Wichtiger Hinweis

Diese Kurzform basiert auf der
S3-Leitlinie „Karpaltunnelsyndrom“
AWMF-Registernummer 005-003

Bitte beachten Sie folgende Änderungen:

29.07.2015: Der Abschnitt „Chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)“ wurde durch eine Neuzulassung ergänzt: „In Deutschland zugelassen sind mit Indikation CIDP derzeit Gamunex und Privigen, Ig Vena und Octagam 5%.“

07.04.2014: Im Abschnitt „Chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)“ wurde der Satz „In Deutschland zugelassen sind mit Indikation CIDP derzeit Gamunex und Privigen“ um das Immmunglobulin Ig Vena ergänzt.

04.02.2014: Im Abschnitt „Chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)“ wurde der Satz „In Deutschland zugelassen ist mit Indikation CIDP derzeit nur Gamunex“ korrigiert. Es heißt nun richtig: „In Deutschland zugelassen sind mit Indikation CIDP derzeit Gamunex und Privigen.“

24.07.2013: Im Kapitel „Therapie“ ist die Tabelle 4 „Multifokale motorische Neuropathie (MMN)“ korrigiert worden. Die Angaben zu Dosierung und Kontraindikationen waren vertauscht.

27.03.2019 – Bitte beachten Sie folgende Änderung
Bei den Empfehlungen im PDF auf S. 17 wurde die Dosierungsangabe für SCIG korrigiert. Es muss heißen: 0,2–0,4 g/kgKG (anstatt fälschlicherweise 0,2–0,4 kg/kg)

Was gibt es Neues?

  • Ein aktuelles Cochrane Review bestätigt den Vorteil von Plasmapheresen gegenüber supportiver Therapie beim GBS bezüglich Gehfähigkeit, Muskelkraft und Behinderungsgrad (Ia) (Chevret et al. 2017).
  • Ein aktuelles Cochrane Review bestätigt, dass Glukokortikosteroide in Monotherapie keinen Einfluss auf die Rückbildung eines Guillain-Barré-Syndroms (GBS) oder dessen Langzeitverlauf (Ia) haben. Sie können sogar für die Erholung hinderlich sein (Hughes et al. 2016).
  • Bei einer hereditären Erkrankung, die zu einem GBS/CIDP-ähnlichen Krankheitsbild prädisponiert (p.Cys89Tyr-Mutation im CD59-Gen), war der Komplement-Inhibitor Eculizumab in einer offenen Studie wirksam (IIIb) (Mevorach et al. 2016).
  • Eine offene Phase-III-Multicenterstudie zeigte die Wirksamkeit von IVIG in der Induktions- und Erhaltungstherapie bei CIDP, in dieser Studie mit dem Handelspräparat Privigen über 6 Wochen (Leger et al. 2013) (IIa).
  • IVIG als Primärtherapie war bei CIDP häufiger wirksam als Methylprednisolon (MP). Jedoch erreichen Patienten mit MP innerhalb einer 6-monatigen Nachbeobachtungs-zeit häufiger eine Remission (Ib) (Nobile-Orazio et al. 2012).
  • Nach längerer Nachbeobachtungszeit (bis zu 60 Monate) hatten gleich viele Patienten nach IVIG oder nach MP ein Rezidiv, allerdings traten die Rezidive nach MP deutlich später auf (IIb) (Nobile-Orazio et al. 2015).
  • Eine prospektive Kohortenstudie mit Nachverfolgung der Teilnehmer aus der PREDICT-Studie (orale Steroid-Pulstherapie mit 40 mg/d Dexamethason an 4 aufeinanderfolgenden Tagen einmal monatlich über 6 Monate vs. Dauertherapie mit Methylprednisolon mit 60 mg in absteigender Dosierung über 8 Monate (van Schaik et al. 2010)) zeigte, dass etwa 25% der Patienten eine Remission erreichten, für 17,5 Monate mit Dexamethason, für 11 Monate mit Prednisolon (Eftimov et al. 2012).
  • Eine große Studie mit 172 Teilnehmern zur subkutanen Immunglobulingabe (ScIG), die den Patienten mehr Selbstbestimmung lässt, zeigte einen positiven Effekt von zwei Dosen ScIG (0,2 und 0,4 g/kg einer 20%igen IG-Lösung) im Vergleich zu Placebo in der Erhaltungstherapie der CIDP (van Schaik et al. 2018).
  • Ein Cochrane Review von 2017 bestätigte das Fehlen eines Wirksamkeitsnachweises für Immunsuppressiva (außer Glukokortikosteroiden) bei CIDP; Nachweise der fehlenden Wirkung liegen für Methotrexat und Interferon beta-1a vor (Ib) (Oaklander et al. 2017).
  • Bei einer Untergruppe von Patienten mit CIDP (oft mit GBS-ähnlichem Beginn, oft mit Tremor im Verlauf) können IgG-Antikörper gegen paranodale Proteine detektiert werden. In dieser Konstellation ist, sofern die klassische CIDP-Therapie nicht wirksam ist, ein Therapieversuch mit Rituximab angezeigt (III) (Querol et al. 2017).
  • Eine kleine RCT sowie unkontrollierte Studien belegen eine mäßige Wirkung von Rituximab bei anti-MAG-Neuropathie (Campagnolo et al. 2017; Lunn & Nobile-Orazio 2016; Svahn et al. 2017) (IIb).
  • Eine randomisierte kontrollierte Studie belegt die Wirksamkeit von IVIG bei MMN (Hahn et al. 2013) (Ib).
  • Bei nicht systemischer vaskulitischer Neuropathie (NSVN) und systemischer vaskulitischer PNP mit vorwiegendem Befall des PNS haben Patienten mit initialer Kombinationstherapie (Kortikosteroide plus Immunsuppressivum) ein geringeres Rezidivrisiko als Patienten mit alleiniger Kortikosteroidtherapie (Collins & Hadden 2017) (IIa).

