit, Schwindel, Müdigkeit, die durch eine sehr vorsichtige Eindosierung von Primidon-Saft vermieden werden können (O‘Suilleabhain et al. 2002). Der Wirknachweis für Topiramat wurde in einer placebokontrollierten Phase-III-Studie erbracht (Ondo et al. 2006). Im indirekten Vergleich mit Propranolol erscheint das Ausmaß des Effekts jedoch eher gering und Nebenwirkungen (Parästhesien, Gewichtsverlust, Geschmacksbeeinträchtigung, Fatigue und Somnolenz) sind häufig. Für Gabapentin gibt es widersprüchliche Doppelblindstudien. Clonazepam soll vor allem bei essenziellem Tremor mit Intentionstremor helfen (Thompson et al. 1984). Clozapin kann manchmal wirksam sein, wenn eine Testdosis eine positive Wirkung zeigt (Pakkenberg u. Pakkenberg 1986, Ceravolo et al. 1999).

Die Hochfrequenzstimulation des ventrolateralen Thalamus (Nucleus ventralis intermedius thalami, Vim) ist in Deutschland zur Behandlung des essenziellen Tremors zugelassen. Die prinzipiell langfristige Wirksamkeit der Stimulation auf den Handtremor gilt als erwiesen, der Kopf-, Stimm- oder Zungentremor spricht nur mit bilateraler Stimulation und manchmal geringer an. Die Gefahr der stimulationsinduzierten Dysarthrophonie wächst mit steigender Reizstärke (Limousin et al. 1999). Die Überlegenheit der tiefen Hirnstimulation gegenüber der Thalamotomie in Bezug auf eine größere funktionelle Verbesserung und geringere unerwünschte Wirkungen konnte in einer randomisierten Studie nachgewiesen werden (Schuurman et al. 2000).

Therapie des Kopf-/Stimmtremors

Kopf- und Stimmtremor sprechen auf Medikamente in den publizierten sehr kleinen Medikamenten-Studien schlechter an als der Händetremor. Danach ist bei Kopftremor Propranolol (160–240 mg TD) wirksam. Primidon zeigt nach Studienlage ein schlechteres Ansprechen. Botulinum-Toxin war in einer kleinen placebokontrollierten Studie nur schwach wirksam (Pahwa et al. 1995), zeigte aber in einer offenen, apparativ kontrollierten Studie eine 60%ige Besserung (Wissel et al. 1997). Die tiefe Hirnstimulation des Vim reduzierte bei bilateraler Stimulation den Kopftremor mit Effektstärken zwischen 65 und 80 % (Deuschl et al. 2011).

Beim Stimmtremor gibt es keine aussagekräftigen Studien mit oraler Behandlung (Koller et al. 1985, Busenbark et al. 1993). Die Wirkung der Stimmlippenapplikation von Botulinum-Toxin wird in sehr kleinen Studien kontrovers beurteilt (Warrick et al. 2000, Adler et al. 2004). Dennoch lohnt sich ein Versuch durch einen speziell erfahrenen Behandler. Verbesserungen um 40–80 % zeigt die bilaterale Vim-Stimulation (Deuschl et al. 2011).

13.4  Tremor bei Parkinson-Syndromen

Definition und Einteilung

Ein Tremor bei Parkinson-Syndromen wird angenommen, wenn der Patient eine Parkinson-Erkrankung entsprechend den Hirnbankkriterien (Hughes et al. 1992) und irgendeine Form eines pathologischen Tremors hat (siehe Leitlinie Parkinson-Syndrome).

Bei der Parkinson-Erkrankung treten verschiedene Tremorformen auf. Deshalb wird die Diagnose des Parkinson-Syndroms als wichtigstes Kriterium für den Parkinson-Tremor eingeführt. Unabhängig davon ist aber akzeptiert, dass der Ruhetremor ein typisches Zeichen der Parkinson-Erkrankung ist (Jankovic et al. 1999). Dieser kommt sonst fast nur noch beim Holmes-Tremor und beim dystonen Tremor vor. Das Vorliegen eines unilateralen klassischen Ruhetremors ist eines der zuverlässigsten Kriterien für die Diagnose des Morbus Parkinson und hat eine diagnostische Trefferquote von über 90 %.

Die verschiedenen Varianten des Tremors werden in folgender Weise unterteilt (Deuschl et al. 1998) :

Typ I, klassischer Parkinson-Tremor: Es handelt sich dabei um einen Ruhetremor und der Patient kann zusätzlich einen posturalen oder kinetischen Tremor haben. Entscheidend ist, dass beide Tremorformen dieselbe Frequenz (Unterschied in der Frequenzanalyse < 1,5 Hz) haben. Ein reiner Ruhetremor ist häufig. Die Frequenz des reinen Ruhetremors liegt oberhalb von 4 Hz. In früheren Stadien können aber auch höhere Tremorfrequenzen bis 9 Hz nachgewiesen werden (Koller et al. 1989). Die Frequenz von Ruhetremor und Tremor unter Haltebedingungen wird als gleich betrachtet, wenn sie nicht um mehr als 1,5 Hz differiert. Typisch für den Typ-I-Tremor ist die Tremorsuppression beim Übergang von Ruhe zu Halte- oder Aktionsbewegungen.

Typ II, Ruhe- und Haltetremor unterschiedlicher Frequenz: Bei dieser Tremorform liegt neben dem Ruhetremor ein zweiter Tremortyp mit einem Frequenzunterschied von mehr als 1,5 Hz vor. Einige Patienten haben aber eine deutliche und klinische behindernde Ausprägung dieses Haltetremors. Vielleicht handelt es sich dabei um die Kombination eines essenziellen Tremors mit einem Parkinson-Tremor. Diese Variante ist selten (< 10 % der Patienten).

Typ III, reiner Halte- und Aktionstremor: Einige Patienten haben einen reinen Halte- und Aktionstremor mit meist höherer Frequenz > 5 Hz. Diese Tremorformen sind bei der akinetisch-rigiden Variante der Parkinson-Erkrankung häufiger (Raethjen et al. 2005). Die Patienten werden durch diese Form des Tremors meist nicht wesentlich beeinträchtigt.

Monosymptomatischer Ruhetremor:

• reiner oder vorwiegender Ruhetremor (Phänomenologie identisch zum klassischen Parkinson-Tremor),
• die sonstigen klinischen Symptome (Bradykinese, Rigor oder Standstabilität) reichen nicht aus, um eine Parkinson-Erkrankung zu diagnostizieren, und
• Tremordauer von mindestens 2 Jahren

Die klinischen Symptome sprechen bei diesem diagnostisch schwierigen Tremor für einen Parkinson-Tremor. Es fehlen aber die Zusatzsymptome Bradykinese und Rigor. Nach PET-Untersuchungen haben diese Patienten ein dopaminerges Defizit (Brooks et al. 1992). Die Latenz bis zum Auftreten anderer klassischer Parkinson-Symptome kann viele Jahre betragen. Wahrscheinlich entwickeln aber alle Patienten im Langzeitverlauf einen Morbus Parkinson. Sollte ein dopaminerges Defizit in der FP-CIT-SPECT fehlen, muss an einen dystonen Tremor gedacht werden (Bhatia et al. 2010).

Diagnostik

Notwendig sind:

• neurologische Anamnese (insbesondere Medikamentenanamnese)
• neurologischer Status
• Nachweis, dass Akinese und Rigor, meist auch Tremor, auf dopaminerge Substanzen ansprechen

Im Einzelfall erforderlich sind:

• quantitative Tremoranalyse
• erweiterte Laboruntersuchungen (nach klinischem Verdacht)
• FP-CIT-SPECT

Therapie

Sofern eine dopaminerge Behandlung erforderlich ist, wird empfohlen, die Einstellung von Parkinson-Patienten mit den Zielsymptomen Akinese und Rigor vorzunehmen (zur Auswahl der Medikamente, Eindosierung und Kontraindikation siehe Leitlinie Parkinson-Syndrome). Erst wenn die Patienten gut eingestellt sind und dennoch ein relevanter Tremor verbleibt, sollten die in ▶ Tab. 13.3 angeführten spezifischeren Anti-Tremor-Medikamente verabreicht werden. Die Wirksamkeit der dopaminergen Medikamente auf den Tremor kann nach den vorliegenden Phase-III-Studien als gegeben angenommen werden. Die Dopaminagonisten zeigen in den Tremor-Items der Webster-Skala (für die alten Dopaminagonisten) oder auf der UPDRS (neue Dopaminagonisten) eine gute Wirksamkeit. Es gibt keine Substanz, für die eine doppelblinde Studie mit dem primären Zielkriterium Tremor durchgeführt wurde, mit Ausnahme von Pramipexol (Pogarell et al. 2002) und dem direkten Vergleich von Pramipexol und Pergolid (Navan et al. 2005), der keinen Unterschied zwischen den beiden Dopaminagonisten zeigte. Es gibt aber keinen Grund zu der Annahme, dass andere, nicht untersuchte Dopaminagonisten weniger wirksam sind. Für die Anticholinergika kann man nach einer jüngeren Cochrane-Analyse ebenfalls Wirksamkeit annehmen (Katzenschlager et al. 2003). Es sei ausdrücklich darauf verwiesen, dass Anticholinergika wegen ihrer ungünstigen Wirkung auf die Kognition bei älteren, multimorbiden oder dementen Patienten nicht gegeben werden sollten. Clozapin gehört zu den wirksamen Medikamenten in der Therapie des Parkinson-Tremors (Fischer et al. 1990, Bonuccelli et al. 1997), obwohl die Substanz für diese Indikation nicht zugelassen und wegen der möglichen Nebenwirkungen Agranulozytose und kardiale Toxizität problematisch ist.

Die tiefe Hirnstimulation gehört zu den wirksamsten Behandlungen des Parkinson-Tremors und ist bei sonst therapieresistentem Parkinson-Tremor indiziert (Tasker 1998, Schuurman et al. 2000, Follett et al. 2010). Dabei hat sich die Stimulation des Nucleus subthalamicus weitgehend durchgesetzt, weil damit auch Akinese und Rigor behandelt werden (Wenzelburger et al. 2003, Deuschl et al. 2006). Eine jüngere Studie hat mit 2-Jahres-Ergebnissen die Gleichwertigkeit von STN- und GPi-Stimulation gezeigt (Follett et al. 2010). In seltenen Fällen bei reiner Tremordominanz im höheren Lebensalter wird die Vim-Stimulation eingesetzt, weil die Patienten nach Vim-Stimulation einen rascheren und komplikationsärmeren Wirkungseintritt haben und bei sehr langsamer Progression im hohen Alter die Spätstadien nicht mehr erleben. Die Thalamotomie sollte mit dieser Indikation nicht mehr eingesetzt werden.

Die Therapiereihenfolge ▶ Abb. 13.2 stellt eine unter den Autoren und mit dem Kompetenznetz Parkinson (siehe Leitlinie Parkinson-Syndrome) konsentierte Empfehlung dar.

Abb. 13.2 Therapie des Parkinson-Tremors oder des monosymptomatischen Ruhetremors.

13.5 Andere Tremorformen

Die nachfolgenden Tremorformen treten deutlich seltener auf. Es gibt dazu kaum Therapiestudien, die den modernen Anforderungen gerecht werden.

Primärer orthostatischer Tremor

Definition

Der primäre orthostatische Tremor wird von sekundären Formen abgegrenzt und ist definiert durch:

• eine subjektive Standunsicherheit, die selten auch beim Gehen auftritt. Gelegentlich können die Patienten aus dem Stand hinfallen, haben aber keine Probleme beim Sitzen oder Liegen.
• einen nahezu unauffälligen klinischen Befund bis auf die Standunsicherheit und ein gelegentlich sicht- oder tastbares hochfrequentes Zittern der Beinmuskeln
• den Nachweis eines 14–18-Hz-Musters bei elektromyografischer Ableitung der Beinmuskeln im Stehen

Epidemiologische Daten liegen nicht vor. Es handelt sich um einen zentralen Tremor. Der Oszillator liegt wahrscheinlich im Hirnstamm.

Differenzialdiagnose

Verschiedene Tremores können zu Problemen beim Stehen führen (zerebellärer Tremor, essenzieller Tremor, Parkinson-Tremor) (Leu-Semenescu et al. 2007). In diesen Fällen liegt aber immer eine niedrigere Tremorfrequenz vor. Entscheidend ist daher der elektromyografische Nachweis der hohen Tremorfrequenz. Bei 20–50 % der Patienten finden sich zusätzliche Bewegungsstörungen (Morbus Parkinson, Restless Legs) (Gerschlager et al. 2004).

Therapie

Für Gabapentin wurde in einer verblindeten, placebokontrollierten Studie mit Cross-over-Design eine Besserung von Tremor und Lebensqualität nachgewiesen (Rodrigues et al. 2006). L-Dopa war in einer offenen Studie nicht wirksam (Katzenschlager et al. 2003) und die Wirkung war auch in einer größeren Fallserie – genauso wie jene von Clonazepam und Primidon – oft unbefriedigend (Gerschlager et al. 2004). Levetiracetam ist unwirksam (Hellriegel et al. 2011).

Aufgaben- und positionsspezifische Tremores

Definition

Den aufgaben- oder positionsspezifischen Tremores ist das isolierte Auftreten bei hochspezialisierter motorischer Beanspruchung gemeinsam. Sie kommen daher nur bei der spezialisierten, übertrainierten Tätigkeit vor, nicht aber bei anderen motorischen Aufgaben. Am häufigsten sind der Schreibtremor und der Stimmtremor. Der primäre Schreibtremor ist dadurch charakterisiert, dass er nur beim Schreiben, aber nicht bei anderen Aufgaben mit der dominanten Hand auftritt (Bain et al. 1995). Beim isolierten Stimmtremor ist lediglich die Vokalisation (entweder Frequenz und/oder Amplitude) tremorartig moduliert, während sonst keine weiteren Körperteile einen Tremor aufweisen. Der Stimmtremor im Rahmen eines generalisierten Tremorsyndroms (z. B. bei zerebellärem Tremor oder beim essenziellen Tremor) kommt häufiger vor als der isolierte Stimmtremor. Ein dystoner Stimmtremor ist wahrscheinlich, wenn der Tremor bei emotionaler Sprachproduktion, beim Singen oder Veränderungen der Stimmhöhe sistiert. Beim essenziellen Stimmtremor kommt dies nicht vor.

Therapie

Die pharmakologische Behandlung der aufgabenspezifischen Tremores ist unbefriedigend. Selten sind Propranolol oder Primidon beim Schreibtremor wirksam. Botulinum-Toxin ist bei etwa der Hälfte der Patienten wirksam (Papapetropoulos u. Singer 2006). Ein kombiniertes Verfahren mit Ruhigstellung der Extremität und anschließendem sensorischem oder motorischem Training wurde jüngst mit Erfolg eingesetzt (Zeuner u. Hallett 2003, Zeuner et al. 2005). Spezielle Geräte sollen das Schriftbild deutlich verbessern (Espay et al. 2005). Der Stimmtremor kann nach einem Propranolol-Versuch am besten mit Botulinum-Toxin behandelt werden (Ludlow 1990, Blitzer et al. 1992). Behandlungsvorschläge für den positionsspezifischen Tremor gibt es nicht.

Dystoner Tremor

Definition und Diagnostik

• Tremor in einer Extremität oder einem Körperteil, das zumindest minimale Zeichen einer Dystonie aufweist
• Tremor, der meist fokal beginnt, häufig irreguläre Amplituden oder eine variable Frequenz unter 7 Hz aufweist
• Halte- und Aktionstremor, Ruhetremor selten

Dieser Tremor kommt zwar typischerweise zusammen mit einer Dystonie vor, kann aber der Manifestation der Dystonie vorausgehen. Man ist auf die klinische Diagnostik angewiesen, da es keine Möglichkeit der apparativen Diagnostik gibt (Deuschl 2003). Typisches Beispiel eines dystonen Tremors ist der dystone Kopftremor (oder der tremorartige, spasmodische Tortikollis). Besondere Varianten sind der Kinntremor mit Dystonie (Schneider u. Bhatia 2007) und der dystone Schreib- oder Sprechtremor.

Therapie

Eine etablierte orale pharmakologische Therapie des dystonen Tremors der Extremitäten und des Kopfes gibt es nicht. Die nachfolgenden Empfehlungen basieren auf Expertenmeinung:

• Trihexyphenidyl 3–15 mg TD
• Propranolol 120–240 mg TD
• Lioresal 15–60 mg TD
• Clonazepam 2–6 mg TD

Unterstellt man, dass die dystonen Tremores und die fokalen Dystonien ähnliche Ursachen haben, so kann man in Analogie die Untersuchungsergebnisse für tonische und tremorartige Bewegungsstörungen bei fokalen Dystonien heranziehen und mit der dort erarbeiteten Evidenz mit Botulinum-Toxin behandeln:

• dystoner Kopftremor (Pahwa et al. 1995)
• dystoner Handtremor (Brin et al. 2001)
• dystoner Stimmtremor (Blitzer et al. 1992, Hertegard et al. 2000)

Wenngleich die Wirksamkeit von Botulinum-Toxin für den Handtremor bestätigt ist (Brin et al. 2001), sind die Effekte nur schwach und häufig von Nebenwirkungen überschattet. Der dystone Kopftremor ist nach größeren Fallserien dagegen gut behandelbar (Zesiewicz et al. 2005) und der Stimmtremor wird in erfahrenen Zentren ebenfalls erfolgreich behandelt. Wenn der dystone Tremor im Rahmen einer generalisierten Dystonie auftritt, kann bei entsprechend schwerer Ausprägung der Dystonie die tiefe Hirnstimulation (Vim) erwogen werden (Volkmann u. Benecke 2002, Cif et al. 2003, Kupsch et al. 2006).

Zerebelläre Tremorsyndrome

Definition

Der zerebelläre Tremor wird synonym mit Intentionstremor verwendet und wie folgt definiert:

• reiner oder überwiegender uni- oder bilateraler Tremor bei Zielbewegungen
• Tremorfrequenz unter 5 Hz
• posturaler Tremor kann vorkommen, aber kein Ruhetremor

Der niederfrequente proximale Wackeltremor (Titubation) des Rumpfes und Kopfes mit niedriger Frequenz geht wahrscheinlich ebenfalls auf eine Funktionsstörung des Kleinhirns zurück. Der zerebelläre Tremor ist ein symptomatischer Tremor. Zur Verwechselung führt nur der zerebellär imponierende Intentionstremor bei fortgeschrittenem essenziellem oder neuropathischem Tremor. Eine Ursachenabklärung ist daher immer notwendig. Die häufigsten Ursachen sind die Multiple Sklerose und die degenerativen Kleinhirnerkrankungen. Seltenere Ursachen siehe ▶ Tab. 13.1.

Therapie

Es gibt keine etablierte Pharmakotherapie des zerebellären Tremors. Dennoch lohnt sich der Versuch einer medikamentösen Behandlung, da einzelne Patienten gut ansprechen. Kleine Fallserien gibt es zu Clonazepam, Carbamazepin (Sechi et al. 1989), Propranolol, INH, Ondansetron (Gbadamosi et al. 2001) und Topiramat (Sechi et al. 1989).

Die Erfolge der stereotaktischen Behandlung des zerebellären Tremors sind schlechter als bei anderen Tremorformen, aber dennoch erfolgreicher als die pharmakologischen Behandlungsansätze. Die Hochfrequenzstimulation des Nucleus ventralis intermedius thalami (Vim) setzt sich als wichtigste Behandlungsform durch, obwohl die Thalamotomie bei dieser Indikation vielleicht noch eine therapeutische Nische behalten wird (Schuurman et al. 2000). Die Behandlung kommt infrage bei MS-Patienten mit fehlendem Ansprechen auf medikamentöse Therapie, stabilem Krankheitsverlauf mit einem MS-Tremor mit signifikanter Behinderung im Alltag und daraus resultierender Einschränkung der Lebensqualität (Montgomery u. Baker 1999, Schuurman et al. 2000, Hooper et al. 2002). Die Indikationsstellung sollte nur in erfahrenen Zentren erfolgen.

Als pragmatischen Behandlungsansatz kann man pharmakologische Erprobungen mit Propranolol (30–180 mg TD), Carbamazepin (400–600 mg TD), Topiramat (25–100 mg TD) und Clonazepam (1,5–6 mg TD) empfehlen. Falls darunter keine Besserung erzielt werden kann und das Ausmaß des zerebellären Tremors schwer genug ist, sollte man einen funktionell-neurochirurgischen Eingriff erwägen.

Holmes-Tremor und thalamischer Tremor

Definition

Folgende Kriterien charakterisieren den Holmes-Tremor

• Ruhe- und Intentionstremor. Ein posturaler Tremor kann vorkommen. Der Tremor ist oft nicht so rhythmisch wie andere Zitterformen.
• langsame Tremorfrequenz meist unter 4,5 Hz
• Wenn eine umschriebene Hirnläsion identifiziert werden kann (z. B. Hirnstamminsult), dann findet sich zwischen der Läsion und dem Auftreten des Tremors typischerweise eine Latenz (4 Wochen bis 2 Jahre).

Der thalamische Tremor tritt nach Läsionen des dorsolateralen Thalamus auf. Klinisch handelt es sich um eine wechselnd ausgeprägte Kombination aus Ruhe-, Halte-, Intentionstremor und Dystonie. Manchmal ist er klinisch vom Holmes-Tremor nicht unterscheidbar und nur die Bildgebung erlaubt die Differenzialdiagnose.

Therapie

Erfolge der Pharmakotherapie sind auch bei diesen Tremorformen selten, aber doch immer noch häufiger als beim zerebellären Tremor. Bei Einzelfällen wurde beschrieben:

• L-Dopa (< 1200 mg TD), bei Ansprechen Kombination mit Dopaminagonisten
• Trihexyphenidyl (2–12 mg TD)
• Clonazepam (0,5-4 mg TD)
• Clozapin (< 75 mg TD)
• Levetiracetam

Falls die medikamentöse Therapie nicht zum Erfolg führt und eine entsprechend schwere Behinderung besteht, gibt es Einzelfallberichte über erfolgreiche stereotaktischer Behandlungen (Vim-Stimulation oder Thalamotomie). Die Behandlung des thalamischen Tremors mit der tiefen Hirnstimulation ist besonders schwierig, da der Vim meist in der geschädigten Region liegt. Daher wurden zum Teil mit Erfolg kombinierte Stimulationen von 2 Zielregionen vorgenommen.

Gaumensegeltremor

Definition

Der Gaumensegeltremor wird in 2 Formen unterschieden (Deuschl et al. 1994), die unterschiedliche Symptome haben:

Der symptomatische Gaumensegeltremor ist charakterisiert durch rhythmische Gaumensegelbewegungen und häufig anderer Muskeln im Hirnnervenbereich (ein Pendelnystagmus ist häufig) oder der Extremitäten. Es liegt fast immer eine Läsion oder Degeneration im Hirnstamm oder Zerebellum mit nachfolgender olivärer Pseudohypertrophie zugrunde, die in der MRT als T2-Hyperintensität nachgewiesen werden kann. Neben umschriebenen Läsionen ist mittlerweile auch eine degenerative Variante mit Gaumensegeltremor und Ataxie beschrieben worden (Samuel et al. 2004).

Beim essenziellen Gaumensegeltremor liegt eine rhythmische Bewegung des weichen Gaumens mit Aktivität des M. tensor veli palatini vor. Die wesentliche Beschwerde der Patienten ist der Ohrklick. Andere Muskeln im Rachen können auch beteiligt sein. Extremitäten- oder Augenmuskeln sind nicht beteiligt. Eine vorangehende Hirnläsion ist nicht nachweisbar und eine oliväre Pseudohypertrophie lässt sich mittels MRT nicht nachweisen.

Diagnostik

Ursachenklärung mit allen erforderlichen neurologischen Untersuchungsmethoden (stationär oder ambulant je nach Einzelfall).

Therapie

Die Beschwerden beim symptomatischen Gaumensegeltremor entstehen in aller Regel durch die zerebelläre Funktionsstörung dieser Patienten und nicht durch die rhythmische Hyperkinese. Nur die Oszillopsien oder ein begleitender Extremitätentremor sind zu behandeln. Die Oszillopsien können durch lokale Botulinum-Toxin-Injektionen in die Augenmuskeln gemildert werden (Leigh et al. 1992). Der begleitende Tremor entspricht meist einem Holmes-Tremor (Behandlungsmöglichkeiten siehe dort).

Beim essenziellen Gaumensegeltremor ist der Ohrklick ein oft quälendes Symptom für die Patienten. Phenytoin, Carbamazepin, 5-HTP und neuerdings Sumatriptan wurden mit mäßigem und nur kurzfristigem Erfolg gegeben. Bei schwer beeinträchtigten Patienten ist die Behandlung mit Botulinum-Toxin-Injektion in den M. tensor veli palatini mittlerweile in einigen Zentren erprobt. Schluckstörungen sind dabei oft nicht zu vermeiden.

Tremor bei peripherer Neuropathie

Definition

Diese Entität wird angenommen, wenn ein Tremor bei einem Patienten mit einer schweren peripheren Neuropathie auftritt. Diese Tremorform ist selten und tritt vor allem bei demyelinisierenden Neuropathien, besonders bei Gammopathien und der chronischen inflammatorischen Neuropathie (CIDP) auf (Dalakas et al. 1984). Selbst nach erfolgreicher Behandlung kommt es nicht notwendig auch zu einer Besserung des Tremors. Es handelt sich meist um posturale und kinetische Tremores (Bain et al. 1996). Es wird angenommen, dass dieser Tremor auf einer gestörten Interaktion zwischen peripheren und zentralen Strukturen beruht.

Therapie

Mit der immunologischen Behandlung der Dysgammaglobulinämie kann, muss der Tremor aber nicht gebessert werden. Daher kann man im Einzelfall bei den sog. benignen Gammopathien mit Polyneuropathie auch mit dem Zielsymptom Tremor intervenieren (Immunglobuline, Plasmapherese). Der Einsatz von Propranolol kann in Einzelfällen zu einer Erleichterung führen. Bei der HMSN Typ I wurden Besserungen unter Propranolol und Alkohol berichtet. Der Einsatz von Benzodiazepinen bei neuropathischem Tremor bringt nur in seltenen Fällen Besserung. In vereinzelten Fällen wurde eine Tremorlinderung unter Pregabalin beschrieben (Alonso-Navarro et al. 2008, Coltamai et al. 2010). Drei Patienten mit Gammopathie bzw. Roussy-Levy-Syndrom wurden mit einer tiefen Hirnstimulation (Vim) erfolgreich behandelt (Ruzicka et al. 2003, Breit et al. 2009, Weiss et al. 2011).

Als pragmatischen Behandlungsansatz kann man neben der Behandlung der Grundkrankheit pharmakologische Erprobungen mit Propranolol, Primidon oder Pregabalin (30–180 mg TD) versuchen. Falls darunter keine Besserung erzielt werden kann und das Ausmaß des neuropathischen Tremors schwer genug ist, kann man einen funktionell-neurochirurgischen Eingriff erwägen.

Psychogener Tremor

Definition

Der psychogene Tremor hat verschiedene klinische Präsentationen (Kretschmer 1918, Raethjen et al. 2004). Die folgenden Kriterien sprechen für einen psychogenen Tremor:

• plötzlicher Beginn oder plötzliche Remissionen
• unübliche klinische Kombinationen von Ruhe-, Halte- und Intentionstremores
• Sistieren bei Ablenkung
• Abnahme der Tremoramplitude oder Veränderung der Frequenz bei Ablenkung oder bei repetitiven Willkürbewegungen der kontralateralen Hand (Entrainment-Zeichen)
• Koaktivierungszeichen des psychogenen Tremors
• anamnestische Hinweise für eine Somatisierung

Diagnostik

Die Diagnose des psychogenen Tremors ist keine Ausschlussdiagnose, sondern eine positive neurologische Diagnose, basierend auf anamnestischen Daten und klinischen Befunden. Schwierig zu diagnostizierende psychogene Tremores beruhen darauf, dass die Patienten durch Kokontraktion antagonistischer Muskeln den Klonusmechanismus der Extremitäten ausnutzen. Deshalb kommt dem Nachweis des Koaktivierungszeichens beim psychogenen Tremor besondere Bedeutung zu. Es wird geprüft, indem während des Zitterns der Tonus durch Rigorprüfung getestet wird. Beim psychogenen Tremor fällt dann bei der passiven Gelenkbewegung auf, dass die antagonistischen Muskeln gleichzeitig angespannt sind. Zur Testung auf „Entrainment“ wird der Patient aufgefordert, mit der nicht zitternden Hand mit einer anderen Frequenz als der des Tremors zu klopfen. Beim essenziellen oder Parkinson-Tremor können unterschiedliche Rhythmen in beiden Händen existieren. Bei Gesunden, die Tremor imitieren, und bei einem Teil der Patienten mit psychogenem Tremor wird die Tremorfrequenz dann in diesen Klopf-Rhythmus gezogen.

Die psychiatrische Grundstörung ist (nach DSM-IV-Kriterien) in den meisten Fällen einer somatoformen oder dissoziativen (bzw. Konversions-)Störung zuzuordnen, wesentlich seltener ist die Simulation – dementsprechend führt eine Berentung in der Regel auch nicht zu einer Besserung des Tremors. In vielen Fällen wird allerdings auch nach eingehender psychiatrischer Exploration keine erklärende psychische Störung aufgedeckt, ohne dass dies jedoch die Diagnose eines psychogenen Tremors ausschließt.

Therapie

Bei jüngeren Patienten und kurzer Erkrankungsdauer ist die Prognose günstiger. Bei entsprechendem Verdacht sollte frühzeitig auf die Möglichkeit einer psychischen Ursache und die hieraus resultierenden Behandlungsmöglichkeiten hingewiesen werden (Gupta u. Lang 2009). Psychotherapeutische Behandlungsmaßnahmen (z. B. kog­nitive Verhaltenstherapie, tiefenpsychologisch fundierte Psychotherapie) sollten eigentlich im Vordergrund stehen. Sie werden aber nur von einem Teil dieser Patientengruppe angenommen. Von einigen Kliniken wird ein fallbezogenes integriertes neurologisch-psychiatrisches Behandlungskonzept angeboten, das Gesprächspsychotherapie und medikamentöse Behandlungsmaßnahmen umfasst. Eine erste Studie mit Antidepressiva hat einen signifikanten Einfluss gezeigt (Voon u. Lang 2005). Zwei weitere nicht kontrollierte Studien zeigten einen potenziellen Nutzen von Psychotherapie (Raff et al. 2006) sowie mildem körperlichem Training (Dallocchio et al. 2010). Den Patienten kann außerdem ein motorischer Umlernprozess angeboten werden. Dabei sollte die Krankengymnastik systematische dekontrahierende Maßnahmen einsetzen. Zusätzlich kann die zeitweise Betablocker-Behandlung (Propranolol 30–180 mg TD) zur Reduktion des Klonusmechanismus nützlich sein. Auf diesem Gebiet sind systematische Therapiestudien dringend erforderlich.

Selbsthilfegruppen (Adressen)

Essenzieller Tremor: www.tremor.org

Deutsche Parkinson Vereinigung: www.parkinson-vereinigung.de, parkinsonv@aol.com

Redaktionskomitee

Prof. Dr. Günter Deuschl, Neurologische Klinik der ­Christian-Albrechts-Universität Kiel
Dr. Kirn Kessler, Neuro-Centrum am Kreiskrankenhaus, Grevenbroich
Prof. Dr. Werner Poewe, Universitäts-Klinik für Neurologie, Medizinische Universität Innsbruck
Prof. Dr. Jörg B. Schulz, Abteilung Neurodegeneration und Neurorestaurationsforschung, Universität Göttingen
Prof. Dr. Alfons Schnitzler, Neurologische Klinik der Universität Düsseldorf
Dr. Petra Schwingenschuh, Universitätsklinik für Neurologie, Medizinische Universität Graz
PD Dr. Sybille Spieker, Neurologische Klinik, Städtisches Klinikum Dessau
Dr. Francois J. G. Vingerhoets, Service de Neurologie, Département des Neurosciences cliniques, Lausanne

Federführend: Prof. Dr. Günter Deuschl, Neurologische Klinik der Christian-Albrechts-Universität Kiel, Schittenhelmstraße 10, 24105 Kiel, E-Mail: g.deuschl@neurologie.uni-kiel.de

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S1

Finanzierung der Leitlinie

Die Autoren dieser Leitlinie haben unentgeltlich durch persönliche Arbeit und universitär finanzierte Telefonkonferenzen zu dieser Leitlinie beigetragen.

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitliniengruppe, Beteiligung von Interessengruppen

Durch den federführenden Autor wurde die Kontaktaufnahme mit den beteiligten neurologischen Fachgesellschaften sowie der DGPPN durchgeführt, welche ihrerseits gebeten wurden Co-Autoren zur Mitwirkung zu benennen.

Recherche und Auswahl der wissenschaftlichen Belege

In der Vorbereitung konnte auf die existierende Leitlinie „Tremor" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (2008) zurückgegriffen werden. Eine systematische Literaturrecherche und Aufarbeitung der kompletten Literatur zur Behandlung des Essentiellen Tremors wurde nicht vorgenommen, da zu dieser Thematik seit der letzten Bearbeitung einerseits ein „Evidence-based guideline update" der American Academy of Neurology von 2011 (Zesiewicz et al. 2011), sowie ein rezenter systematischer Review (Deuschl et al. 2011) erschienen sind, auf deren Basis die aktuelle Leitlinie ausgearbeitet wurde. Für letzteren (Deuschl et al. 2011) wurde folgende Suchstrategie für die Identifizierung der Evidenz verwendet: Elektronische Datenbanken (Medline, Embase), Datenbank systematischer Übersichtsarbeiten (Cochrane Library) sowie Referenzen relevanter Publikationen wurden durchsucht auf Publikationen in englischer Sprache, zwischen Januar1970 und August 2010, unter Verwendung der Suchbegriffe „essential tremor", oder „familial tremor", alleine und in Kombination mit den Begriffen „treatment", „surgery", „thalamotomy", „deepbrainstimulation", „gammaknife", „botulinum".

Auswahl der Evidenz für die Schlüsselempfehlungen: Bei Medikamenten Vorliegen zumindest einer doppelblinden plazebo-kontrollierten Studie. Studien zu operativen Verfahren waren alle unkontrolliert, beinhalteten aber oft objektive Tremoranalyseverfahren.

Zur Identifizierung der Evidenz für die Therapie der übrigen Tremorsyndrome wurden eine Medline-Recherche durchgeführt sowie Referenzen relevanter Publikationen durchsucht auf Publikationen in englischer Sprache, zwischen Jänner 1970 und September 2011, unter Verwendung der Suchbegriffe „tremor", „physiologictremor", „enhancedphysiologictremor", „symptomatictremor", „Holmes tremor", „druginducedtremor", toxictremor", „parkinsoniantremor", „Parkinson'sdisease", „dystonictremor", „taskspecifictremor", „neuropathictremor", orthostatictremor", „cerebellartremor", „psychogenictremor" und „palatal tremor" alleine und in Kombination mit den Begriffen „treatment", „surgery", „thalamotomy", „deepbrainstimulation", „gammaknife", „botulinum".
Auswahl der Evidenz für die Schlüsselempfehlungen: Für den Parkinson-Tremor Vorliegen zumindest einer doppelblinden plazebo-kontrollierten Studie. Für die übrigen Tremores fehlen kontrollierte Studien, daher dienen als Grundlage der Empfehlungen kleine unkontrollierte Studien und Fallserien beziehungsweise Expertenmeinung.

Verfahren zur Konsensfindung

Modifiziertes Delphi-Verfahren. Dabei wurde die Expertengruppe in einer schriftlichen Befragung gebeten, zum Leitlinien-Entwurf Stellung zu nehmen. Die Antworten wurden zusammengefasst und dann erneut an die Teilnehmer versandt. Soweit erforderlich erfolgte eine zweite Abstimmung.

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{module LL Quellenangabe}

Was gibt es Neues?