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

GBS:

CIDP:

Therapeutische Optionen sind:

  1. IVIG soll in folgender Dosierung gegeben werden: 2 g/kg KG (Gesamtdosis), über 2–5 Tage verteilt, dann IVIG 1 g/kg KG (Gesamtdosis) alle 3 Wochen, je nach Verträglichkeit auf 1–3 Tage verteilt (A).
  2. SCIG kann nach Zulassung eines geeigneten Präparats für CIDP-Patienten in der Erhaltungstherapie gegeben werden (C).
  3. Kortikosteroide sollen gegeben werden, und zwar in folgenden Dosierungsschemata:
    Pulstherapie mit Methylprednisolon, 500–1000 mg/d über 3–5 Tage nach Ausschluss von Kontraindikationen. Umstellung auf orales Prednisolon-Äquivalent von 1 mg/kg KG/d, langsame Reduktion auf eine Erhaltungsdosis unter Beachtung der Prophylaxen (A).
    Methylprednisolon 500–1000 mg/d über 3 Tage, alle 4 Wochen wiederholen (A).
  4. Plasmapherese soll bei akuter Verschlechterung oder bei Therapieversagen auf 1.–3. gegeben werden (A).
  5. Bei schwer betroffenen und ansonsten therapierefraktären Patienten kann nach sicherem Ausschluss der Differenzialdiagnosen ein Therapieversuch mit Cyclophosphamid als intravenöse Pulstherapie mit 0,6–1 g/m2 KOF in Intervallen von 4 Wochen über 6 Monate für sinnvoll erachtet werden (Expertenkonsens).
  6. Bei nicht ausreichendem Ansprechen auf 1.–4. kann eine Kombinationstherapie eines der Mittel der ersten Wahl mit einem Immunsuppressivum (z.B. Azathioprin, Ciclosporin A, Rituximab) gegeben werden (Expertenkonsens).
  7. Bei schwer betroffenen Patienten mit bislang therapierefraktärem Verlauf kann die Überweisung an ein Spezialzentrum zur Prüfung der Indikation für eine ASCT indiziert sein (Expertenkonsens).
  8. Patienten können, angepasst an den Einzelfall, mit Physiotherapie behandelt werden (Expertenkonsens).
  9. Die Schmerztherapie sollte den allgemeinen Empfehlungen zur Therapie neuropathischer Schmerzen folgen (Expertenkonsens).

Paraproteinämische Neuropathien:

Multifokale motorische Neuropathie (MMN):

Therapie der Paranodopathien:

  • Patienten mit Paranodopathien, die nicht auf die Standardtherapie der CIDP ansprechen, können mit Rituximab behandelt werden (B)

Vaskulitische Neuropathien:

Geltungsbereich und Zweck der Leitlinie

Begründung der Notwendigkeit einer Leitlinie

Die Gruppe der immunvermittelten Neuropathien ist heterogen, und die Behandlung muss auf die jeweilige Diagnose abgestimmt werden.

Ziele der Leitlinie

Ziel dieser Leitlinie ist eine Darstellung der Behandlung der akuten und chronischen immunvermittelten Neuropathien.