• Seit 2010 ist das Gendiagnostikgesetz in Deutschland in Kraft. Es legt besondere Anforderungen an Patientenaufklärung, Einwilligung und Datenschutz fest. Pränatale Diagnostik für spätmanifestierende Erkrankungen darf in Deutschland nicht vorgenommen werden (GenDG § 15 Abs. 2). Da sich die Huntington-Krankheit (HK) sehr selten auch vor dem 18. Lebensjahr manifestieren kann, sollte die Indikation zur pränatalen Diagnostik in Sonderfällen kritisch diskutiert werden.
• Erste Zentren für eine Präimplantationsdiagnostik (PID) wurden in Deutschland zugelassen. Die Entscheidung, ob bei einer HK eine PID zulässig ist, trifft die zuständige Ethikkommission an den PID-Zentren nach Antrag durch das ratsuchende Paar in Einzelfallentscheidung.
• Deuterium-modifiziertes Tetrabenazin (Deutetrabenazine oder SD-809) hat in Phase-III-Studien der Huntington Study Group eine Reduktion der Chorea-Symptomatik bewirkt (Huntington Study Group, 2016). Ob und wann dieses Medikament in Deutschland/Europa zugelassen wird, ist derzeit ungeklärt.
• Eine wirksame neuroprotektive oder kausale Therapie für die Huntington-Erkrankung ist weiterhin nicht verfügbar.
• Pridopidine konnte in der europäischen Phase-III-„MermaiHD“- und nordamerikanischen Phase-II-„HART“-Studie den primären Endpunkt, einen Subscore des UHDRS-Total-Motor-Scores (TMS), nicht erreichen, jedoch zeigte sich in beiden Studien ein signifikanter Effekt auf den Gesamt-TMS (Huntington Study Group HART Investigators, 2013; de Yebenes, 2011). Für eine dritte, global rekrutierende Phase-II-Studie konnte dieser Effekt nicht bestätigt werden. Das Studienergebnis ist somit formal negativ. Es zeigte sich jedoch ein positiver, stabilisierender Effekt von Pridopidine auf funktionellen Skalen, so dass eine weitere Studie vorgesehen ist (Präsentation „European Huntington’s Disease Network“ (EHDN) Plenary Meeting, 18.09.2016, Den Haag).
• Eine Verbesserung der klinischen Symptomatik durch den Phosphodiesterase-10a-Hemmer PF-02545920 konnte nicht nachgewiesen werden; der primäre Endpunkt wurde nicht erreicht.
• Eine randomisierte, kontrollierte Phase-II-Studie zur Behandlung von Apathie bei der Huntington-Erkrankung mit Buproprion (NCT01914965) konnte den primären Endpunkt nicht erreichen (Gelderblom, 2017).
• In einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-II-Studie konnte bei HK-Patienten keine Symptomverbesserung durch Memantine nachgewiesen werden (MITIGATE-HD, NCT01458470).
• Zwei große multizentrische Phase-III-Studien, welche Coenzym Q10 (McGarry, 2017) bzw. Kreatin untersucht haben, wurden wegen negativer Zwischenergebnisse abgebrochen.
• Gegenwärtig wird ein „Gene silencing“-Ansatz bei HK-Patienten in einer Phase-I/IIa-Studie zur Sicherheit und Verträglichkeit verschiedener Dosisstufen eines nicht-allel-selektiven Antisense-Oligonukleotids untersucht. Zudem werden derzeit mehrere Substanzen mit potenziell neuroprotektiver Wirkung in Phase-II-Studien untersucht, unter anderem Laquinimod zur möglichen Reduktion der Hirnatrophie bei der HK, u.a. durch Modulation des Immunsystems (LEGATO-HD). Eine deutsche multizentrische Phase-II-Studie zur Wirksamkeit von grünem Tee (EGCG) wird derzeit ausgewertet.
• Die Tiefenhirnstimulation ist experimentell und nur im Rahmen von klinischen Studien sinnvoll. Eine kleine deutsche Pilotstudie zur Tiefenhirnstimulation zeigte eine Besserung der Chorea nach GPi/GPe-Stimulation in einigen Patienten (Wojtecki, 2015), so dass derzeit eine von der DFG und der CHDI-Stiftung geförderte Folgestudie durchgeführt wird.
• Verfahren der Stammzelltransplantation sind aktuell in der präklinischen Entwicklung, z.B. in dem EUFP7-Projekt REPAIR-HD.
• Große multizentrische Beobachtungsstudien wie TRACK-HD, TRACK-ON-HD und PREDICT-HD konnten erste bildgebende (MRT), neuropsychologische und quantitativ-motorisch (Q-Motor) gemessene Veränderungen, im Sinne eines Prodromalstadiums, bei Mutationsträgern mindestens zehn Jahre vor dem berechneten Erkrankungsbeginn nachweisen (Paulsen, 2014a, 2014b; Stout, 2011; Tabrizi, 2009, 2011, 2012, 2013). In einer Genom-weiten Assoziationsstudie (GWAS) mit genetischem Material von etwa 4000 Probanden wurden mindestens drei Loci als potenzielle genetische Modifikatoren des Krankheitsbeginns (definiert durch die Entwicklung von diagnoseweisenden motorischen Auffälligkeiten) identifiziert, die insbesondere mit DNS-Reparatur-Mechanismen assoziiert sind (Genetic Modifiers of Huntington’s Disease (GeM-HD) Consortium, 2015).
• Die europäische REGISTRY-Studie rekrutierte fast 15.000 Teilnehmer und wird nun von der globalen Beobachtungsstudie ENROLL-HD abgelöst, die allen HK-Patienten, Mutationsträgern, aber auch potenziellen Mutationsträgern, unabhängig davon, ob sie sich für eine prädiktive genetische Testung entschieden haben oder nicht, und Partnern sowie getesteten Nicht-Mutationsträgern als Kontrollen offensteht. ENROLL-HD ist eine Plattform zur Durchführung klinischer Studien bei der HK, liefert wichtige Daten (z.B. zum natürlichen Verlauf, zu Biomarkern, zu Pathomechanismen der HK, zu Modifikatoren des Verlaufs sowie zur Versorgungsrealität) und soll die Teilnehmerrekrutierung für Therapie/Medikamentenprüfungen substanziell beschleunigen.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Bei symptomatischen Patienten mit typischem klinischem Bild und positiver Familienanamnese wird zur Sicherung der Diagnose eine konfirmatorische molekulargenetische Untersuchung empfohlen. Bei negativer Familienanamnese kann es sinnvoll sein, zuvor eine strukturelle Hirnläsion mittels Bildgebung auszuschließen. Die Untersuchung darf nur nach einer ausführlichen Aufklärung und mit Einverständnis des Betroffenen durchgeführt werden (siehe unten; GenDG; EFNS guidelines on the molecular diagnosis of neurogenetic disorders: general issues, Huntington's disease, Parkinson's disease and dystonias; Harbo, 2009; IHA, 1994).

Interpretation: CAG-Blockexpansion ≥36 im Huntingtin-Gen bestätigt molekulargenetisch die Diagnose; bei einem Befund von 36–39 CAG-Einheiten ist jedoch die Penetranz der Erkrankung unvollständig. Autosomal-dominanter Erbgang; 50%iges Risiko für Kinder von Mutationsträgern; Antizipation mit relevanter CAG-Block-Verlängerung kann insbesondere bei paternaler Weitergabe auftreten. Wenn das molekulargenetische Testergebnis negativ ist (d.h. keine Mutation vorliegt), weitere differenzialdiagnostische Abklärung wie unten ausgeführt.

Therapie

Bislang ist keine kausale Therapie für die Huntington-Erkrankung verfügbar. Empfehlungen zur symptomatischen Therapie beruhen überwiegend auf offenen Studien, Kasuistiken und Expertenwissen.

• Behandlung der Hyperkinesen: klassische Dopaminrezeptorantagonisten (z.B. Tiaprid, Sulpirid) und sogenannte atypische Antipsychotika oder Dopamin-depletierende Substanzen (z.B. Tetrabenazin; Klasse-Ib-Evidenz). Vergleichende Studien zu den Präparaten liegen nicht vor. Aufgrund möglicher extrapyramidaler Nebenwirkungen sind ein sparsamer Einsatz und eine angemessene Dosierung aller Substanzen zu empfehlen. Tetrabenazin sollte bei einer Depression nicht eingenommen werden und kann unter Umständen eine Depression verschlechtern oder hervorrufen. Vor einer Behandlung der Hyperkinesen sollte die Relevanz der Symptomminderung für die Lebensqualität der Betroffenen im Einzelfall individuell abgewogen werden.
• Behandlung von Verhaltensstörungen und psychiatrischen Symptomen mit niedriger Evidenz:
  • Depression: selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren; Venlafaxin, Mirtazapin, Sulpirid
  • Psychosen: Antipsychotika
  • Zwangssymptome: Antidepressiva mit überwiegender Hemmung der 5-HT-Aufnahme, Antipsychotika
  • Schlafstörungen: pflanzliche Mittel, Mirtazapin, Chloralhydrat, Benzodiazepinrezeptoragonisten
  • Angststörungen: selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren
  • Reizbarkeit: Stimmungsstabilisierer, Antipsychotika

Einführung, Geltungsbereich und Zweck der Leitlinie

Begründung der Notwendigkeit einer Leitlinie

Die Differenzialdiagnose einer Chorea kann komplex sein. Hier wollen die Autoren Hilfestellungen geben für den Prozess der Diagnosefindung. Bei der symptomatischen Behandlung der Huntington-Erkrankung sind Nebenwirkungen und geeignete Dosierungen der Medikation zu beachten. Die Behandlung sollte syndrom- bzw. symptomorientiert erfolgen. Die Behandlungsvorschläge beruhen größtenteils auf Erfahrungen von Experten, da die Datenlage aus Studien bei der Huntington-Erkrankung begrenzt ist.

Ziele der Leitlinie

Darstellung diagnostischer Schritte und therapeutischer Möglichkeiten.

Patientenzielgruppen

Patienten mit Huntington-Erkrankung und anderen choreatiformen Bewegungsstörungen.

Versorgungsbereich

Ambulante, teilstationäre, stationäre Versorgung im Bereich der Neurologie, Psychiatrie und Humangenetik sowie der Allgemeinmedizin.

Adressaten der Leitlinie

Neurologen, Psychiater, Humangenetiker, Nervenärzte, Psychologen, Physiotherapeuten, Logopäden, Ergotherapeuten, Patienten mit Huntington-Erkrankung und unklaren hyperkinetischen Bewegungsstörungen.

Schlüsselwörter

Chorea (G25.5), Huntington-Erkrankung (G10)

Definition und Klassifikation

Begriffsdefinition

Choreatische Bewegungsstörungen sind charakterisiert durch unwillkürliche, rasche, unregelmäßige und nicht vorhersehbare Bewegungen der Extremitäten, des Gesichts, des Nackens und des Rumpfes, die den Betroffenen häufig zunächst unbewusst bleiben und in scheinbar willkürliche Bewegungen überführt werden können. Choreatische Bewegungen können sowohl in Ruhe wie auch während willkürlicher Bewegungen auftreten. Sie nehmen in der Regel durch Stress und körperliche Aktivität an Intensität zu und sistieren weitgehend in tiefen Schlafstadien. Choreatische Hyperkinesen können insbesondere in fortgeschrittenen Stadien mit dystonen Fehlhaltungen der Extremitäten oder des Rumpfes gemeinsam auftreten und von diesen mit weiterem Fortschreiten der Erkrankung abgelöst werden.

Klassifikation

Unterschieden werden können hereditäre (erbliche) und nicht hereditäre (nicht erbliche) Formen der Chorea, daher ist die Familienanamnese maßgeblich. Unauffällige Familienanamnesen schließen eine hereditäre Form jedoch keinesfalls sicher aus (z.B. wegen Spontanmutationen [z.B. Expansion der CAG-repeats in den pathogenen Bereich bei 27–35 Wiederholungen in der Elterngeneration (Antizipation); Unsicherheiten in biologischen Verwandtschaftsverhältnissen].

Aspekte, die diese Leitlinie nicht behandelt

Die Abgrenzung zu anderen Bewegungsstörungen sowie mögliche Komorbiditäten der Huntington-Erkrankung werden nur am Rande behandelt.

Diagnostik

Präambel

Viele HK-Patienten nehmen die beginnenden Bewegungsstörungen selbst nicht wahr, so dass zur sicheren Festlegung des Beginns motorischer Krankheitszeichen auch immer eine Fremdanamnese erfolgen sollte. Dieses Nicht-Wahrnehmen von Symptomen scheint bei der Huntington-Erkrankung häufig immanent zu sein und ist in den meisten Fällen nicht durch das Verdrängen von Symptomen bedingt. Die choreatische Bewegungsstörung ist zunächst als Symptom zu betrachten, das verschiedene Ursachen haben kann. Den motorischen Symptomen können kognitive und/oder psychiatrische Störungen (z.B. Depression) um Jahre vorausgehen.

Differenzialdiagnosen

• Hereditäre neurologische Grunderkrankungen
  • Huntington-Erkrankung
  • C9orf72-Mutation (frontotemporal betonte Demenz, Motoneuron-Erkrankung und Bewegungsstörungen, wahrscheinlich häufige Phänokopie; Hensman Moss, 2014)
  • Spinozerebelläre Ataxie 17 (entspricht Huntington’s disease-like 4; Schneider, 2011)
  • Spinozerebelläre Ataxie Typ 3, 2, 1 und 7 (Pedroso, 2014)
  • Dentato-rubro-pallido-luysiane Atrophie (DRPLA; Pedroso, 2014)
  • McLeod-Syndrom (CK↑, ±Akanthozyten im Blutausstrich↑, myokardiale Auffälligkeiten, striatale Atrophie, Bestimmung des Kell/Kx-Blutgruppenphänotyps bzw. von Mutationen im XK-Gen; Danek, 2002)
  • Chorea-Akanthozytose (CK↑, ±Akanthozyten im Blutausstrich↑, striatale Atrophie, Chorein-Western Blot (LMU, München), Mutationsnachweis im CHAC-Gen; Schneider, 2011; Danek, 2002)
  • Huntington’s disease-like 2, vorwiegend bei Patienten afrikanischer Herkunft (Cardoso, 2006; Schneider, 2011)
  • Huntington’s disease-like 1 und 3, nur in einzelnen Familien beschrieben (Cardoso, 2006; Schneider, 2011)
  • RNF216-Mutation (Autosomal-rezessiv, leukenzephalopathische Läsionen und ggfs. Gonadotropin im Serum ↓; Santens, 2015)
  • POLG-Gen-Mutationen (Dystonie, Myoklonus, diskrete Chorea; Synofzik, 2010)
  • Morbus Leigh (Macaya, 1993)
  • SETX-Mutation (mit Motoneuron-Erkrankung; Saracchi, 2014)
  • Laurence-Moon-Biedl-Bardet-Syndrom (Malik, 1995)
  • Friedreich-Ataxie (Hanna, 1998)
  • NBIA „neurodegeneration with brain iron accumulation“ [Überbegriff für Pantothenat-Kinase-assoziierte Neurodegeneration (PKAN 2)], Neuroferritinopathien, Aceruloplasminämie, u.a. mit Eisenablagerungen in den Basalganglien als typischem MRT-Befund; Cardoso, 2006; Prohaska, 2012; Tonekaboni, 2014; Arber, 2016; Schneider, 2011)
  • Morbus Wilson (Cardoso, 2006; Schneider, 2011)
  • Ataxia telangiectasia und Ataxia telangiectasia like disease (alpha-Fetoprotein i.S.↑; Cardoso, 2006)
  • Ataxie mit okulomotorischer Apraxie [AOA1 (Albumin i.S.↓) und AOA2 (alpha-Fetoprotein i.S.↑); Le Ber, 2003; Cardoso, 2006; Anheim, 2009]
  • TAR-DNA-binding-protein-Variation (TARDBP; mit frontotemporaler Demenz; Kovacs, 2009]
  • Lesch-Nyhan-Syndrom (X-chromosomal; Adler, 1996; Cardoso, 2006)
  • Niemann-Pick C (Josephs, 2003)
  • Zeroidlipofuszinose (Nass, 1986)
  • Lipidosen, Aminoazidosen und Kohlenhydratstoffwechselstörungen (Mizuguchi, 1993; Shah 2009)
  • Paroxysmale kinesiogene Dyskinesie (PKD; paroxysmale kinesiogene Choreoathetose; Dystonie 10; Cardoso, 2006; Klein, 2014)
  • Paroxysmale nicht kinesiogene Dyskinesie (PNKD; Dystonie Typ 8; Cardoso, 2006; Klein 2014)
  • Paroxysmale Choreoathetose mit infantilen Fieberkrämpfen (ICCA; Cardoso, 2006)
  • Benigne hereditäre Chorea (u.a. thyroid transcription factor 1-Gen (TITF1/NKX2-1) und ADCY5-Mutation; Cardoso, 2006; Carapito, 2015)
  • Tuberöse Hirnsklerose (Wright, 1992)
  • FOXG1 (insbesondere bei missense mutation; Papandreou, 2016)

• Autoimmun und paraneoplastisch bedingte choreatische Syndrome

Sydenham Chorea (Chorea minor, Post-Streptokokkeninfektions-Erkrankung): Anti-Streptolysin O (ASL), Anti-DNASse B (Anti-Streptodornase B, ASNB). Wertigkeit der Anti-Basalganglien-Antikörper (immunhistochemische Analyse) und Dopamin-D2-Rezeptor-AK (zellbasierte Testung) bisher nur monozentrisch untersucht, Spezifität nicht eindeutig belegt (Dale, 2012); Systemischer Lupus erythematodes (SLE); Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom (APS); Chorea gravidarum (oft SLE oder APS als Ursache; Cardoso, 2006; Robottom, 2011); Chorea bei synaptischen (idiopathischen und paraneoplastischen) Autoimmunenzephalitiden möglich, jedoch selten isoliert: GAD65-AK; CASPR2-AK; NMDA-R-AK; LGI-1-AK (täglich 30–60 hochfrequente, kurze brachio-faziale dystone Anfälle zeitlich vor oder parallel zu limbischer Enzephalitis) und wahrscheinlich auch andere autoimmune, teils post-infektiöse oder -vakzinöse Enzephalitiden, z.B. IgLON5-AK (mit Schlafstörungen und Stridor; Hacohen, 2013; Leypoldt 2015; Sabater, 2015; O’Toole, 2013; Vynogradova, 2014). Sehr selten: Paraneoplastische Chorea mit Antikörpern gegen onkoneurale (intrazelluläre) Antigene, dann meist progrediente und multisystemische Syndrome mit subakutem Beginn (Anti-CV2/CRMP-5, Anti-Hu, Anti-Yo; Cardoso, 2006; Crespo-Burillo, 2015). Takayasu-Vaskulitis (Lopes, 2015); Rasmussen-Syndrom (Gambardella, 2008); Zöliakie (Anti-Gliadin-Antikörper; Walker, 2011); Steroid-responsive Enzephalopathie bei Autoimmunthyroiditis (SREAT; Taurin, 2002)

• Infektiöse Ursachen

HIV-Enzephalopathie; virale Enzephalitis (Mumps, Masern, Varizella-Zoster-Virus, Herpes-simplex-Virus, Viren der ECHO-Gruppe); neue Variante der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung; Diphtherie; bakterielle Endokarditis; Neurobrucellose; Neurolues; Neuroborreliose; andere bakterielle Encephalitiden; Zerebrale Toxoplasmose; ZNS Kryptokokkose; Neuro-Zystizerkose (Cardoso, 2006); Morbus Whipple (u.a. mit Ataxie, vertikaler Blickparese, okulo-mastikatorischen Myorhythmien, kognitiver Beeinträchtigung; Peregrin & Malikova, 2015)

• Strukturelle Läsionen der Basalganglien

Ischämische oder hämorrhagische Infarkte; Neoplasien; abszedierende Läsionen (inkl. Toxoplasmoseabszesse und Tuberkulome); demyelinisierende Läsionen; zentrale pontine/extrapontine Myelinolyse; Neurosarkoidose (Cardoso, 2006; Ataya, 2015)