Patientenzielgruppe

Patienten mit immunvermittelten Neuropathien.

Versorgungsbereiche

Ambulante, teilstationäre und stationäre Versorgung im Bereich der Diagnostik, Therapie und Rehabilitation.

Adressaten der Leitline

Neurologen, die im ambulanten Bereich oder in Kliniken Patienten mit Neuropathien betreuen.

Definitionen und Klassifikation

Siehe Leitlinie „Diagnostik bei Polyneuropathien".

Diagnostik, Pathogenese und Epidemiologie

Siehe Leitlinie „Diagnostik bei Polyneuropathien“.

Guillain-Barré-Syndrom (GBS)

Patienten mit GBS sollten aufgrund der Gefahr der respiratorischen Insuffizienz und von kardialen Arrhythmien in einer Klinik mit Möglichkeit zur intensivmedizinischen Versorgung behandelt werden (Walgaard et al. 2010; Willison et al. 2016). Bei jedem Patienten mit GBS sollten in der Phase der Progression regelmäßig (je nach Situation 4- bis 8-stündlich) die Vitalkapazität und die Muskelkraft kontrolliert werden. Die Gefahr der Ateminsuffizienz ist am größten bei Patienten mit rascher Progression und Paresen auch der oberen Extremität. Jeder Patient mit rasch progredienten Paresen, bulbärer Schwäche, drohender Ateminsuffizienz, begleitenden Infekten oder kardiovaskulär-autonomer Dysregulation sollte auf einer Intensiveinrichtung mit der Möglichkeit zur Beatmung betreut werden (Wijdicks & Klein 2017). Eine Intubation und assistierte Beatmung sollten erfolgen, wenn eine Aspiration oder muskuläre Erschöpfung der Atemmuskulatur droht, die exspiratorische Vitalkapazität unter 20 ml/kg oder der pO2 unter 70 mmHg sinkt oder der pCO2 auf > 45 mmHg ansteigt (Gold et al. 2008; Wijdicks & Klein 2017). Warnzeichen sind auch angestrengte Atmung und ein rascher Abfall von Vitalkapazität und O2-Sättigung. Da mit einer längeren Beatmungszeit zu rechnen ist, sollte bei fehlender Besserung der pulmonalen Funktion nach 1 Woche eine Tracheostomie erwogen werden; die Unfähigkeit, die Arme von der Unterlage abzuheben, und ein axonales Muster in der Elektrophysiologie verstärken das Risiko der Langzeitbeatmung (Walgaard et al. 2017). Eine Schmerztherapie ist häufig erforderlich. Trotz kleiner Studien, die eine Wirkung von Gabapentin und Carbamazepin bei Schmerzen bei GBS zeigen, ist die Evidenz nicht ausreichend, um eines dieser Medikamente gegenüber anderen zu bevorzugen (Liu et al. 2015). Bei eingeschränkt mobilen Patienten ist eine Thromboseprophylaxe erforderlich. Ernährung über eine nasogastrale oder perkutane Magensonde ist bei Dysphagie erforderlich. Auf Prävention nosokomialer Infektionen muss geachtet werden (Expertenkonsens für gesamten Abschnitt).

Glukokortikosteroide sind nicht wirksam und sollen daher nicht gegeben werden (Ia). Sie können sogar für die Erholung hinderlich sein (Hughes et al. 2016) (A). Es gibt weder aus RCTs noch aus Beobachtungsstudien Hinweise auf die positive Wirkung anderer Immunsuppressiva beim GBS (Ia) (Pritchard et al. 2016).