• Metabolische, endokrine und toxische Ursachen

Nicht ketotische Hyperglykämie bei Diabetes mellitus (T1-gewichtete Sequenzen des MRT des Schädels zeigen häufig eine umschriebene Hyperintensität, insbesondere das Putamen betreffend; Chang, 2010), Hypoglykämie;Hypo/Hypernatriämie, Hypokalziämie; Hypoparathyroidismus; Hyperthyreose; akute intermittierende Porphyrie; Leberversagen inkl. chronisch erworbener hepato-zerebraler Degeneration; Nierenversagen; Kohlenmonoxid; Mangan; Quecksilber; Thallium; Organophosphate, 3-NP (Cardoso, 2006); Vitamin-B12-Mangel (Edvardsson, 2012)

• Medikamenten- und drogeninduzierte Chorea

Dopaminrezeptorantagonisten (z.B. Phenothiazin, Butyrophenon, Benzamide) inkl. Antiemetika (Metoclopramid); Medikamente zur Behandlung des M. Parkinson (L-DOPA, Dopaminagonisten, Anticholinergika); Antiepileptika (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Gabapentin, Lamotrigin); Kalziumkanalblocker (Cinnarizin, Flunarizin, Verapamil); Lithium; Trizyklische Antidepressiva; Anti-Malaria-Medikamente; Steroide; orale Kontrazeptiva; Antihistaminika (H1 und H2); Psychostimulanzien (Methylphenidat, Amphetamine, Pemolin, Kokain); Baclofen, Digoxin, Ciclosporin, Theophyllin u.a. (Cardoso, 2006)

• Andere Ursachen

Polycythemia vera (Marvi, 2011); Essenzielle Thrombozythämie (Venkatesan, 2014); Post-Pump-Chorea nach herzchirurgischen Eingriffen (Saft, 2011)

 Notwendige Untersuchungen

• Anamnese, insbesondere Familienanamnese, Medikamentenanamnese, Vorliegen anderer relevanter Erkrankungen (s.o.)
• Neurologischer Status (inklusive Unified Huntington’s Disease Rating Scale (UHDRS) total motor score)
• Neuropsychologischer Status (psychomotorische Verlangsamung, frontal-exekutive Störungen, Gedächtnisstörungen, Abnahme des Sprachflusses, räumlich-visuelle Störungen, formale kognitive Testung nach UHDRS)
• Psychiatrische Untersuchung (Persönlichkeitsveränderungen, Antriebsstörungen, Reizbarkeit, Aggressivität, Depression, Suizidalität, Wahn, Halluzinationen, zwangsartige Störungen und Sexualstörungen; es empfiehlt sich die Anwendung der „Problem-Behavior-Assessment“-Skala (PBA-s), die auch im Rahmen der Beobachtungstudie ENROLL-HD verwendet wird)
• Internistischer Status
• Zerebrale Bildgebung (MRT, falls Kontraindikation CCT; fokale Läsion? Kaudatum- und/oder Kortex-Atrophie? Signalveränderungen in T2-gewichteter Bildgebung? Kontrastmittelanspeichernde Läsionen?): Ausschluss symptomatischer Ursachen bzw. Nachweis für diverse Ursachen pathognomonischer Veränderungen (z.B. „eye of the tiger“-Zeichen für PKAN2; z.B. „face of the giant panda“-Zeichen für M. Wilson; z.B. zerebelläre Atrophie für SCAs)
• Molekulargenetische Untersuchung (Bestimmung der CAG-Wiederholungen im Huntingtin-Gen, Chromosom 4p) nach Patientenaufklärung und Einwilligung

Im Einzelfall weiterführend

• Positronen-Emissionstomographie (z.B. FDG-PET) zum Nachweis eines Hypometabolismus (Hyperperfusion und Glucosehypermetabolismus im Bereich der Basalganglien bei der Sydenham Chorea oder Hypermetabolismus bei der autoimmunen Enzephalitis; Hypometabolismus bei Huntington-Patienten; striatale Hypoperfusion kontralateral zur Hemichorea bei Patienten mit nicht ketotischer Hyperglykämie; bei zerebraler Beteiligung eines SLE sind unterschiedliche Befunde beschrieben mit Hypermetabolismus im Bereich der Basalganglien, Hypometabolismus präfrontal und im prämotorischen Kortex (Krakauer, 2009; Weiner, 2000), Hypermetabolismus im Hippokampus und orbitofrontalen Kortex (Mackay, 2015), unter Umständen auch mit parieto-occipitalem Hypometabolismus bei neuropsychiatrisch erkrankten Patienten (Curiel, 2011)
• Schwermetallbestimmung (Quecksilber, Magnesium, Thallium), „Drogentest“ im Serum und/oder Urin
• Ausführliche Labordiagnostik inkl. Liquoruntersuchung zum Ausschluss o.g. Differenzialdiagnosen
• FDG-PET-CT zur Tumorsuche bei V.a. paraneoplastische Genese

Regelungen zur molekulargenetischen Diagnostik

• Diagnostische Analyse bei bestehender Symptomatik

Die Bestimmung der CAG-Repeatexpansion kann zur differenzialdiagnostischen Untersuchung unter Angabe der Krankheitssymptome nach Aufklärungsgespräch und schriftlicher Einwilligung durch einen Arzt durchgeführt werden. Die gesetzlichen Grundlagen sind in Deutschland durch das Gendiagnostikgesetz (GenDG), in Österreich durch das Gentechnik-gesetz (GTG) und in der Schweiz durch das Bundesgesetz über genetische Untersuchungen am Menschen (GUMG) geregelt. Patienten müssen auf ihr Recht auf Nichtwissen und ihr Recht auf Widerruf der Einwilligung hingewiesen werden. Der Auftrag zur molekulargenetischen Untersuchung ist zur diagnostischen Abklärung in Deutschland und in der Schweiz durch den betreuenden Arzt möglich. In Österreich dürfen genetische Untersuchungen zur Feststellung von Erkrankungen, die auf Keimbahnmutationen beruhen, nur im Rahmen einer genetischen Beratung von Fachärzten aus dem jeweiligen Indikationsgebiet (Zulassung notwendig) bzw. von einem Facharzt für Humangenetik veranlasst werden.

Eine Ergebnismitteilung sollte durch denselben Arzt persönlich erfolgen (nicht über den Arztbrief oder gar telefonisch). Bestätigt sich die Diagnose einer HK, muss in Deutschland eine humangenetische Beratung angeboten und durch hierfür nach § 7 GenDG qualifizierte Ärzte durchgeführt werden. In Österreich ist die genetische Beratung obligat, während die genetische Beratung in der Schweiz im diagnostischen Kontext der üblichen Informations- und Dokumentationspflicht unterworfen ist.

• Prädiktive genetische Untersuchung von potenziellen Mutationsträgern

Bei klinisch asymptomatischen Personen mit einem Risiko, die Mutation geerbt zu haben, sind die Aufklärungsrichtlinien der International Huntington Association unbedingt zu berücksichtigen (Harbo, 2009; IHA, 1994). Sie schließen neben einer genetischen Beratung eine psychologische Beratung und Betreuung ein. Die prädiktive Diagnostik setzt Einwilligungsfähigkeit und damit im Allgemeinen Volljährigkeit voraus. Zwischen der ersten Beratung und Durchführung der genetischen Untersuchung sollte eine angemessene Bedenkzeit von mindestens vier Wochen liegen. Ratsuchende sollten bis zur Befundmitteilung die prädiktive Testung widerrufen können. Dieses Verfahren schließt im Allgemeinen ein, dass auch der beratende Arzt bis zur Befundmitteilung nicht über das Ergebnis informiert sein sollte und den Laborbefund im verschlossenen Umschlag erhält, um eine unvoreingenommene Besprechung zu ermöglichen. Etliche Ratsuchende, die initial die Diagnostik durchführen lassen, verzichten auf eine Mitteilung des Befundes (Arning, 2015). Prädiktive genetische Untersuchungen dürfen in Deutschland nur durch Ärzte durchgeführt werden, die nach § 7 GenDG qualifiziert sind. Die genetische Beratung ist verpflichtend durch einen dafür qualifizierten Arzt vor und nach jeder prädiktiven genetischen Untersuchung durchzuführen. Im Rahmen der genetischen Beratung sollten auch Fragen der sozialen Absicherung (z.B. Berufsunfähigkeitsversicherung, Kranken- und Pflegeversicherung etc.) angesprochen werden. Eine genetische Beratung ist in Österreich bei prädiktiven Untersuchungen wie schon bei diagnostischen Tests auf Keimbahnmutationen obligat. In der Schweiz dürfen präsymptomatische genetische Untersuchungen nur durch Ärzte veranlasst werden, die über eine entsprechende Weiterbildung verfügen und eine genetische Beratung veranlassen.

• Pränatal- und Präimplantations-Diagnostik

Eine pränatale Diagnostik auf spätmanifestierende Erkrankungen darf in Deutschland nicht vorgenommen werden (§ 15 Abs. 2 GenDG), dies schließt im Regelfall auch die Huntington-Erkrankung ein (ohne dass das Gesetz die Huntington-Krankheit speziell benennt). Unklar bleibt derzeit die Situation in Deutschland bei möglicher Frühmanifestation und hinsichtlich eines Prodromalstadiums der Erkrankung. Der wissenschaftliche Beirat der DHH bezweifelt, dass die Einordnung der HK als „spätmanifestierende Erkrankung“ sachgerecht ist und verweist auf HK-Patienten mit Manifestation vor dem 18. Lebensjahr und auf die Tatsache eines Prodromalstadiums der Erkrankung mit messbaren Veränderungen des Gehirns mindestens zehn Jahre vor klinischer Manifestation. In Österreich ist innerhalb der Fristenregelung bis zum Abschluss der 16. Schwangerschaftswoche (post menstruationem) jede pränatale Diagnostik möglich, danach wird ein Schwangerschaftsabbruch mit einer medizinischen Indikation nur in engen Grenzen durchgeführt. In der Schweiz gilt die Fristenregelung bis zur zwölften Schwangerschaftswoche, danach ist ein Schwangerschaftsabbruch ebenfalls nur nach ärztlicher Indikation möglich. Eine pränatale Diagnostik darf in beiden Ländern wie die prädiktive Testung nur im Rahmen einer genetischen Beratung durch entsprechend qualifizierte Ärzte vorgenommen werden.

Die Präimplantationsdiagnostik (PID), bei der eine Untersuchung des Erbguts an durch künstliche Befruchtung gewonnenen Embryonen erfolgt, mit dem Ziel, nur solche Embryonen in die Gebärmutter zu transferieren, die die genetische Veranlagung nicht tragen, ist in Deutschland und Österreich inzwischen in bestimmten Fällen möglich und wird auch in der Schweiz zugelassen. Am 7. Juli 2011 stimmte der Deutsche Bundestag einem Gesetzesentwurf zu, der seit 2014 als PIDV in Kraft getreten ist und der die PID im Grundsatz verbietet, sie aber in engen Grenzen zulässt, wenn aufgrund der genetischen Disposition der Eltern oder eines Elternteils eine schwerwiegende Erbkrankheit beim Kind wahrscheinlich ist. Gefordert sind u.a. eine medizinische und psychosoziale Beratung von fachlich geschulten Ärzten und das positive Votum einer interdisziplinär zusammengesetzten Ethikkommission für jeden Einzelfall. Die PID darf zudem nur in lizenzierten Zentren vorgenommen werden. Erste PID-Zentren wurden in Deutschland inzwischen zugelassen. Die Entscheidung, ob bei einer HK eine PID zulässig ist, trifft die zuständige Ethikkommission an den PID-Zentren nach Antrag durch das ratsuchende Paar.

In Österreich ist eine PID seit 2015 nach dem Fortpflanzungsmedizingesetz bei einer Erbkrankheit nur dann erlaubt, wenn zu erwarten ist, dass das betroffene Kind entweder während der Schwangerschaft oder nach der Geburt so schwer erkrankt, dass es nur durch intensivmedizinische Behandlungen oder durch mit hohem medizinischem oder pflegerischem Aufwand am Leben erhalten werden kann, schwerste Hirnschädigungen aufweist oder dauerhaft an nicht behandelbaren schwersten Schmerzen leiden wird. Damit scheiden spätmanifeste Erkrankungen wie die Huntington-Erkrankung aus. In der Schweiz ist das Fortpflanzungsmedizingesetz dahingehend geändert worden, dass eine genetische Untersuchung von Embryonen bei einer vererbbaren Veranlagung für eine schwere genetische Krankheit, die vor dem 50. Lebensjahr ausbricht, zulässig ist. Das neue Gesetz wurde akzeptiert, es werden nun die Ausführbestimmungen erarbeitet.

Umgang mit dem molekulargenetischen Untersuchungsbefund

Die Ergebnisse genetischer Untersuchungen dürfen nur der untersuchten Person persönlich und nur durch den untersuchenden bzw. beratenden Arzt mitgeteilt werden. Eine spätere Weitergabe der Befunde an Dritte darf nur mit schriftlicher Einwilligung des Patienten erfolgen. Arbeitgebern und Versicherungsunternehmen ist der Zugang zu genetischen Befunden in Deutschland und Österreich grundsätzlich verwehrt. Dies gilt auch, wenn eine pauschale Entbindung von der Schweigepflicht vorliegt. Nur bei Abschluss von Versicherungsverträgen, die eine Leistung von mehr als 300.000 EUR oder 30.000 EUR Jahresrente übersteigen, kann das Versicherungsunternehmen in Deutschland genetische Untersuchungsbefunde einfordern (§ 18 GenDG).

In der Schweiz dürfen Versicherungsunternehmen die Offenlegung von genetischen Untersuchungsergebnissen bei Lebensversicherungen im Wert von über 400.000 Franken oder bei einer Jahresrente aus freiwilligen Invaliditätsversicherungen von mehr als 40.000 Franken pro Jahr verlangen (Art. 27 GUMG).

Für die Aufbewahrungsfrist von genetischen Untersuchungsbefunden gelten die jeweiligen nationalen Regelungen, es sei denn, es wurden andere Vereinbarungen getroffen.

Therapie

Allgemeine Empfehlungen zur Therapie

Die symptomatische Therapie sollte sich an der Ausprägung und Art der Befunde des einzelnen Patienten orientieren und muss im Krankheitsverlauf häufig angepasst werden (ggf. auch Dosisreduktion). Bei akuten Verschlechterungen nach Stürzen sollte auch immer ein Subduralhämatom bedacht werden (Pechlivanis, 2006).

Pharmakotherapie

Symptomatische Behandlung von Chorea-Syndromen

Soweit möglich, sollte die Grunderkrankung behandelt werden. Wenn die Chorea symptomatisch behandelt werden soll, können z.B. Tiaprid oder Tetrabenazin zum Einsatz kommen.

Bei Chorea minor (Sydenham) können neben Dopaminantagonisten weiterhin Valproat und Carbamazepin hilfreich sein, unter Umständen muss eine Immuntherapie mit Kortikosteroiden, ivIG oder Plasmapherese erwogen werden (Cardoso, 2011; Oosterveer, 2010; Mohammad, 2015). Ferner wird eine prophylaktische Antibiotikatherapie aufgrund einer möglichen subklinisch aktiven kardialen Valvulitis diskutiert (Rullan, 2001; Cardoso, 2006).

Valproat kann auch bei anderen symptomatischen Chorea-Formen wie bei Kernikterus oder bei posthypoxischer Chorea hilfreich sein (Cardoso, 2006); Carbamazepin, Phenytoin und Clonazepam bei PKD und PNKD (Cardoso, 2006); Topiramat und Levetiracetam bei symptomatisch vaskulärer Chorea (Kim, 2009; D’Amelio, 2005); Clonazepam und eventuell Tetrabenazin bei tardiven Dyskinesien (Cardoso, 2006). Ein Fallbericht schildert die Verbesserung von Symptomen bei der benignen Chorea mit Methylphenidat (Friederich, 1996).

Bei Huntington-Erkrankung

Neuroprotektion

Zurzeit ist keine Substanz zur neuroprotektiven Therapie zugelassen (Mestre, 2009; Shannon, 2015).

Derzeitige Studienlage Neuroprotektion

Für Coenzym Q10 (Huntington Study Group, 2001) und Kreatin (Verbessem, 2003) hatten sich in kleineren Studien Hinweise auf eine mögliche Verlangsamung des Krankheitsverlaufs ergeben. Für beide Substanzen wurde jedoch jetzt die jeweilige Hochdosis-Studie mit relevanten Patientenzahlen und ausreichender Therapiedauer nach der Zwischenanalyse abgebrochen, da keine Aussicht auf Wirksamkeitsnachweis bestand (McGarry, 2017; Shannon, 2015; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00712426; http://huntingtonstudygroup.org/2care/). Somit erscheint die weitere Einnahme von Coenzym-Q10- oder Kreatin-Präparaten unter der Vorstellung eines neuroprotektiven Effekts nicht sinnvoll.

Valide negative Studienergebnisse liegen ferner vor für Riluzol, Baclofen, Idebenone, Lamotrigin, Remacemid, Ethyl-EPA (ungesättigte Fettsäuren) und Alpha-Tocopherol (Vitamin E; Bonelli, 2006, 2007; Mestre, 2009a, 2009b). Hochdosiert Vitamin A, C, E oder ß-Carotin kann zu Nebenwirkungen führen und ist nicht empfohlen (Rutkowski, 2012). Auch Minocyclin kann nicht empfohlen werden (Huntington Study Group DOMINO Investigators, 2010).

Therapieverfahren, wie z.B. die stereotaktische Implantation von fetalen Zellen, sind weiterhin experimentell und werden weiter in Langzeitbeobachtungen früherer Studien evaluiert und präklinisch entwickelt (z.B. in dem EUFP7-Projekt REPAIR-HD). In einer dieser Studien konnte bei drei von fünf Probanden eine kurze Stabilisierung beobachtet werden, bevor es zur Verschlechterung kam (Bachoud-Lévi, 2009). Auch in einer zweiten Langzeitstudie konnte kein langfristiger positiver Effekt gesehen werden (Barker, 2013).

In einer Phase-II-Studie (ETON, NCT01357681) wurde der Grüntee-Wirkstoff Epigallocatechingallat untersucht. Eine protektive Wirkung konnte in der vorläufigen Auswertung nicht gefunden werden (Priller et al., Manuskript in Vorbereitung). Bei der Einnahme von Grüntee-Konzentraten außerhalb von Studien muss berücksichtigt werden, dass seltene Einzelfälle von Lebertoxizität beschrieben wurden (Isomura, 2016).

Im Rahmen der LEGATO-HD-Studie (NCT02215616) wird untersucht, ob das Medikament Laquinimod sicher ist und, u.a. durch Modulation des Immunsystems, bei frühsymptomatischen Patienten einen krankheitsmodifizierenden Effekt haben kann (Reilmann, 2015).

Ferner wurden in einer stationären Phase-I/IIa-Studie die Sicherheit und die Verträglichkeit des Präparates BN82451B als Antioxidant untersucht (NCT02231580).

Selisistat, ein SIRT-1-Inhibitor, war in einer ersten Phase I/IIa gut verträglich und sicher (Süssmuth, 2015). Eine anschließende Phase-II-Studie über drei Monate zeigte eine gute Verträglichkeit und erstmalig die Modulation der Konzentration von mutiertem Huntingtin in Leukozyten der behandelten Patienten (Reilmann, 2014). Die weitere Untersuchung des Präparats ist angestrebt.

Für das kupferbindende Medikament PBT2 (NCT01590888) und Cysteamin (NCT02101957) liegen widersprüchliche erste Untersuchungsergebnisse aus Phase-II-Studien vor. Triheptanoin hat nach vier Wochen Behandlungsdauer in einer kleinen Gruppe von zehn Teilnehmern zu einer Verbesserung des Hirnmetabolismus in der MR-Spektroskopie geführt, auch hier sind weitere Untersuchungen notwendig (Adanyeguh, 2015). Mediterrane Ernährung scheint keinen Einfluss auf den Erkrankungsbeginn zu haben (Marder, 2013).

Ein früherer Erkrankungsbeginn scheint mit einem eher passiven Lebensstil einherzugehen (Trembath, 2010). Auch scheint sich ein Tabak-, Alkohol- oder Drogenabusus negativ auszuwirken und insbesondere bei Frauen zu einem früheren motorischen Erkrankungsbeginn zu führen (Schultz, 2017). Gesicherte Empfehlungen zu Lebensführung oder Ernährung können jedoch derzeit nicht ausgesprochen werden.

Eine Vielzahl von Substanzen wird derzeit präklinisch untersucht. Insbesondere Medikamente mit einem sogenannten Gene-silencing-Ansatz zeigen im Tierversuch ermutigende Ergebnisse (u.a. Allel-spezifische-siRNA, Zinkfingerproteine oder sog. Antisense-Oligonukleotide; siehe auch: http://hdbuzz.net; Zuccato, 2010; Johnson, 2010; Wild, 2014).

Antisense-Oligonukleotide (ASO; NCT02519036) werden derzeit in einer ersten Phase-I/IIa-Studie, welche in Kanada, England und Deutschland durchgeführt wird, an einer kleinen Gruppe von frühsymptomatischen Patienten hinsichtlich Sicherheit und Verträglichkeit nach lumbaler intrathekaler Injektion untersucht.

Symptomatische Therapie

• Hyperkinesen

Zur Behandlung von choreatischen Hyperkinesen sind Tiaprid (D2/D3-Dopaminrezeptor-antagonist) und Tetrabenazin (Hemmung des vesicular monoamine 2 transporter (VMAT2) und damit der Beladung der Neurotransmitter-Vesikel mit Katecholaminen wie Dopamin in der präsynaptischen Endigung) zugelassen. Die Qualität der Daten aus Studien zur anti-choreatischen Behandlung ist für Tetrabenazin derzeit am besten (Désaméricq, 2016). Allerdings ist die Nebenwirkung Depression klinisch relevant, da HD-Patienten bereits zur Depression neigen (Killoran, 2012). Vergleichende Studien liegen nicht vor, daher kann keine Aussage gemacht werden zu best medical practice (Bonelli, 2006, 2007; Mestre, 2009a, 2009b; Huntington Study Group, 2006; Killoran, 2014).

Für Tiaprid, das bereits seit den 70er-Jahren zur Behandlung von Bewegungsstörungen (auch bei der Huntington-Krankheit) eingesetzt wurde, liegen keine heutigen Qualitätsstandards entsprechenden Studien, dafür aber langjährige klinische Erfahrung vor. Aufgrund des günstigeren Profils unerwünschter Wirkungen, insbesondere bzgl. möglicher extrapyramidaler (Akathisie, Parkinsonoid) und insbesondere psychischer (Depression) unerwünschter Nebenwirkungen, empfiehlt es sich, eine antihyperkinetische Therapie zunächst mit Tiaprid einzuleiten und Tetrabenazin (in Kombination oder als Monotherapie) dann einzusetzen, wenn die Behandlungsmöglichkeiten mit Tiaprid (Wirkung, Verträglichkeit) ausgereizt sind. Die Kombination der beiden antidopaminerg wirkenden Präparate Tiaprid und Tetrabenazin kann unter Umständen sinnvoll sein, um eine Dosisreduktion der Einzelsubstanzen zur Verringerung von Nebenwirkungen zu erzielen. Studien hierzu liegen nicht vor (vgl. Tabelle).

Alternativ können Antipsychotika eingesetzt werden. Olanzapin (bis 30mg/d) zeigte einen günstigen Effekt in zwei von drei kleinen offenen Studien (Bonelli, 2006, 2007; Mestre, 2009a, 2009b). Für Quetiapin, Zotepin, Ziprasidon und Aripiprazol liegen nur kleinere Studien und Fallberichte vor, die einen positiven Effekt auf die motorische Funktion beschreiben (Bonelli, 2006, 2007; Mestre, 2009a, 2009b). Eine kleine kontrollierte Studie, welche die antichoreatische Wirksamkeit von Aripiprazol mit Tetrabenazin verglich, fand ähnliche antichoreatische Effekte der beiden Wirkstoffe (Brusa, 2009; Ciammola, 2009). Für Risperidon wurde in fünf Fällen ein positiver Effekt auf motorische und psychische Funktionen nach Einsatz eines Depotpräparates beschrieben (Bonelli, 2006, 2007; Mestre, 2009a, 2009b; Johnston, 2011). Der positive Effekt wäre unter Umständen auch durch Besserung einer psychomotorischen Unruhe erklärbar, die sich dann günstig auf die Hyperkinesien auswirkt. Clozapin zeigte zur Behandlung von Hyperkinesen unbefriedigende Effekte (Bonelli, 2006, 2007; Mestre, 2009a, 2009b).

Viele andere Studien mit klassischen Dopaminrezeptorantagonisten (Trifluperidol, Thioproperazin, Phenothiazin, Trifluoperazin, Perphenazin, Chlorpromazine, Melperon) sind bezüglich des antichoreatischen Effekts nicht eindeutig, sie sollten daher eher nicht eingesetzt werden (Bonelli, 2006). Haloperidol wurde dahingegen in mehreren Level-II-Studien als effektiv beschrieben (Bonelli, 2006, 2007; Mestre, 2009a, 2009b).

Wegen ungünstiger Effekte auf eine häufig gleichzeitig bestehende Bradykinese sollten alle Antihyperkinetika immer nur sparsam bei subjektiv behindernden Hyperkinesen eingesetzt werden (ggf. also auch nur halbe Tabletten). Der vollständige Therapieerfolg zeigt sich möglicherweise erst nach einer Behandlungsdauer von vier bis sechs Wochen (siehe Anwendungsbeschreibung Tiaprid, aber auch bei Tetrabenazine ist sowohl beim Auf- wie Abdosieren ein verzögerter Wirkungs- (und Nebenwirkungs-)eintritt mit Latenzzeiten von zwei bis vier Wochen zu beachten). Daher sollte eine Aufdosierung, aber auch eine Dosisreduktion, immer nur vorsichtig und schrittweise erfolgen. Aufgrund der häufig sedierenden Nebenwirkungen der Medikation, mit im Extremfall Umkehr des Tag-Nacht-Rhythmus, kann es hilfreich sein, den Schwerpunkt der Dosis auf eine vierte Gabe zur Nacht zu verlagern. Im weiteren Krankheitsverlauf mit Entwicklung eines hypokinetisch-rigiden Krankheitsbildes oder bei Parkinsonoid ist häufig eine Dosisreduktion der antidopaminergen Medikation oder der Wechsel auf Präparate mit geringerem Risiko extrapyramidaler Nebenwirkungen hilfreich. Häufig können Schluckstörungen durch eine Dosisreduktion etwas verbessert werden.

Ein vermehrter Speichelfluss kann ebenfalls eine Nebenwirkung der antidopaminergen Therapie sein und bei gleichzeitig bestehender Dysphagie unter Umständen ursächlich für die Entwicklung einer Pneumonie sein. Hilfreich können, niedrig dosiert, ein trizyklisches Antidepressivum (z.B. Amitryptilin oder Imipramin), Pirenzepin, Bornaprin-Hydrochlorid (Sormodren) oder ein Scopolamin-Pflaster sein. Auch Parasympatholytika wie z.B. nur wenige Atropintropfen lokal im Mund und ggfs. Botox-Injektionen in die Speicheldrüsen können hilfreich sein. Der Einsatz von Anticholinergika sollte mit Vorsicht erfolgen, auf mögliche kognitive/psychiatrische Nebenwirkungen ist zu achten.

Ethyl-EPA zeigte nach sechsmonatiger Therapie keine Besserung der motorischen Symptome der Patienten (Bonelli, 2006). Eine europäische Phase-III-Studie bestätigt dieses negative Ergebnis (Ferreira, 2015).

Die Datenlage zu Amantadin ist teilweise widersprüchlich, Amantadin scheint aber antichoreatisch wirken zu können (Bonelli, 2006). Auch Levetiracetam wurde als hilfreich beschrieben (Bonelli, 2006). Für die Wirksamkeit von Memantine fehlen Belege (Ondo 2007, MITIGATE-HD NCT01458470). Cannabinoide wie zum Beispiel Sativex® und Nabilone werden als potenziell hilfreich zur Behandlung von motorischen Symptomen diskutiert (Sagredo, 2012; Armstrong, 2012). Während Nabilone in einer kleinen placebokontrollierten Studie den primären Endpunkt der Verbesserung der motorischen Symptome verfehlte, findet sich ein günstiger Effekt von Nabilone auf die sekundären Endpunkte Chorea und neuropsychiatrische Symptome (Curtis, 2015). Sativex® war in einer doppelblind randomisierten cross-over placebokontrollierten Pilotstudie über zwölf Wochen Behandlungsdauer sicher und gut verträglich, es ließ sich jedoch kein symptomatischer Effekt nachweisen (López-Sendón Moreno, 2016).

In Studien zur symptomatischen Therapie untersucht werden derzeit unter anderem folgende Substanzen:

Pridopidine konnte in der europäischen „MermaiHD“- und der nordamerikanischen „HART“-Studie den primären Endpunkt nicht erreichen, jedoch zeigte sich ein milder positiver Effekt auf den motorischen Gesamtscore des UHDRS (Huntington Study Group HART Investigators, 2013; de Yebenes, 2011). Für eine dritte, global rekrutierende Phase-II-Studie konnte dieser Effekt nicht bestätigt werden, das Studienergebnis ist somit formal negativ, jedoch zeigte sich ein positiver, stabilisierender Effekt von Pridopidine auf funktionellen Skalen, so dass eine weitere Studie vorgesehen ist (Präsentation „European Huntington’s Disease Network“ (EHDN) Plenary Meeting, 18.09.2016, Den Haag) (NCT02006472).

Für den Phosphodiesterase-10a-Hemmer PF02545920 konnte in einer multinationalen Phase-II-Studie über 26 Wochen (NCT02197130/NCT02342548) kein signifikanter Effekt auf den primären Endpunkt (Motor-Score) oder sekundäre, explorative Endpunkte (Kognition, Verhalten, Funktion) im Vergleich zu Placebo festgestellt werden.

Eine kleine deutsche Pilotstudie zur Tiefenhirnstimulation zeigte eine Besserung der medikamentös therapieresistenten Chorea nach GPi/GPe-Stimulation (Wojtecki, 2015), so dass derzeit eine größere Folgestudie rekrutiert wird (DRKS S00006785, Eudamed Nr. CIV-13-12-011770).

Deuterium-modifiziertes Tetrabenazin (Deutetrabenazine oder SD-809) hat in Phase-III-Studien der Huntington Study Group eine Reduktion der Chorea bewirkt (Huntington Study Group, 2016). Ob und wann dieses Medikament in Deutschland/Europa zugelassen wird, ist derzeit ungeklärt.

• Dystonie

Die Behandlung von Dystonien bei der Huntington-Erkrankung ist schwierig. Versucht werden können Tetrabenazin niedrigdosiert (Kenney, 2007), Amantadin, Baclofen, Tizanidin, Clonazepam. Keine ausreichenden Erfahrungen liegen zu Botox-Injektionen oder tiefer Hirnstimulation vor. Der Einsatz von Anticholinergika sollte mit Vorsicht (u.a. probatorisch bei V.a. unerwünschte Wirkungen antidopaminerger Substanzen) erfolgen, auf mögliche kognitive/psychiatrische Nebenwirkungen ist zu achten.

• Depressionen

Depressionen sind bei der Huntington-Erkrankung häufig und schwerwiegend. Hervorzuheben ist eine hohe Suizidrate. Antriebsarmut kann Symptom einer Depression, einer Überdosierung antidopaminerger Substanzen (pharmakogene Depression) sein oder auch eigenständig als Apathie mit zunehmender Prävalenz im Krankheitsverlauf auftreten. Auch bezüglich der Behandlung psychischer Beschwerden gibt es kaum wissenschaftlich abgesicherte Daten. Die Empfehlungen basieren daher überwiegend auf Expertenmeinung. Die Therapie erfolgt im Wesentlichen nach den Grundsätzen der üblichen psychiatrischen Therapie, wobei MAO-Hemmer gemieden werden sollten (u.a. Kontraindikation bei Tetrabenazin, aber auch bei anderen Medikamenten, z.B. Antidepressiva).

Der Einsatz von SSRIs und insbesondere von Venlafaxin (Holl, 2010) scheint effektiv bei schweren Depressionen. Bei gleichzeitigen Schlafstörungen, möglicherweise im Rahmen der Neurodegeneration, kann der Einsatz von Mirtazapin, ggfs. auch Melatonin oder Melatoninagonisten, erfolgen (Abbott, 2016; van Wamelen, 2015). Der Einsatz von stark anticholinerg wirkenden trizyklischen Antidepressiva sollte vermieden werden oder nur niedrig dosiert erfolgen, da diese fraglich Hyperkinesen und potenziell auch die Kognition verschlechtern können. Trizyklika können jedoch bei zusätzlich bestehenden Schlafstörungen und vermehrtem Speichelfluss sinnvoll sein. Bei leichten Depressionen kann die antidepressive Behandlung mit Sulpirid (50–600 mg/d), einem nahezu selektiven D2-Antagonisten, der daher auch die Hyperkinesen bessert, erfolgen, wobei aufgrund der Hemmung präsynaptischer Dopaminrezeptoren im niedrigen Dosisbereich bei bis zu 200mg/d überwiegend antriebssteigernde Wirkungen zu erwarten sind. Zur antidepressiven Therapie der Huntington-Erkrankung gibt es bisher kaum Studien. Eine kleine randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Studie zu Fluoxetin bei nicht depressiven Patienten mit der HK war negativ (Como, 1997).

• Apathie

Die Apathie ist das häufigste psychiatrische Symptom der Huntington-Erkrankung (van Duijn, 2014). Die Track-HD-Studie hat eine direkte Korrelation von Apathie mit der Krankheitsprogression bei der Huntington-Erkrankung nachgewiesen (Tabrizi, 2013). Bislang gibt es keine evidenzbasierte Behandlung der Apathie bei der Huntington-Erkrankung. In Einzelfällen wurden Bupropion und Modafinil eingesetzt, eine Phase-II-Studie (NCT01914965) erbrachte aber keinen Wirksamkeitsnachweis für Bupropion (Gelderblom, 2017).

• Zwangssymptome

Es handelt sich bei diesen häufigen psychischen Störungen im Rahmen der Huntington-Erkrankung in der Regel nicht um Zwänge im klassischen Sinn der ICD-10-Definition. Vielmehr kann es sich auch um perseverierende Verhaltensweisen bzw. das „Haften“ an bestimmten gedanklichen Abläufen, aber auch Abläufen der täglichen Routine handeln. Bislang gibt es keine Therapiestudien, so dass Behandlungsversuche mit SSRI, Antipsychotika, Stimmungsstabilisierern, Clomipramin sowie psychotherapeutische oder verhaltenstherapeutische Maßnahmen im Einzelfall in Erwägung gezogen werden können. Amantadin wurde in einem Fall bei schweren Perseverationen als hilfreich beschrieben (Killoran, 2014).

• Angst, Unruhe, Schlafstörungen

Bei leichteren Formen können pflanzliche Mittel, Anxiolytika wie Buspiron, Hydroxyzin, nichttrizyklische Antidepressiva (z.B. Mirtazapin) und sedierende Antipsychotika mit geringem anticholinergem Nebenwirkungsprofil eingesetzt werden. Bei ängstlich depressiver Symptomatik kann der Einsatz eines SSRI oder von Venlafaxin hilfreich sein (Cave: insbesondere initial auch Verschlechterung möglich). Für Amitriptylin und Diazepam bei HK (Bonelli, 2006) und für Opripramol generell wurde eine Besserung von ängstlichen sowie somatoformen Symptomen beschrieben (Volz, 1998). Als trizyklische Substanz bestehen aber auch hier anticholinerge Nebenwirkungen. Beim im Rahmen einer Nutzen-Risiko-Abwägung therapeutisch gerechtfertigten Einsatz von Benzodiazepinen oder Benzodiazepinrezeptor-agonisten (Zolpidem, Zopiclon) kann deren Abhängigkeitsrisiko bei fortgeschrittenen Stadien der chronisch-progredient verlaufenden Huntington-Erkrankung vernachlässigt werden, allerdings ist eine Toleranzentwicklung zu berücksichtigen.

• Reizbarkeit, Aggressivität, sexuelle Störungen

Reizbarkeit und Aggressivität sind häufig ein Problem in der Versorgung von Patienten, die an der Huntington-Erkrankung leiden. Verbesserungen wurden in Einzelfällen unter Antipsychotika, Valproat, Benzodiazepinen, Betablockern (Propranolol), SSRI sowie Buspiron berichtet (Bonelli, 2006; Rosenblatt, 2007; van Duijn, 2010; Killoran, 2012; Fischer, 2014). Ferner wurden als stimmungsstabilisierende Medikamente auch Lamotrigin, Lithium oder Carbamazepin beschrieben (Leonard, 1975; Fischer, 2014; Killoran, 2014). In schweren Fällen können Zuclopenthixol (Tropfen oder Depot) und Haloperidol hilfreich sein (Leonard, 1975; Hässler, 2010; Fischer, 2014). Adäquate Studien hierzu liegen nicht vor. Verhaltensmanagement-Techniken, wie beispielsweise bei Konflikten zunächst auseinanderzugehen, statt zu diskutieren, Ablenkung und Einstellen einer Routine können im Einzelfall hilfreich sein. Auch niedrigpotente Neuroleptika können im Einzelfall hilfreich sein. Zu dem inhalativ zu verabreichenden Loxapin liegen bis jetzt noch nicht ausreichende Erfahrungen vor.

Sehr selten auftretender Exhibitionismus wurde in einem Fall erfolgreich mit Leuprorelin, Hypersexualität mit Medroxyprogesteron behandelt, jedoch könnten unter Umständen auch atypische Neuroleptika (im Rahmen von Impulskontrollstörungen), SSRI (hochdosiert, im Rahmen von perseverativem Denken und Verhalten) und Clomipramin hilfreich sein (Torres, 1993; Bonelli, 2006; Khan, 2015).