Eine Indikation für IVIG oder Plasmapherese (Tab. 1) besteht bei mäßig schwerem bis schwerem Verlauf (unabhängige Gehstrecke < 5 m, rasche Progression, deutliche respiratorische oder bulbäre Symptome) eines GBS nach maximaler Krankheitsdauer von 4 Wochen. Die Verfahren sind als gleichwertig anzusehen (Chevret et al. 2017; Hughes et al. 2014) (Ib). Eine kleine Studie, die einen tendenziellen Vorteil der Plasmapherese berichtete, war mangelhaft verblindet (Ye et al. 2015). Auch im Vergleich von Plasmapherese, Immunadsorption (Typtophansäulen) und IVIG ergab sich bezüglich des Outcomes in einer retrospektiven Studie bei GBS-Patienten kein Unterschied (Seta et al. 2005), wie auch in früheren offenen Studien und Fallserien (z.B. Diener et al. 2001). Die Entscheidung für Plasmapherese oder IVIG muss nach Verfügbarkeit, Gesamtsituation des Patienten und zu erwartenden Nebenwirkungen getroffen werden (Expertenkonsens). Vor der Gabe von IVIG sollte auf Kontraindikationen, vorherige Kreatininkontrolle und ausreichende Hydrierung geachtet werden. Die Standarddosis für 10%iges Immunglobulin beträgt 0,4 g/kg an 5 aufeinanderfolgenden Tagen oder alternativ 1 g/kg an 2 Tagen. Die Infusion wird mit 30 ml/h für 15 Minuten gestartet, danach langsam auf 120–150 ml/h gesteigert und sollte mit maximal 200 ml/h laufen (max. 0,08 ml/kg/min). Bei Auftreten leichter Unverträglichkeitsreaktionen sollte die Infusion gestoppt und später mit halber Geschwindigkeit fortgesetzt werden. Bei Kopfschmerzen oder leichtem Schüttelfrost können Paracetamol und ein Antihistaminikum gegeben werden (Expertenkonsens). Bei Kontraindikationen oder Komplikationen der IVIG-Behandlung sollte eine Plasmapherese durchgeführt werden. Nach Plasmapherese befinden sich die Patienten nach 4 Wochen in verbessertem Zustand gegenüber Placebo.
Plasmapherese halbiert die Anzahl der Patienten, die beatmungspflichtig werden, und vergrößert die Anzahl der Patienten, die nach einem Jahr wieder ihre volle Kraft erlangt haben (Chevret et al. 2017) (Ia). Bei leichtem GBS (Gehfähigkeit erhalten) ist eine Behandlung nicht zwingend erforderlich, eine Studie belegt aber die Wirksamkeit von 2 Plasmapheresen. Bei mäßig schweren und schweren Formen werden 5 Plasmapheresen mit je 1,5 Plasmavolumen alle 2 Tage durchgeführt (Cortese et al. 2011) (IIa). Als Plasmaersatz dienen humane 5%-Albuminlösungen oder gelegentlich synthetische kolloidale Lösungen. Die Kosten des Plasmaaustauschs werden durch Verkürzung der intensivmedizinischen und gesamten Behandlungsdauer mehr als kompensiert (Cortese et al. 2011).

Die Kombination von Plasmapherese und IVIG bringt keinen zusätzlichen Effekt (1997) (Ib). Wenn sich Patienten nach initialer Besserung wieder verschlechtern, können entweder behandlungsabhängige Fluktuationen vorliegen oder eine CIDP mit akutem Beginn (Ruts et al. 2010). Eine Verschlechterung mehr als 8 Wochen nach Beginn, mehr als 3-malige Verschlechterung, geringe Hirnnervenbeteiligung und kein Verlust der Gehfähigkeit sind Faktoren, die eher für eine CIDP mit akutem Beginn als für ein GBS sprechen; dies trifft nach einer Arbeit für etwa 5% der Patienten mit der initialen Diagnose eines GBS zu (Ruts et al. 2010). Diese Patienten sollten wie CIDP-Patienten behandelt werden. In den letzten Jahren ist das Muster der CIDP mit akutem Beginn auch als typisch für die Autoantikörper-assoziierten Paranodopathien beschrieben worden (s.u.) (Martinez-Martinez et al. 2017). Zur Behandlung von GBS-Patienten mit Verschlechterung oder Fluktuationen unter Therapie gibt es keine evidenzbasierten Daten, und die Expertenmeinung ist uneinheitlich. Sowohl die erneute Gabe von IVIG nach Erstgabe, die Wiederholung von Plasmapheresen wie auch die Umstellung auf die jeweils andere Therapie werden diskutiert (Verboon et al. 2017). Eine Rehabilitationsbehandlung ist nach GBS erforderlich (Expertenkonsens).


Empfehlungen

  • Pragmatische Therapie bei GBS (Tab. 1)
  • Patienten mit GBS bedürfen aufgrund der möglichen autonomen Dysregulation und der Ateminsuffizienz einer engmaschigen Kontrolle. Bei mäßig schwerem bis schwerem Verlauf sollte die Möglichkeit einer intensivmedizinischen Überwachung gegeben sein (Expertenkonsens).
  • IVIG und Plasmapherese sind in der Behandlung des akuten GBS gleichwertig und besser als Placebo. Eines der Verfahren soll bei mäßig schwerem bis schwerem GBS angewendet werden (A).

Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie (CIDP)

030130 tab2

Immunglobuline

Eine Metaanalyse von 8 doppelblinden RCTs mit insgesamt 332 Teilnehmern zeigte eine signifikante Reduktion der Symptome durch IVIG 2 g/kg für eine Dauer von 2–6 Wochen (Eftimov et al. 2013) (Ia, A). Die größte und längste der hier eingeschlossenen RCTs mit 117 Patienten zeigte die Wirksamkeit von IVIG 2 g/kg als „loading dose“ über 2–4 Tage, gefolgt von Erhaltungsdosen von 1 g/kg über 1–2 Tage alle 3 Wochen über 24 Wochen und möglicherweise über 48 Wochen im Vergleich zu Placebo (Hughes et al. 2008). Da die Wirkung von IVIG nur kurz anhält, muss die Behandlung in regelmäßigen Abständen wiederholt werden. Nachdem nun die Wirksamkeit mehrerer IVIG-Präparate bei CIDP gezeigt wurde (Hughes et al. 2008; Kuwabara et al. 2017; Leger et al. 2013; Nobile-Orazio et al. 2012), ist anzunehmen, dass hier ein Klasseneffekt vorliegt. In Deutschland zugelassen sind zum Stichdatum 4/2018 mit Indikation CIDP Gamunex, Privigen, Ig Vena und Octagam.

Eine offene Frage ist, was die optimale Erhaltungsdosis von IVIG ist. Es wurden unterschiedliche Algorithmen vorgeschlagen, die jeweils mit 2 g/kg KG beginnen, um Responder zu identifizieren, dann die Erhaltungsdosis individuell titrieren und Auslassversuche machen, um Remissionen zu erkennen (Adrichem et al. 2016; Lunn et al. 2016).

Eine große Studie mit 172 Teilnehmern zur subkutanen Immunglobulingabe (ScIG), die den Patienten mehr Selbstbestimmung lässt, zeigte einen positiven Effekt von zwei Dosen ScIG (0,2 und 0,4 g/kg einer 20%igen IG-Lösung) im Vergleich zu Placebo in der Erhaltungstherapie der CIDP (van Schaik et al. 2018) (Ib).

Kortikosteroide

Die formale Evidenz für die Wirksamkeit von Kortikosteroiden bei CIDP ist sehr gering und von niedriger Qualität (Hughes et al. 2017). Allerdings konnte in Vergleichsstudien mit IVIG die Wirksamkeit von Kortikosteroiden belegt werden (1b) (Nobile-Orazio et al. 2012; Nobile-Orazio et al. 2015). In einer großen retrospektiven Fallserie sprachen 64% der Patienten auf Kortikosteroide an, darunter einige, die nicht auf IVIG respondiert hatten (43% der IVIG-Nonresponder) (Cocito et al. 2010).

In einer kontrollierten Studie trat bei einer oralen Steroid-Pulstherapie (40 mg/d Dexamethason an 4 aufeinanderfolgenden Tagen einmal monatlich) im Vergleich zu einer Dauertherapie mit Methylprednisolon mit 60 mg in absteigender Dosierung über 8 Monate der Behandlungseffekt rascher ein, und es gab weniger cushingoide Nebenwirkungen (van Schaik et al. 2010). Mehrere Pilotstudien zum Vergleich von oralem und i.v.-Methylprednisolon bzw. kontinuierlicher oder gepulster Gabe von oralem Methylprednisolon weisen in die gleiche Richtung (Press et al. 2016), sodass nach aktuellem Stand die Pulstherapie bevorzugt werden sollte (III, Expertenkonsens).

Plasmapherese

Plasmapheresen bewirken eine kurzfristige Besserung bei CIDP, oft gefolgt von erneuter Verschlechterung (Mehndiratta et al. 2015) (1b). Sie eignen sich daher zur Behandlung bei akuter Verschlechterung und als Wiederholungstherapie für Patienten, die auf IVIG oder Kortikosteroide nicht ansprechen (PNS/EFNS Guideline 2010).