• Psychosen

Psychosen sollten mit Antipsychotika behandelt werden. Aussagekräftige Studien zur Psychosebehandlung fehlen bislang. Erfahrungen liegen zu Haloperidol, Olanzapin, Aripiprazol, Risperidon, Quetiapine, Clozapin und Amisulprid vor. Insbesondere unter Amisulprid, Haloperidol und Risperidon (hochdosiert) sind jedoch auch extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen zu beobachten. Clozapin kann bei schweren Psychosen aufgrund der fehlenden extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen hilfreich sein (insbesondere bei bradykinetisch juvenilen Patienten), allerdings sind dann die Regeln der „Kontrollierten Anwendung“ (u.a. regelmäßige Blutbildkontrollen) einzuhalten.

• Bradykinese, Rigidität

Einzelne Fallberichte berichten über eine Verbesserung unter L-Dopa, Amantadin oder dem Dopaminagonisten Pramipexol (Bonelli, 2006). Dopaminagonisten können insbesondere bei bradykinetischen Patienten wie auch bei der juvenilen Westphal-Variante zum Einsatz kommen, bei Schluckstörungen gibt es gute Erfahrungen mit dem Rotigotrin-Pflaster. Als mögliche Nebenwirkung sind aber Psychosen zu beachten. Bei psychotischen Patienten würden Clozapin oder Quetiapin als Antipsychotika wahrscheinlich die Bradykinesie am wenigsten verschlechtern.

• Demenz

Bislang sind keine ausreichend validen Therapieempfehlungen möglich. Es gibt für die Anwendung von Memantine keine Evidenz. Cholinesterase-Inhibitoren waren nicht wirksam (Bonelli, 2006, 2007; Mestre, 2009a, 2009b; Li, 2015). Auch mit Hilfe des Wirkstoffs Latrepirdin (Dimebon) konnte keine Besserung der Kognition oder Funktion erreicht werden (HORIZON Investigators of the Huntington Study Group and European Huntington’s Disease Network, 2013).

• Inkontinenz

Gelegentlich kommt es bei Patienten mit der Huntington-Erkrankung zum Auftreten von sog. „precipitate micturitions“, d.h. zu einem plötzlichen Urinabgang ohne Vorwarnung und einer Unfähigkeit, die Blasenentleerung zu stoppen, bevor die Blase völlig entleert ist. Anticholinergika sind hier unwirksam, Carbamazepin (200mg/d) hingegen ist häufig wirksam (Bonelli, 2006). Subjektiver Harndrang (verbunden mit ständigen (ergebnislosen) Toilettengängen) ist ein häufiges Symptom bei fortgeschrittener Huntington-Krankheit. Urologische Interventionen bleiben häufig erfolglos. Verhaltenstherapeutische Ansätze (beginnend mit z.B. stündlichen Toilettengängen, schrittweiser „Dehnung“ des Intervalls) haben sich im stationären Rahmen bewährt.

Weitere nicht medikamentöse Therapieformen

• Tiefe Hirnstimulation/DBS

Verfahren der tiefen Hirnstimulation bei der Huntington-Erkrankung werden zurzeit in Studien erprobt und stellen bisher ein experimentelles Verfahren dar.

• Gewichtsverlust

Patienten mit Huntington-Erkrankung sind katabol und bedürfen daher einer hochkalorischen Kost, ggf. bis zu sechs bis acht Mahlzeiten pro Tag und/oder hochkalorische Nahrungsergänzung. Bei Schluckstörungen kann ein Andicken von Flüssigkeiten hilfreich sein (Quick & Dick, Nutilis, o.a.). Unter Umständen kann eine frühzeitige PEG-Anlage sinnvoll sein.

• Psychosoziale Betreuung

Die symptomatische Behandlung sollte neben der Pharmakotherapie auch psychologische, psychosoziale, krankengymnastische, ergotherapeutische und logopädische Maßnahmen beinhalten (Killoran, 2012). Die Verbesserung der Gangsicherheit durch Krankengymnastik konnte jetzt in zwei Studien belegt werden (Bohlen, 2013; Quinn, 2014). Auch stationäre und ambulante Rehabilitationsmaßnahmen scheinen damit sinnvoll (Rollnik, 2015). Ein intensiviertes aerobes Ausdauertraining von zwölf Patienten über 26 Wochen erbrachte keine Verbesserung, aber Hinweise für eine Stabilisierung im Vergleich zu dem natürlichen Verlauf 26 Wochen vor dem Training (Frese, 2017). Bei kleiner Kohorte und fehlender Kontrollgruppe ohne Training müssten diese Daten in einer größeren, kontrollierten Studie überprüft werden.

Unter Umständen kann es hilfreich sein, Huntington-Patienten als „Praxisbesonderheit“ auszuweisen bzw. abzurechnen, um so eine Verschreibung von Therapien sicherzustellen.

Frühzeitig sollte auf das Abfassen von Patienten-, Betreuungsverfügungen (z.B. unter besonderer Berücksichtigung von Fragen wie „Anlage einer PEG“, lebensverlängernde Maßnahmen etc.) hingewiesen und (entsprechende Vorlagen sind z.B. bei der Deutschen Huntington-Hilfe e.V. abrufbar) vom behandelnden Arzt bei der Abfassung beraten werden. Mit neuer Regelung ab 01.01.2017 muss in Deutschland in der Patientenverfügung genau beschrieben werden, welchen Maßnahmen der Patient zustimmt bzw. welchen nicht. Eine formale Absichtserklärung (z.B. „keine lebensverlängernden Maßnahmen“) reicht nicht mehr aus.

Angehörige(n) sollten bzgl. des Schutzes vor Überforderung auf unterstützende Dienste (z.B. ambulante Pflege, Möglichkeiten der „Verhinderungspflege“ etc.) aufmerksam gemacht, ggf. psychotherapeutische Unterstützung angeboten werden.

Auf Selbsthilfegruppen sollte verwiesen werden: Deutsche Huntington-Hilfe (www.dhh-ev.de), Schweizerische Huntington Vereinigung (www.shv.ch), Österreichische Huntington-Hilfe (www.huntington.at).

• Nicht medikamentöse Hilfen

Huntington-Sessel (Halesworth chair, ROM Pflegerollstuhl CareLine in Hilfsmittelkatalog aufgenommen), Sturzhelm, Nestbau (Kontakt zu „Bettrolle“ im Rücken kann Unruhe lindern), basale Stimulation (beruhigende Ganzkörperwaschung, atemstimulierende Einreibung), Zahnpflege frühzeitig beachten (Saft, 2013). Auch spezielle Pflegebetten sind erhältlich (z.B. Mecoso GmbH oder CareLine; Rollnik, 2015). Als Kommunikationshilfe bei schwer dys- oder anarthrischen HK-Patienten soll sich „eline spreekt“ bewährt haben: http://www.elinespreekt.nl/de/.

Versorgungskoordination

Aufgrund der schwerwiegenden Implikationen sollten die Diagnosestellung und, wenn möglich, auch die Begleitung der Behandlung der Huntington-Erkrankung in einem Spezialzentrum erfolgen. In Deutschland, Österreich und der Schweiz bestehen inzwischen mehrere spezialisierte Zentren. Zur medikamentösen Einstellung bei komplexeren Krankheitsverläufen oder zur differenzialdiagnostischen Abklärung ist unter Umständen eine mehrwöchige stationäre Behandlung notwendig. Informationen finden sich auf den Internetseiten des European Huntington’s Disease Network (http://www.ehdn.org), ENROLL-HD (https://www.enroll-hd.org) und der Deutschen Huntington-Hilfe e. V. (http://www.dhh-ev.de).

Teilnahme an klinischen Studien

Das European Huntington’s Disease Network (EHDN) koordiniert klinische Studien zu neuen Medikamenten in Europa und bietet die Registrierung von Patienten in klinischen Beobachtungsstudien [REGISTRY oder ENROLL-HD (NCT01574053)] zur Verbesserung der Diagnostik und Therapie der Huntington-Erkrankung an (Zentren unter: http://www.ehdn.org oder https://www.enroll-hd.org/participate/clinic-locations).

Redaktionskomitee

Univ.-Doz. Dr. Dr. R. M. Bonelli, Forschungsgruppe Neuropsychiatrie, Sigmund-Freud-Universität, Wien
Prof. Dr. M. Dose, kbo-Fachberater für Huntington-Krankheit und Autismus-Spektrum-Störungen; kbo-Isar-Amper-Klinikum Taufkirchen/München-Ost (Vertreter DGPPN und für den wissenschaftlichen Beirat der Deutschen Huntington-Hilfe)
Prof. Dr. J. T. Epplen, HZ NRW, Humangenetik, Ruhr-Universität Bochum (Vertreter GfH)
Prof. Dr. H. H. Jung, Klinik für Neurologie, Universitätsspital Zürich
Prof. Dr. B. Landwehrmeyer, Neurologische Universitätsklinik Ulm
Prof. Dr. J. Priller, Abteilung für Neuropsychiatrie, Charité, Berlin (stellv. Vertreter DGPPN)
Dr. R. Reilmann, George-Huntington-Institut und Klinik für Radiologie, Universität Münster, sowie Sektion für Neurodegeneration und Hertie-Institut für klinische Hirnforschung, Universität Tübingen
Prof. Dr. S. Rudnik, Sektion Humangenetik, Medizinische Universität Innsbruck (Vertreterin OEGH)
Prof. Dr. C. Saft, Huntington-Zentrum NRW, Neurologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum, St. Josef-Hospital, Bochum

Für die schweizerische Fachgesellschaft:
Prof. Dr. J.-M. Burgunder, Schweizerisches Huntington Zentrum und Neurologische Klinik, Universität Bern (Vertreter SNG)

Für die österreichische Fachgesellschaft:
Prof. Dr. K. Seppi, Universitätsklinik für Neurologie, Medizinische Universität Innsbruck (Vertreter der ÖGN)

Federführend:
Prof. Dr. C. Saft, Huntington-Zentrum NRW, Neurologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum, St. Josef-Hospital, Bochum
E-Mail: Carsten.Saft@ruhr-uni-bochum.de

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S2k

Erklärung und Prüfung von Interessen

Alle an der Leitlinie Mitwirkenden haben ihre Interessenerklärungen (AWMF-Formular zur Erklärung von Interessen im Rahmen von Leitlinienvorhaben, Musterformular zur Erklärung von Interessenkonflikten, Version 8.2.2010) rechtzeitig und vollständig ausgefüllt beim Koordinator bzw. Editorial Office Leitlinien der DGN eingereicht.

Alle Interessenerklärungen wurden durch einen anonymen, unabhängigen und sachkundigen Interessenkonfliktbeauftragten der DGN auf potenzielle thematisch relevante Interessenkonflikte geprüft.

Bei C. Saft und B. Landwehrmeyer sind Tätigkeiten mit thematischer Relevanz für das Thema der Leitlinie dargelegt. Ein Ausschluss aus der Leitlinienarbeit nach Vorgaben der AWMF oder Regularien der DGN ist nicht gerechtfertigt. Die Expertise überwiegt den potenziellen Bias. C. Saft hat sich bei Tetrabenazin der Stimme enthalten (Vortragstätigkeiten für Temmler und Desitin, die Medikamente zur Behandlung von Symptomen bei Chorea Huntington herstellen). B. Landwehrmeyer hat sich bei Abstimmungen zu allen Therapeutika enthalten (der Interessenkonflikt ergibt sich aus den therapeutischen Überlegungen zu Chorea Huntington und derzeit laufenden Studien mit potentiell wirksamen Medikamenten).

Die Leitliniengruppe repräsentiert mit ihren elf Mitgliedern die wissenschaftliche und die klinische Kompetenz über das gesamte Gebiet der Erkrankung.

Die 50-%-Regel der DGN (d.h., mindestens die Hälfte der Mitwirkenden darf keine oder nur geringe themenbezogene Interessenkonflikte besitzen) wurde eingehalten.

Die dargelegten Interessen der Beteiligten sowie deren Bewertung sind aus Gründen der Transparenz in der tabellarischen Zusammenfassung (PDF zum Download) aufgeführt.

Finanzierung der Leitlinie

Es erfolgte keine Finanzierung

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitliniengruppen, Beteiligung von Interessensgruppen

Als Fachgesellschaften bei der Erstellung der Leitlinien waren beteiligt die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN), die Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN) und die Gesellschaft für Humangenetik (GfH), die Schweizerische Neurologische Gesellschaft (SNG), die Österreichische Gesellschaft für Humangenetik (OEGH) und die Österreichische Gesellschaft für Neurologie (ÖGN). Beratend war beteiligt Herr H.-Jürgen Brosig, als Vorsitzender der Deutschen Huntington-Hilfe e.V.

Recherche und Auswahl der wissenschaftlichen Belege

Der Leitlinientext der vorherigen Auflage wurde aktualisiert, als Quellen systematisch aufbereiteter Evidenz (Systematic Reviews) wurden die Arbeiten von Bonelli und Wenning, 2006, Bonelli und Hofmann, 2007, Mestre et al., 2009a und b, sowie Li et al., 2015 (Cochrane Library gelistet; Suchbegriffe „huntington“ und „chorea“) herangezogen. Ferner erfolgte eine Pubmed-Recherche unter dem Stichwort „huntington’s disease treatment“, zurückreichend bis Januar 2009. Es existieren keine Berichte des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) zu den Themen: „Chorea“, „Huntington“ oder „Hyperkinesie“.

Verfahren zur Konsensfindung

Der Leitlinientext der vorherigen Auflage wurde aktualisiert und an die Expertengruppe verteilt. Die von den Autoren vorgenommenen Änderungen und Ergänzungen wurden in mehreren Durchgängen wiederum mit der Möglichkeit des Feedbacks an die Expertengruppe und zuletzt an den Vertreter der Selbsthilfegruppe versandt. Die Empfehlungen der Leitlinie wurden dann in einem Delphi-Verfahren abgestimmt (Konsensusstärke >75% für alle Empfehlungen, vier Abstimmungsrunden), eine Konsensuskonferenz der Autoren war nicht mehr notwendig. Die Leitlinie wurde abschließend den Vorständen der beteiligten Fachgesellschaften und Organisationen zur Verabschiedung übermittelt. Änderungs- und Ergänzungsvorschläge wurden in der Leitliniengruppe diskutiert und abgestimmt.
Diese Leitlinie ist von der Komission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) sowie der beteiligten Fachgesellschaften verabschiedet worden.

Abkürzungen

AOA: Ataxie mit okulomotorischer Apraxie
AST: Antistreptolysintiter
ASO: Antisense-Oligonukleotide
AWMF: Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften
CAG: Cytosin – Adenin – Guanin
CCT: Craniale Computertomographie
CHDI: Cure Huntington’s Disease Initiative
CK: Creatin-Kinase
DAT-SCAN: Dopamin-Transporter-Szintigraphie
DBS: Deep brain stimulation
DGN: Deutsche Gesellschaft für Neurologie
DGPPN: Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde
DHH: Deutsche Huntington-Hilfe
DRPLA: Dentato-rubro-pallido-luysiane Atrophie
EFNS: European Federation of Neurological Societies
EHDN: European Huntington’s Disease Network
FDG: Fluordesoxyglucose
GenDG: Gendiagnostikgesetz
GfH: Gesellschaft für Humangenetik
GUMG: Bundesgesetz über genetische Untersuchungen beim Menschen
HIV: Humanes Immundefizienz-Virus
ICCA: Paroxysmale Choreoathetose mit infantilen Fieberkrämpfen
ICD-10: Internationale Klassifikation der Krankheiten 10
IQWiG: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
ivIG: Intravenöse Immunoglobuline

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• Weiner SM, Otte A, Schuhmacher B, Brink I, Juengling FD, Sobanksi T et al. Alterations of cerebral glucose metabolism indicate progress to severe morphological brain lesions in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Lupus. 2000; 9(5):386–9.
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• Zuccato C, Valenza M, Cattaneo E. Molecular mechanisms and potential therapeutical targets in Huntington’s disease. Physiol Rev. 2010; 90(3):905–81.

Steuergruppe
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Günther Deuschl, Kiel
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Wolfgang Oertel, Marburg
Prof. Dr. med. Heinz Reichmann, Dresden

Leitliniensekretariat
Dr. rer. med. Judith Dams
Prof. Dr. med. Richard Dodel, Marburg
dodel@med.uni-marburg.de

Alle Schlüsselfragen und Empfehlungen

1. Diagnostik

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 Schlüsselfrage 1.1

Wie effektiv ist die Verwendung der UK (United Kingdom) Parkinson’s Disease Society Brain Bank Kriterien durch einen klinischen Experten für Bewegungsstörungen im Vergleich mit einem Nicht-Experten bei der Diagnose eines Parkinson-Syndroms (DIAG1)?

Empfehlung 1

Patienten mit der Verdachtsdiagnose eines IPS sollten zu einem Spezialisten mit einer Expertise in der klinischen Differentialdiagnose von Parkinson-Syndromen überwiesen werden.

B (2+)

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Schlüsselfrage 1.2

Wie effektiv ist die Diagnose eines Parkinson-Syndroms durch einen klinischen Experten für Bewegungsstörungen unter Verwendung der UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank Kriterien im Vergleich mit dem post mortem-Goldstandard (DIAG2)?

Empfehlung 2

Das IPS sollte klinisch anhand der UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank Kriterien diagnostiziert werden.

B (2+)

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Schlüsselfrage 1.3

Wie effektiv sind der Levodopa-Test und der Apomorphin-Test im Vergleich mit dem langfristigen klinischen Follow-up in der Diagnose bei Patienten mit Parkinson-Syndrom (DIAG3)?

Empfehlung 3

Routinemäßig sollten Levodopa- und Apomorphin-Tests in der Differentialdiagnostik bei Parkinson-Syndromen nicht eingesetzt werden.

B (2+)

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Schlüsselfrage 1.4

Wie effektiv ist das therapeutische Ansprechen auf Levodopa oder Dopaminagonisten-Therapie, um eine sichere Diagnose zu stellen (DIAG3a)?

Keine Empfehlungen.

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Schlüsselfrage 1.5

Wie effektiv ist die Magnetresonanztomographie im Vergleich mit dem langfristigen klinischen Follow-up für die Diagnose bei Patienten mit Parkinson-Syndrom (DIAG4a)?

Empfehlung 4

Zum Ausschluss symptomatischer Ursachen bei der Diagnosestellung eines Parkinson-Syndroms sollte eine zerebrale Bildgebung (craniale Computertomographie (cCT) oder cranialen MRT (cMRT)) durchgeführt werden.

Expertenkonsens

Empfehlung 5

Die konventionelle strukturelle Magnetresonanztomographie (MRT) kann unter Einschluss planimetrischer Verfahren oder diffusionsgewichteter Sequenzen (DWI/DTI) zur Differenzialdiagnose neurodegenerativer Parkinson-Syndrome (atypisch/idiopathisch) eingesetzt werden.

0 (2++)

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Schlüsselfrage 1.6

Wie effektiv ist die Magnetresonanzvolumetrie im Vergleich mit dem langfristigen klinischen Follow-up für die Diagnose bei Patienten mit Parkinson-Syndrom (DIAG4b)?

Keine Empfehlungen.

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Schlüsselfrage 1.7

Wie effektiv ist die Magnetresonanzspektroskopie im Vergleich mit dem langfristigen klinischen Follow-up für die Diagnose bei Patienten mit Parkinson-Syndrom (DIAG4c)?

Keine Empfehlungen.

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Schlüsselfrage 1.8

Wie effektiv ist die Positronen-Emissions-Tomographie im Vergleich mit dem langfristigen klinischen Follow-up für die Diagnose bei Patienten mit Parkinson-Syndrom (DIAG6)?

Empfehlung 6

Der Einsatz von Fluordesoxyglucose Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) kann in gut begründeten Fällen zur bestmöglichen differenzialdiagnostischen Zuordnung des Parkinson-Syndroms, insbesondere zur Abgrenzung atypischer neurodegenerativer Parkinson-Syndrome, erfolgen. Die Indikation zu dieser Untersuchung sollte von einem Neurologen geprüft und empfohlen sein. Dabei handelt es sich um einen „off-label-use“.

0 (2++)

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Schlüsselfrage 1.9

Wie effektiv ist die Single-Photonen-Emissions-Computertomographie im Vergleich mit dem langfristigen klinischen Follow-up für die Diagnose bei Patienten mit Parkinson-Syndromen (DIAG7)?

Empfehlung 7

Der Einsatz der präsynaptischen Dopamin-Transporter-SPECT (DAT-SPECT) soll frühzeitig im Krankheitsverlauf zum Nachweis eines nigro-striatalen Defizites bei klinisch unklarem Parkinson- oder Tremor-Syndrom erfolgen.

A (2++)

Empfehlung 8

Die cerebrale Single-Photon-Emissionscomputertomographie (SPECT) (Dopamintransporter präsynaptisch, IBZM- postsynaptisch) sollte nicht zur Differenzialdiagnose bei etabliertem Parkinson-Syndrom zur Abgrenzung atypischer neurodegenerativer Krankheitsvarianten (insbesondere MSA und PSP) eingesetzt werden. Dabei handelt es sich um einen „off-label-use“.

Expertenkonsens

Empfehlung 9

Zur Unterscheidung der MSA von IPS-Patienten kann die myokardiale MIBG-SPECT eingesetzt werden.

0 (2+)

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Schlüsselfrage 1.10

Wie effektiv ist validierte Geruchstestung im Vergleich mit dem langfristigen klinischen Follow-up für die Diagnose bei Patienten mit Verdacht auf Parkinson-Syndrom (DIAG8)?

Keine Empfehlung.

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 Schlüsselfrage 1.11

Wie effektiv ist parenchymale Sonographie für die Diagnose bei Patienten mit Verdacht auf Parkinson-Syndrom (DIAG9)?

Empfehlung 10

Transkranielle Sonographie (TCS) kann zur Diagnostik eines Parkinson-Syndroms in der Hand erfahrener Untersucher angewendet werden.

0 (2++)

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Schlüsselfrage 1.12

Was ist ein angemessener zeitlicher Abstand für Follow-up-Untersuchungen nach der Erstdiagnose eines Parkinson-Syndroms (MON1)?

Empfehlung 11

Zur klinisch-neurologischen Überprüfung der Diagnose und zur Therapiekontrolle soll der Patient nach drei Monaten und danach nach klinischem Bedarf, aber mindestens einmal im Jahr untersucht werden.

Expertenkonsens

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Schlüsselfrage 1.13

Soll eine genetische Beratung bei Patienten mit Parkinson-Syndrom angeboten werden (DIAG10)?

Empfehlung 12

Eine genetische Beratung kann bei Patientenwunsch angeboten werden, wenn (i) mindestens zwei Verwandte 1. Grades ein Parkinson-Syndrom aufweisen, oder wenn (ii) bei einem isoliert erscheinenden Parkinson-Syndrom eine Krankheitsmanifestation vor dem 45. Lebensjahr nachweisbar ist.

Expertenkonsens

Empfehlung 13

Bei Verdacht auf monogene Ätiologie kann die Testung entsprechender Gene erwogen werden.

Expertenkonsens

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Schlüsselfrage 1.14

Kann durch eine Liquoruntersuchung ein IPS diagnostiziert werden (DIAG11)?

Empfehlung 14

Der Routineliquorbefund und erweiterte Routinebefund ist bei Patienten mit IPS in der Regel unauffällig. Mit der Liquor-Analyse kann ein IPS zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht bestätigt werden

Expertenkonsens

Empfehlung 15

Bei kognitiven Einschränkungen bei Patienten mit IPS kann eine Liquor-Analyse auf Routineparameter, sowie tau-Protein und β-Amyloid erwogen werden. Bei atypischen Verläufen kann je nach differential-diagnostischen Überlegungen eine Routineliquor-Untersuchung erfolgen.

Expertenkonsens

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2. Medikamentöse Behandlung

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Schlüsselfrage 2.1

Wie effektiv sind MAO-B-Hemmer im Vergleich mit Placebo oder Levodopa in der Behandlung des IPS im Frühstadium (TxMN1)?

Empfehlung 16

MAO-B-Hemmer, Dopaminagonisten oder Levodopa sollen in der symptomatischen Therapie des frühen Stadiums des IPS verwendet werden.

A (1++)

Empfehlung 17

Bei der Auswahl der verschiedenen Substanzklassen sollen die unterschiedlichen Effektstärken im Hinblick auf die Wirkung, die Nebenwirkungen, das Alter des Patienten, Komorbiditäten, psychosoziales Anforderungsprofil berücksichtigt werden.

Expertenkonsens

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Schlüsselfrage 2.2

Wie effektiv sind Dopaminagonisten im Vergleich mit Placebo oder Levodopa in der Behandlung des funktionell beeinträchtigenden IPS im Frühstadium (TxMN2)?

Empfehlung 16

MAO-B-Hemmer, Dopaminagonisten oder Levodopa sollen in der symptomatischen Therapie des frühen Stadiums des IPS verwendet werden.

A (1++)

Empfehlung 17

Bei der Auswahl der verschiedenen Substanzklassen sollen die unterschiedlichen Effektstärken im Hinblick auf die Wirkung, die Nebenwirkungen, das Alter des Patienten, Komorbiditäten, psychosoziales Anforderungsprofil berücksichtigt werden.

Expertenkonsens

Empfehlung 18

Ein non-ergoliner Dopaminagonist soll bis zu einer klinisch effektiven Dosis titriert werden.

A (1++)

Falls Nebenwirkungen dies verhindern, sollte ein anderer non-ergoliner Agonist oder eine andere Substanzklasse eingesetzt werden

Empfehlung 19

Ergoline Dopaminagonisten  (Bromocriptin, Cabergolin, Pergolid) dürfen nur eingesetzt werden, wenn eine Therapie mit einem non-ergolinen Dopaminagonisten nicht oder nicht ausreichend wirksam ist, oder nicht vertragen wird.
Die oben genannten ergolinen Dopaminagonisten können zu fibrotischen Veränderungen (wie z.B.an Herz, Retroperitoneum und Lunge) führen. Daher soll bei Einleitung einer Therapie und in 12-monatigen Intervallen die Herzklappenfunktion mit Echokardiographie untersucht werden.
Weiterhin soll vor Therapiebeginn ein Nierenfunktionstest, eine Blutkörperchen-Senkungsgeschwindigkeit (BSG)-Bestimmung und eine Röntgen-Thorax-Aufnahme durchgeführt werden.
Zusätzlich sind die Fachinformationen zu berücksichtigen.

Expertenkonsens

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Schlüsselfrage 2.3

Wie effektiv ist Amantadin im Vergleich mit Placebo oder Levodopa in der Behandlung des funktionell beeinträchtigenden IPS im Frühstadium (TxMN3)?

Empfehlung 20

Amantadin kann als Therapie zweiter Wahl für Patienten in frühen Stadien des IPS erwogen werden.

Expertenkonsens

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Schlüsselfrage 2.4

Wie effektiv ist Standard-Release („immediate-release“)-Levodopa im Vergleich mit Placebo in der Behandlung eines funktionell beeinträchtigenden IPS im Frühstadium (TxMN5)?

Empfehlung 16

MAO-B-Hemmer, Dopaminagonisten oder Levodopa sollen in der symptomatischen Therapie des frühen Stadiums des IPS verwendet werden.

A (1++)

Empfehlung 17

Bei der Auswahl der verschiedenen Substanzklassen sollen die unterschiedlichen Effektstärken im Hinblick auf die Wirkung, die Nebenwirkungen, das Alter des Patienten, Komorbiditäten, psychosoziales Anforderungsprofil berücksichtigt werden.

Expertenkonsens

Empfehlung 21

Von Levodopa soll eine möglichst niedrige, aber ausreichend wirksame Dosis eingesetzt werden, um das Auftreten motorischer Komplikationen zu verzögern.

A (1++)

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Schlüsselfrage 2.5

Wie effektiv sind retardierte Levodopa-Präparate oder Dopaminagonisten für die Behandlung von nächtlichen motorischen Symptomen (TxMN6)?

Empfehlung 22

Retardierte Darreichungsformen von Levodopa plus Decarboxylasehemmer sollen nicht als Therapie erster Wahl zur Behandlung von Patienten in frühen Stadien des IPS verwendet werden.

A (1+)

Empfehlung 23

Retardierte Darreichungsformen von Levodopa plus Decarboxylasehemmer und Dopaminagonisten können als Therapie zur Behandlung von nächtlichen motorischen Symptomen eingesetzt werden.

Expertenkonsens

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Schlüsselfrage 2.6

Wie effektiv sind Anticholinergika im Vergleich mit Placebo in der Behandlung eines funktionell beeinträchtigenden IPS im Frühstadium (TxMN9)?

Empfehlung 24

Anticholinergika sollen aufgrund eines im Vergleich zu Therapiealternativen ungünstigen Nutzen/Schadenprofils nicht als Antiparkinson-Mittel der ersten Wahl eingesetzt werden. Anticholinergika sollen bei geriatrischen Patienten nicht eingesetzt werden (siehe zur Definition des geriatrischen Patienten Tab. 31).

Expertenkonsens

Empfehlung 25

Obwohl eine spezielle Antitremor-Wirkung nicht nachgewiesen ist, können Anticholinergika bei Parkinson-Syndrom mit anderweitig nicht behandelbaren Tremor unter Berücksichtigung anticholinerger Nebenwirkungen eingesetzt werden.

0 (1+)

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Schlüsselfrage 2.7

Wie effektiv sind Beta-Blocker im Vergleich mit Placebo in der Behandlung eines funktionell beeinträchtigenden IPS im Frühstadium (TxMN10)?

Empfehlung 26

Betablocker können für die symptomatische Therapie des posturalen Tremors von ausgewählten Patienten mit frühem IPS erwogen werden, sollten aber nicht Mittel erster Wahl sein.

Expertenkonsens

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Schlüsselfrage 2.8

Wie effektiv ist die Gabe von Primidon vs. Placebo für die Behandlung des Tremors im frühen Stadium des IPS (TxMN10a)?

Keine Empfehlungen.

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Schlüsselfrage 2.9

Wie effektiv ist die zusätzliche Gabe von MAO-B-Hemmern im Vergleich mit Placebo in der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem IPS mit motorischen Komplikationen (TxCM1)?

Empfehlung 27

Rasagilin soll in Kombination mit Levodopa bei motorischen Fluktuationen zur Verkürzung der OFF-Zeiten eingesetzt werden. Die Wirkung ist vergleichbar mit der des COMT-Hemmers Entacapon.

A (1++)

Empfehlung 28

Rasagilin sollte zur Behandlung von Dyskinesien nicht eingesetzt werden.

Expertenkonsens

Empfehlung 29

Eine Kombination von MAO-B-Hemmern und COMT-Hemmern kann erwogen werden.

Expertenkonsens

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Schlüsselfrage 2.10

Wie effektiv ist die zusätzliche Gabe von Dopaminagonisten im Vergleich mit Placebo in der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem IPS mit motorischen Komplikationen (TxCM2)?

Empfehlung 30

Dopaminagonisten sollen eingesetzt werden, um motorische Fluktuationen bei Patienten mit fortgeschrittenem IPS zu reduzieren.

A (1++)

Empfehlung 31

Ergoline Dopaminagonisten  (Bromocriptin, Cabergolin, Pergolid) dürfen nur eingesetzt werden, wenn eine Therapie mit einem non-ergolinen Dopaminagonisten nicht oder nicht ausreichend wirksam ist, oder nicht vertragen wird.
Die oben genannten ergolinen Dopaminagonisten können zu fibrotischen Veränderungen (wie z.B. an Herz, Retroperitoneum und Lunge) führen. Daher soll bei Einleitung einer Therapie und in 12-monatigen Intervallen die Herzklappenfunktion mit Echokardiographie (EKG) zu untersucht werden.
Weiterhin soll vor Therapiebeginn ein Nierenfunktionstest, eine BSG-Bestimmung und eine Röntgen-Thorax-Aufnahme durchzuführen.
Zusätzlich sind die Fachinformationen zu berücksichtigen.

Expertenkonsens

Empfehlung 32

Ein Dopaminagonist soll bis zu einer klinisch effektiven Dosis titriert werden. Sollten Nebenwirkungen dies verhindern, soll ein anderer Agonist oder eine andere Substanzklasse eingesetzt werden.

A (1++)

Empfehlung 33

Bei IPS-Patienten mit kognitiver Leistungseinschränkung, Demenz und/oder psychotischem Erleben sollten Dopaminagonisten nicht eingesetzt werden.

Expertenkonsens

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Schlüsselfrage 2.11

Wie effektiv ist die zusätzliche Gabe von Amantadin im Vergleich mit Placebo in der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem IPS mit motorischen Komplikationen (TxCM3)?

Empfehlung 34

Amantadin sollte zur Reduktion von Dyskinesien bei IPS-Patienten mit Levodopa-induzierten motorischen Komplikationen unter Berücksichtigung anticholinerger und halluzinogener Nebenwirkungen eingesetzt werden.

B (1++)

Empfehlung 35

Der Einsatz von Amantadin bedarf insbesondere beim geriatrischen Patienten eines umfassenden Monitorings (Nierenretentionsparameter, Restharn- und EKG-Kontrollen, siehe zur Definition des geriatrischen Patienten Tab. 31).

Expertenkonsens

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Schlüsselfrage 2.12

Wie effektiv ist die zusätzliche Gabe von Dopaminagonisten im Vergleich mit MAO-B-Hemmern in der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem IPS mit motorischen Komplikationen (TxCM4)?

Keine Empfehlungen.

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Schlüsselfrage 2.13

Wie effektiv ist die zusätzliche Gabe von Dopaminagonisten im Vergleich mit Amantadin in der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem IPS mit motorischen Komplikationen (TxCM5)?

Keine Empfehlungen.

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Schlüsselfrage 2.14

Wie effektiv ist die zusätzliche Gabe von COMT-Hemmern im Vergleich mit Placebo in der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem IPS mit motorischen Komplikationen (TxCM7)?

Empfehlung 36

Wenn unter einer Monotherapie mit Levodopa die motorischen Fluktuationen nicht ausreichend kontrollierbar sind, soll zusätzlich ein COMT-Hemmer oder ein Dopaminagonist eingesetzt werden.

A (1++)

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Schlüsselfrage 2.15

Wie effektiv ist die zusätzliche Gabe von Dopaminagonisten im Vergleich mit COMT-Hemmern in der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem IPS mit motorischen Komplikationen (TxCM6)?

Empfehlung 37

Dopaminagonisten oder COMT-Hemmer können alternativ zur Behandlung von motorischen Komplikationen eingesetzt werden, sie unterscheiden sich durch ihr individuell unterschiedliches Nebenwirkungsprofil. Es gibt keine ausreichende Evidenz zur vergleichenden Beurteilung der Wirksamkeit der beiden Substanzklassen

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Schlüsselfrage 2.16

Wie effektiv ist „retardiertes“-Levodopa im Vergleich mit Standard-Levodopa in der Behandlung eines fortgeschrittenen IPS (TxCM8)?

Empfehlung 38

Retardierte Darreichungsformen von Levodopa mit Decarboxylasehemmer können als Therapie zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem IPS erwogen werden, aber nicht als Medikament der ersten Wahl.

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Schlüsselfrage 2.17

Wie effektiv ist Apomorphin im Vergleich mit der Standard-oralen Therapie in der Behandlung eines fortgeschrittenen IPS (TxCM9)?

Empfehlung 39:

Intermittierende subkutane Apomorphin-Injektionen können zusätzlich zur oralen Therapie eingesetzt werden, um die tägliche OFF-Dauer bei Patienten mit schweren motorischen Fluktuationen zu verkürzen.

0 (1+)

Empfehlung 40:

Die kontinuierliche subkutane Apomorphin-Infusion kann eingesetzt werden, um OFF-Dauer und Dyskinesien bei Patienten mit schweren motorischen Komplikationen zu bessern.

0 (3)

Empfehlung 41:

Diese Therapieform sollte nur von darin erfahrenen Ärzten/innen initiiert werden und bedarf eines entsprechenden Monitorings.

0 (3)

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Schlüsselfrage 2.18

Wie effektiv ist Levodopa-Carbidopa Intestinal Gel, LCIG (Duodopa), im Vergleich mit der Standard-oralen/transdermalen Therapie in der Behandlung eines fortgeschrittenen IPS (TxCM10)?

Empfehlung

Die kontinuierliche LCIG-Infusion kann eingesetzt werden, um OFF-Dauer und Dyskinesien bei Patienten mit schweren motorischen Komplikationen zu verbessern.
Diese Therapieform sollte nur von darin erfahrenen Ärzten/innen unter Einbeziehung neurologischer und gastroenterologischer Kompetenzen initiiert werden.

Expertenkonsens

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Schlüsselfrage 2.19

Wie effektiv sind MAO-B-Hemmer im Vergleich mit Placebo oder Levodopa in der Reduktion der Progressionsrate eines IPS im Frühstadium (TxNP1)?

Empfehlung 42

Der Stellenwert von MAO-B-Hemmern mit dem Ziel der Modulation des Krankheitsverlaufes ist unklar.
Für die Indikation mit dem Ziel der Modulation des Krankheitsverlaufes sind MAO-B-Hemmer nicht zugelassen.

B (1+)

Empfehlung 43

Dopaminagonisten sollen nicht als Krankheits-modifizierende bzw. neuroprotektive Behandlung bei Patienten mit IPS eingesetzt werden.
Dopaminagonisten haben keine neuroprotektive Wirkung.