Vergleich der Therapieoptionen IVIG, Kortikosteroide und Plasmapherese

Es sind keine prädiktiven Faktoren bekannt, die die Entscheidung leiten, welche der Therapien zuerst verwendet werden soll. Übliche in Betracht gezogene Parameter sind Verfügbarkeit, Gesamtsituation des Patienten inklusive Begleiterkrankungen, zu erwartende Nebenwirkungen und Kosten. In der Akuttherapie der CIDP sind Glukokortikosteroide, IVIG (0,4 g/kg KG pro Tag über 5 Tage) und Plasmapherese während eines Behandlungszeitraums von 6 Wochen wahrscheinlich nicht unterschiedlich wirksam, wobei die Gruppengrößen zu klein waren, um Äquivalenz zu belegen (PNS/EFNS Guideline 2010, Oaklander et al. 2017) (II). In einer großen retrospektiven Studie wurde ein positiver Effekt nach der initialen Immuntherapie bei 69% der Patienten gesehen (64% nach Steroiden, 78% nach hochdosierten intravenösen Immunglobulinen [IVIG] und 56% nach Plasmapherese) (Cocito et al. 2010) (III). Eine deutsche Studie fand ein Ansprechen bei 82% der Patienten unter IVIG (Tackenberg et al. 2007) (III).

Im Vergleich von IVIG (4 × 0,5 g/kg KG) mit intravenösem Methylprednisolon (4 × 500 mg), beides über 4 Tage in monatlichen Abständen über 6 Monate, sprachen mehr Patienten initial auf IVIG an als auf Methylprednisolon. Eine signifikant geringere Anzahl von Patienten blieb bei der Methylprednisolon-Therapie und wechselte nicht zur IVIG-Therapie über. Allerdings gelangten diejenigen Patienten, die von der Methylprednisolon-Therapie profitierten und diese tolerierten, in einem höheren Prozentsatz und für einen längeren Zeitraum in eine Remission als die Patienten unter IVIG-Therapie (Nobile-Orazio et al. 2012; Nobile-Orazio et al. 2015). Im Laufe von 2–3 Jahren erlitten in beiden Gruppen ca. 80% der Patienten ein Rezidiv. In der retrospektiven italienischen Fallserie konnte durch einen Therapiewechsel von IVIG zu Kortikosteroiden oder umgekehrt die Ansprechrate von 69% auf 81% angehoben werden (Cocito et al. 2010).

Andere Immunsuppressiva

Nach wie vor gibt es keine Klasse-I/II-Evidenz für oder gegen die Wirksamkeit anderer Immunsuppressiva bei CIDP (Mahdi-Rogers et al. 2017). Diese werden insbesondere dann in Betracht gezogen, wenn Patienten nicht auf die Therapien der ersten Wahl ansprechen, bei sogenannter therapierefraktärer CIDP. Randomisierte Studien von niedriger Qualität zeigten keinen signifikanten Nutzen von Azathioprin oder Interferon beta-1a, und eine randomisierte Studie von moderater Qualität zeigte keinen signifikanten Nutzen einer relativ niedrigen Dosis von Methotrexat für die Behandlung der CIDP. Keine der Studien war groß genug, um kleine oder moderate Effekte auszuschließen (Mahdi-Rogers et al. 2017). In der größten retrospektiven Fallserie sprachen 21 von 77 Patienten mit therapierefraktärer CIDP auf Azathioprin an (Cocito et al. 2011). In der gleichen Serie sprachen 3 von 12 Patienten auf Ciclosporin A an (Cocito et al. 2011). Ältere Fallserien suggerieren z.T. eine höhere Ansprechrate auf Ciclosporin A, jedoch waren nicht alle Patienten mit IVIG vorbehandelt, sodass sie nicht im heutigen Sinne therapierefraktär waren. Schwerwiegende Nebenwirkungen wie Hypertonie und Nierenversagen wurden beschrieben (Mahdi-Rogers et al. 2017). Auf Cyclophosphamid sprachen in der italienischen retrospektiven Fallserie 5 von 13 Patienten an (Cocito et al. 2011). In der größten Fallserie mit Cyclophosphamid sprachen 11 von 15 therapierefraktären CIDP-Patienten auf monatliche Gaben von 1 g/m2 KOF über 6 Monate an (Good et al. 1998). Cyclphosphamid kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen wie Nausea, Alopecie, Knochenmarksdepression und Infekten. Methotrexat war in einer Pilotstudie mäßig wirksam (Fialho et al. 2006), dies konnte jedoch in einer kleinen kontrollierten Studie nicht verifiziert werden (RMC Trial Group 2009). Die Ergebnisse zu Mycophenylat-Mofetil sind in Fallserien ebenso unterschiedlich wie für die anderen Immunsuppressiva (Mahdi-Rogers et al. 2017), eine kontrollierte Studie ist noch nicht beendet (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02494505). In kleinen Fallserien oder als Zufallsbeobachtung wurde über die Wirksamkeit von Rituximab bei CIDP berichtet (Mahdi-Rogers et al. 2017). In der italienischen Fallserie sprachen 6 von 18 CIDP-Patienten darauf an (Cocito et al. 2011). Die Fallserien zu Interferon beta-1a wurden zusammenfassend als negativ beurteilt (Mahdi-Rogers et al. 2017). Eine große randomisierte Studie zu Fingolimod verlief negativ (Hartung et al. 2017).

Nach Expertenmeinung kann die Gabe von Immunsuppressiva, insbesondere Cyclophosphamid, Ciclosporin A oder Rituximab dann indiziert sein, wenn Patienten nicht auf die Therapien der ersten Wahl ansprechen (Mahdi-Rogers et al. 2017) (Expertenkonsens). Kontraindikationen, Begleitmedikation und Nebenwirkungen sind streng zu beachten. Bei jedem Fall von therapierefraktärer CIDP ist die Diagnose kritisch zu überprüfen (Expertenkonsens).


Anmerkung

  • Alle oben genannten Medikamente sind potente Pharmaka und können erhebliche Nebenwirkungen verursachen. Eine adäquate Patientenaufklärung muss erfolgen. Monitoring erfolgt nach Standards. Die kumulativen Höchstdosen (Malignitätsrisiko) müssen beachtet werden. Zur Behandlung der Nebenwirkungen bzw. zur Prophylaxe (Prämedikation) sei auf entsprechende Spezialliteratur verwiesen. So muss z.B. bei Beginn der Therapie mit Kortikosteroiden eine Osteoporose-Prophylaxe initiiert werden. Bei Cyclophosphamid muss auf Blasenschutz geachtet werden (Mesna). Bei aggressiver Immunsuppression ist eine Pneumocystis-carinii-Pneumonie-(PCP-)Prophylaxe Sulfamethoxazol/Trimethoprim 800 mg/160 mg 3 × pro Woche erforderlich.
    Bei allen genannten Immunsuppressiva ist zu beachten, dass neben der möglichen Teratogenität auch ein irreversibles Infertilitätsrisiko besteht. Daher müssen Patienten und Patientinnen vor Behandlungsbeginn auf die Möglichkeit der Samen- bzw. Eizellkonservierung hingewiesen werden.

Stammzelltransplantation

Die autologe Stammzelltransplantation nach kompletter Immunablation mit Hochdosis- Cyclophosphamid ist ein noch in Erprobung befindliches Hochrisikoverfahren für schwere therapieresistente Fälle. Neben dramatischer Besserung in Einzelfällen sind auch Rezidive beschrieben (Hummel et al. 2010; Press et al. 2014). Eine kontrollierte Studie ist noch nicht abgeschlossen
(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00278629?term=NCT00278629&rank=1).

Nicht medikamentöse Behandlung

Es gibt Evidenz niedriger Qualität, dass Physiotherapie bei CIDP von Vorteil ist (Markvardsen et al. 2018; Rajabally 2017). Fatigue und Schmerz tragen zur Reduktion der Lebensqualität bei CIDP bei (Goebel et al. 2012; Merkies & Kieseier 2016). Kontrollierte Studien zu deren Behandlung bei CIDP liegen nicht vor.

Weitere offene Fragen

Möglicherweise besteht die CIDP aus Subgruppen unterschiedlicher Pathophysiologie, die auf Immuntherapeutika unterschiedlich ansprechen. Wir haben aktuell nur unzureichende Hinweise auf solche Subgruppen. So wurde von einigen Autoren beschrieben, dass Patienten mit motorischer, aber auch mit rein sensibler CIDP nur auf IVIG, nicht auf Kortikosteroide ansprechen (Chroni et al. 2015; Donaghy et al. 1994), dies wurde jedoch nie systematisch untersucht. Ob Patienten mit schubförmiger CIDP anders auf die Therapie ansprechen als Patienten mit chronisch progredienter Verlaufsform, ist noch nicht systematisch untersucht worden. Bei der Untergruppe von Patienten mit IgG-Antikörpern gegen paranodale Proteine (s.u.) kann die CIDP-Standardtherapie weniger wirksam sein (Querol et al. 2017). Eine Sonderform der CIDP ist mit einer p.Cys89Tyr-Mutation im CD59-Gen verbunden und respondiert auf den Komplement-Inhibitor Eculizumab (III) (Mevorach et al. 2016). Ob die Einordnung in weitere Subgruppen (siehe (PNS/EFNS Guideline2010) eine Auswirkung auf die Therapieentscheidung haben sollte, ist nicht bekannt.

Ebenso besteht Forschungsbedarf zur Langzeitbehandlung, zu den Remissionsraten und zu sicheren Zeichen der Remission.