A (1+)

Empfehlung 44

Levodopa soll nicht als Krankheits-modifizierende bzw. neuroprotektive Behandlung bei Patienten mit IPS eingesetzt werden.

Expertenkonsens

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Schlüsselfrage 2.20

Wie effektiv ist Coenzym Q10 im Vergleich mit Placebo oder Levodopa in der Reduktion der Krankheitsprogression eines IPS im Frühstadium (TxNP3)?

Empfehlung 45

Coenzym Q10 soll nicht als neuroprotektive Therapie für Patienten mit IPS empfohlen werden.

A (1++)

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Schlüsselfrage 2.21

Wie effektiv sind spezifische Vitamine im Vergleich mit Placebo oder Levodopa in der Reduktion der Krankheitsprogression eines IPS im Frühstadium (TxNP4)?

Empfehlung 46

Vitamin E soll nicht als neuroprotektive Therapie für Patienten mit IPS empfohlen werden.

A (1++)

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3. Weitere Schlüsselfragen

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Schlüsselfrage 3.1

Ist die tiefe Hirnstimulation des Nucleus subthalamicus (STN-DBS) im Vergleich zu medikamentösen Behandlung bei der Behandlung von motorischen Fluktuationen und Komplikationen des IPS wirksam und sicher (SURG1)?

Empfehlung 47

Die bilaterale elektrische Stimulation des Nucleus subthalamicus soll Patienten mit nachgewiesener idiopathischem IPS angeboten werden,

• die eine der folgenden Krankheitsausprägungen aufweisen:
  - medikamentös nicht behandelbare motorische Fluktuationen und Dyskinesien oder
  - einen medikamentös nicht kontrollierbaren Tremor haben
  und
• deren Symptome auf Levodopa ansprechen (> 33% des UPDRS III, Tremor muss nicht ansprechen)
• keine Frühsymptome einer Demenz haben (Mattis Score > 130)
• keine signifikante psychische oder somatische Komorbidität haben
• keine neurochirurgischen Kontraindikationen haben.

Die Therapie ist mit einem operativen Eingriff und damit besonderen Risiken verbunden, die gegen den Gewinn durch die Therapie individuell abgewogen werden müssen.

A (1++)

Empfehlung 48

Die bilaterale elektrische Stimulation des Nucleus subthalamicus kann Patienten ≤ 60 Jahren mit nachgewiesenem IPS, schon in den ersten drei Jahren nach Beginn von Fluktuationen oder Dyskinesien angeboten werden, wenn

• deren Symptome auf Levodopa ansprechen (> 50% des UPDRS III, Tremor muss nicht ansprechen)
• sie keine Frühsymptome einer Demenz haben (Mattis Score > 130)
• sie keine signifikante psychische oder somatische Komorbidität haben
• sie keine neurochirurgischen Kontraindikationen haben.

Die Therapie ist mit einem operativen Eingriff und damit besonderen Risiken verbunden, die gegen den Gewinn durch die Therapie individuell abgewogen werden müssen.

0 (1++)

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Schlüsselfrage 3.2

Welches ist die effektivste Form der tiefen Hirnstimulation in der Behandlung von motorischen Fluktuationen und Komplikationen bei Patienten mit IPS (SURG2)?

Empfehlung 49

Die bilaterale elektrische Stimulation des Globus pallidus internus kann als Alternative zur STN-Stimulation bei Therapie-refraktären motorischen Komplikationen des IPS angeboten werden.

0 (1++)

Empfehlung 50

Die uni- oder bilaterale Stimulation des Nucleus ventralis intermedius des Thalamus (VIM) kann bei IPS mit vorwiegendem Tremor und Kontraindikationen gegen die STN-Stimulation als Behandlungsoption erwogen werden.

0 (2++)

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 Schlüsselfrage 3.3

Wie effektiv ist eine Physiotherapie im Vergleich mit der medizinischen Standard-Therapie oder Placebo in der Behandlung des IPS (AHP1)?

Empfehlung 51

Patienten mit IPS sollen Zugang zu physiotherapeutischer Behandlung haben. Besondere Schwerpunkte der Behandlung sind:

• Gangtraining
• Verbesserung/Erhalt des Gleichgewichts
• Kraft- und Dehnungsübungen
• Verbesserung/Erhalt der aeroben Kapazität
• Verbesserung/Erhalt der Bewegungsamplituden
• Verbesserung/Erhalt der Bewegungsinitiierung
• Verbesserung/Erhalt der Mobilität und Selbstständigkeit bei Aktivitäten des täglichen Lebens
• Training der Bewegungsstrategien
• Sturzprävention

A (1++)

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Schlüsselfrage 3.4

Wie effektiv sind Sprech- und Sprachtherapie im Vergleich mit der medizinischen Standard-Therapie oder Placebo in der Behandlung von Sprechstörungen bei IPS (AHP2)?

Empfehlung 52

IPS-Patienten mit Sprechstörungen sollten eine logopädische Sprechtherapie erhalten.

B (1++)

Hierbei sollten insbesondere folgende Aspekte berücksichtigt werden:

Empfehlung 53

Die logopädische Therapie sollte eine Verbesserung von Stimmlautstärke und Tonumfang zum Ziel haben, hierzu sollten Therapieprogramme wie LSVT^® LOUD zur Anwendung kommen.

B (1++)

Empfehlung 54

Behandlungsstrategien zur Optimierung der Verständlichkeit des Sprechens können eingesetzt werden.

Expertenkonsens

Empfehlung 55

Logopädische Therapie kann die Aufrechterhaltung eines adäquaten Maßes an Kommunikationsfähigkeit während des gesamten Krankheitsverlaufes sicherstellen, hierzu können auch technische Hilfsmittel eingesetzt werden.

Expertenkonsens

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Schlüsselfrage 3.5

Wie effektiv ist eine Ergotherapie im Vergleich mit der medizinischen Standard-Therapie oder Placebo in der Behandlung des IPS (AHP3)?

Empfehlung 56

Patienten mit IPS sollten Zugang zu ergotherapeutischer Behandlung haben. Besondere Schwerpunkte der Behandlung sind:

• Erhalt der beruflichen und familiären Rollen, des Arbeitsplatzes häuslicher Versorgung und Freizeitaktivitäten
• Verbesserung und Erhalt von Transfers und Mobilität
• Verbesserung und Erhalt der Autonomie bei Basis-ADL (wie Essen, Trinken, Waschen und Ankleiden) und Instrumentelle Aktivitäten nach Lawton/Brody (IADL) (wie Küchen-, Haushalts- und Einkaufsaktivitäten)
• Umgebungsaspekte zur Verbesserung von Sicherheit und motorischer Aktivität
• Kognitive Ansätze zur Verbesserung spezifischer Alltagsfunktionen

B (1++)

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Schlüsselfrage 3.6

Wie effektiv ist die Pflege durch eine spezialisierte Parkinson-Nurse im Vergleich mit der Standard-Pflege oder Placebo in der Behandlung des IPS (AHP4)?

Empfehlung 57

Personen mit IPS sollten regelmäßigen Zugang zu Folgendem haben:

• Klinische Überwachung und Anpassung der Medikation nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt;
• Regelmäßiger Kontakt zu betreuenden Personen, auch mit Hausbesuch wenn angemessen;
• Eine zuverlässige Informationsquelle über klinische und soziale Angelegenheiten, die Patienten mit IPS und ihre Pflegeperson/Familien betreffen. Diese Funktionen könnten durch eine PDN (Parkinson’s Disease Nurse) sichergestellt werden.

B (1+)

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Schlüsselfrage 3.7

Welche klinischen Manifestationen der Dysphagie treten bei Patienten mit IPS auf und wie werden sie am besten behandelt und diagnostiziert (AHP5)?

Empfehlung 58

IPS-Patienten mit Schluckstörungen sollten eine logopädische Schlucktherapie erhalten.

B (1+)

Hierbei sollten insbesondere folgende Aspekt berücksichtigt werden:

Empfehlung 59

Zur frühzeitigen Diagnostik IPS-bedingter Dysphagien können standardisierte Fragebögen und regelmäßige klinische Schluckuntersuchungen eingesetzt werden, welche die Effektivität des Schluckens sowie das Aspirationsrisiko beurteilen.

Expertenkonsens

Empfehlung 60

Zur Schweregradbestimmung inklusive dem zuverlässigen Nachweis stiller Aspirationen sowie zur detaillierten Störungsmusteranalyse der IPS-bedingten Dysphagie können apparative Verfahren, wie die flexible endoskopische Evaluation des Schluckaktes (FEES) oder die Videofluoroskopie des Schluckens (VFSS) eingesetzt werden.

Expertenkonsens

Empfehlung 61

Bei der logopädischen Schlucktherapie ist auf eine Störungsmuster-spezifische Auswahl der Therapieverfahren zu achten. Die Effektivität der jeweiligen Verfahren kann durch spezielle Diagnostik zu Therapiebeginn und im Verlauf mittels FEES oder VFSS beurteilt werden.

Expertenkonsens

Empfehlung 62

Bei IPS-Patienten mit hypokinetischer Dysphagie kann auch eine Optimierung der dopaminergen Medikation eine Verbesserung des Schluckens bewirken.

Expertenkonsens

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Schlüsselfrage 3.8

Wie effektiv sind künstlerische Therapien vs. Standard-Therapie bei der Behandlung des IPS (AHP6)?

Empfehlung 63

Künstlerische Therapie (Musiktherapie, Tanztherapie, Kunsttherapie oder Theatertherapie) kann bei IPS-Patienten erwogen werden.
Die Therapie kann sich – je nach Inhalt und Zielstellung – auf die Verbesserung der Motorik, der Stimme, oder auch auf die Aktivierung von Ressourcen, auf die soziale Teilhabe und auf die Verbesserung des emotionalen Wohlbefindens richten.

Expertenkonsens

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Schlüsselfrage 3.9

Welche Zeitdauer und Intensität der Physiotherapie ist für Patienten mit IPS hilfreich (AHP7)?

Empfehlung 64

IPS-Betroffene sollten in allen Phasen der Erkrankung Zugang zu einer zeitlich ausreichenden physiotherapeutischen Behandlung in Form einer Doppelbehandlung  erhalten.

Expertenkonsens

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Schlüsselfrage 3.10

Welche Vorgehensweise bei der Patienten-Aufklärung hilft dem Patienten am meisten bei dem Verständnis der Diagnose eines IPS (COMM1)?

Empfehlung 65

Aufklärung und Information über pathophysiologische Zusammenhänge zur Förderung des Krankheitsverständnisses sollten zur Verfügung stehen. Zu diesem Zweck sollten Patienten und Bezugspersonen ein strukturiertes Schulungsprogramm durchlaufen.

B (1++)

Empfehlung 66

Die Kommunikation mit IPS-Patienten sollte sie in die Lage versetzen, an Entscheidungen und Beurteilungen ihrer Behandlung mitzuwirken. Menschen mit einem IPS müssen Informationen über die Erkrankung, ihr Recht auf einen Behandlungsplan sowie zur Verfügung stehende Unterstützungsmöglichkeiten erhalten.

B (1+)

Empfehlung 67

Da Menschen mit IPS kognitive Störungen, ein kommunikatives Defizit und/oder eine Depression entwickeln können, kann ihnen folgendes zur Verfügung gestellt werden:

• Mündliche und schriftliche, individuell angepasste und bedarfsgerecht verstärkte Kommunikation während des gesamten Krankheitsverlaufs.
• Konsistente Kommunikation der beteiligten Berufsgruppen.
• Einen umfassenden Therapieplan, der im Konsens zwischen dem Betroffenen, seiner Familie und/oder Pflegepersonen, dem Facharzt sowie sekundären Gesundheitsdiensten erstellt wird.
• Zugang zu krankheitsspezifischen Diensten. Dies kann auch durch einen Parkinson’s Disease Nurse (PDN) gewährleistet werden.

Expertenkonsens

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Schlüsselfrage 3.11

Welche Effekte hat psychosoziale Beratung auf Patienten mit IPS und deren Angehörige in Hinblick auf die Bewältigung persönlicher, sozialer, beruflicher und wirtschaftlicher Belastungen eines IPS (COUN1)?

Empfehlung 68

Patienten mit IPS und deren Angehörige sollten in allen Phasen der Erkrankung Zugang zu psychosozialer und sozialrechtlicher Beratung erhalten.

Expertenkonsens

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Schlüsselfrage 3.12

Wie effektiv ist eine antidepressive Therapie im Vergleich mit Placebo oder einem aktiven Komparator in der Behandlung der Depression bei IPS (PSYC1)?

Empfehlung 69

Trizyklische Antidepressiva sollen zur Behandlung der Depression bei Patienten mit IPS genutzt werden.

A (1++)

Empfehlung 70

Antidepressiva neuerer Generation wie selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRIs) und Venlafaxin sollten zur Behandlung der Depression bei Patienten mit IPS genutzt werden.

B (1++)

Empfehlung 71

Alternative Therapien wie Omega-3 Fettsäuren können zur Behandlung der Depression bei Patienten mit IPS genutzt werden.

0 (1+)

Empfehlung 72

Repetitive Transkranielle Magnetstimulation kann zur Behandlung der Depression bei Patienten mit IPS genutzt werden.

0 (1+)

Empfehlung 73:

Psychotherapie sollte zur Behandlung der Depression bei Patienten mit IPS genutzt werden.

B (1++)

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Schlüsselfrage 3.13

Wie effektiv sind atypische antipsychotische Therapien im Vergleich mit Placebo oder einem aktiven Komparator in der Behandlung der Psychose bei Patienten mit IPS (PSYC2)?

Empfehlung 74

Clozapin soll zur Behandlung der Psychose bei Patienten mit IPS genutzt werden.

A (1++)

Empfehlung 75

Quetiapin kann zur Behandlung der Psychose bei Patienten mit IPS genutzt werden.

Expertenkonsens

Empfehlung 76

Olanzapin soll zur Behandlung der Psychose bei Patienten mit IPS nicht genutzt werden.

A (1++)

Empfehlung 77

Bei Patienten mit IPS-Psychose und einer begleitenden Demenz stellen Cholinesterasehemmer eine Alternative dar.

Expertenkonsens

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Schlüsselfrage 3.14

Wie effektiv ist die „kognitive Enhancement-Therapie“ bei der Demenz bei IPS und bei der Demenz vom Lewy-Körpertyp (PSYC3)?

Empfehlung 78

Rivastigmin sollte bei der Behandlung kognitiver Symptome von Patienten mit Parkinson's Disease Dementia (PDD) genutzt werden.

B (1++)

Empfehlung 79

Donepezil kann bei der Behandlung kognitiver Symptome von Patienten mit PDD genutzt werden. Dabei handelt es sich um einen „off-label-use“.

0 (1++)

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Schlüsselfrage 3.15

Wie wirksam sind verhaltenstherapeutische Therapieansätze zur Behandlung von psychischen Symptomen bei der IPS (PSYC4)?

Empfehlung 80

IPS-Betroffene sollten nach individueller Indikationsstellung Zugang zu einer psychotherapeutischen Behandlung erhalten.

B (1++)

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Schlüsselfrage 3.16

Wie wirksam sind neuropsychologische Therapieansätze zur Behandlung von psychischen Symptomen bei Patienten mit IPS (PSYC5)?

Empfehlung 81

IPS-Patienten sollten nach individueller Indikationsstellung Zugang zur neuropsychologischen Therapie (bei Exekutivfunktionsstörungen) erhalten.

B (1++)

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Schlüsselfrage 3.17

Liegt eine Minderung der Fahreignung bei Patienten mit IPS vor (PSYC6)?

Empfehlung 82

Mit der Diagnose eines IPS ist für Inhaber der Fahrerlaubnis für Kraftfahrzeuge der Gruppe 2 (LKW, Bus, Taxi) die Fahreignung in der Regel nicht gegeben. Bei Inhabern der Fahrerlaubnis für Kraftfahrzeuge der Gruppe 1 (PKW, Krafträder, landwirtschaftliche Zugmaschinen) kann nach individueller Beurteilung bei erfolgreicher Therapie oder in leichten Fällen die Fahreignung gegeben sein.

Expertenkonsens

Empfehlung 83

Bei der Fahreignungsuntersuchung von IPS-Patienten sollten außer der Erhebung motorischer Parameter (z.B. UPDRS motor score (OFF)), neuropsychologische Verfahren, die u.a. die Prüfung von visuell-räumlichen Aufmerksamkeitsleistungen, Geteilter Aufmerksamkeit, exekutiven Funktionen und visuellen Wahrnehmungsleistungen erfassen, sowie ggfls. eine Fahrverhaltensprobe durchgeführt werden.

B (1++)

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Schlüsselfrage 3.18

Welche Schlafstörungen treten bei IPS auf und wie werden sie am besten behandelt (TxNS1)?

Empfehlung 84

Die nächtliche Akinese und frühmorgendliche Dystonie sollte mit transdermalem Rotigotin oder retardiertem Ropinirol behandelt werden.

B (1+)

Empfehlung 85

Die Therapie der Insomnie mit Durchschlafstörung sollte mit Zopiclon versucht werden.

B (1+)

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Schlüsselfrage 3.19

Wie kann Fatigue und Anhedonie bei IPS diagnostiziert werden und wie kann diese am besten behandelt werden (TxNS2)?

Empfehlung 86

Methylphenidat oder Modafinil können zur symptombezogenen Behandlung des Fatigue-Syndroms bei IPS zum Einsatz nicht empfohlen werden.

Expertenkonsens

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Schlüsselfrage 3.20

Welche palliative Versorgung benötigen Patienten mit IPS im finalen Stadium der Erkrankung und welche Behandlungen stehen zur Verfügung (PALL1)?

Empfehlung 87

Palliative Care kann in der Spätphase des IPS zum Tragen kommen.

Expertenkonsens

Empfehlung 88

Ärzte und Pflegepersonal können über die Endphase aufklären, damit die Familie adäquate Betreuungsmöglichkeiten in Anspruch nehmen kann.

Expertenkonsens

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Schlüsselfrage 3.21

Wie kann Fatigue und Anhedonie bei IPS diagnostiziert werden und wie kann diese am besten behandelt werden (TxNS2)?

Empfehlung 86

Methylphenidat oder Modafinil können zur symptombezogenen Behandlung des Fatigue-Syndroms bei IPS zum Einsatz nicht empfohlen werden.

Expertenkonsens

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4. Tabelle der verwendeten Empfehlungsgrade

Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. 2012

	Beschreibung	Formulierung	Evidenzgrad
A	starke Empfehlung	soll	1 und in Ausnahmefällen
		soll nicht
B	Empfehlung	sollte	2 und in Ausnahmefällen Auf- und Abwertungen anderer Evidenzgrade
		sollte nicht
0	offen	kann	3/4 und in Ausnahmefällen Abwertungen anderer Evidenzgrade
Experten- Konsens	offen	kann	Nicht auf Literatur basierend