Empfehlungen

  • Therapie der CIDP (Tab. 2)
  • Wir wissen nicht verlässlich, in welcher Reihenfolge und in welcher Kombination die Immuntherapeutika am effektivsten sind.
  • Therapeutische Optionen sind:
    IVIG soll in folgender Dosierung gegeben werden: 2 g/kg KG (Gesamtdosis) über 2–5 Tage verteilt, dann IVIG 1 g/kg KG (Gesamtdosis) alle 3 Wochen, je nach Verträglichkeit auf 1–3 Tage verteilt (A).
    SCIG kann nach Verfügbarkeit eines geeigneten Präparats in der Dosis von 0,2–0,4 g/kgKG pro Woche in der Erhaltungstherapie gegeben werden (C).
  • Kortikosteroide sollen gegeben werden, und zwar in folgenden Dosierungsschemata:
    Pulstherapie mit Methylprednisolon, 500–1000 mg/d über 3–5 Tage nach Ausschluss von Kontraindikationen. Umstellung auf orales Prednisolon-Äquivalent von 1 mg/kg KG/d, langsame Reduktion auf eine Erhaltungsdosis unter Beachtung der Prophylaxen (A).
    Methylprednisolon 500–1000 mg/d über 3 Tage, alle 4 Wochen wiederholen (A).
    Plasmapherese soll bei akuter Verschlechterung oder bei Therapieversagen auf 1.–3. gegeben werden (A).
  • Bei schwer betroffenen und ansonsten therapierefraktären Patienten kann nach sicherem Ausschluss der Differenzialdiagnosen ein Therapieversuch mit Cyclophosphamid als intravenöse Pulstherapie mit 0,6–1 g/m2 KOF in Intervallen von 4 Wochen über 6 Monate für sinnvoll erachtet werden (Expertenkonsens).
  • Bei nicht ausreichendem Ansprechen auf 1.–4. kann eine Kombinationstherapie eines der Mittel der ersten Wahl mit einem Immunsuppressivum (Ciclosporin A, Rituximab) gegeben werden (Expertenkonsens).
  • Bei schwer betroffenen Patienten mit bislang therapierefraktärem Verlauf kann die Überweisung an ein Spezialzentrum zur Prüfung der Indikation für eine ASCT indiziert sein (Expertenkonsens).
  • Patienten können, angepasst an den Einzelfall, mit Physiotherapie behandelt werden (Expertenkonsens).
  • Die Schmerztherapie sollte den allgemeinen Empfehlungen zur Therapie neuropathischer Schmerzen folgen (Expertenkonsens).

Paraproteinämische Neuropathien

Der Begriff „paraproteinämische Neuropathie“ ist irreführend, da er suggeriert, dass es sich beim gleichzeitigen Auftreten einer Paraproteinämie und einer Neuropathie automatisch um eine kausale Verknüpfung handelt, was nicht der Fall ist. Folgende Konstellationen können auftreten:

  1. Chronische axonale Polyneuropathie unklarer Genese und Zufallsbefund einer IgG- oder IgA-MGUS: Hier kann kein Zusammenhang angenommen werden. Die Polyneuropathie ist meist mild ausgeprägt und hat üblicherweise einen benignen Verlauf wie die chronisch axonale idiopathische Polyneuropathie (Zis et al. 2016). Es besteht nur die Möglichkeit der symptomatischen Therapie (Expertenkonsens). Sollte sich in dieser Konstellation eine schwer ausgeprägte Polyneuropathie oder eine deutliche Verschlechterung ergeben, kann probatorisch eine an die CIDP-Therapie angelehnte Behandlung erfolgen (Expertenkonsens) (Stork et al. 2015). Die Abklärung des Paraproteins soll nach evidenzbasierten Empfehlungen erfolgen (van de Donk et al. 2016).
  2. Demyelinisierende Neuropathien mit IgG- oder IgA-Paraprotein: Diese unterscheiden sich im klinischen Bild und im Therapieansprechen oft nicht von der CIDP und können daher nach den Grundsätzen für CIDP behandelt werden (PNS/EFNS Guideline 2010, Stork et al. 2015) (B).
  3. Demyelinisierende Neuropathien mit IgM-Paraprotein: Hier ist eine kausale Rolle des Paraproteins in der Verursachung der Neuropathie wahrscheinlicher als bei IgA und IgG, insbesondere wenn Anti-MAG-Antikörper vorliegen. Die IgM-assoziierte Neuropathie hat häufig einen charakteristischen Phänotyp mit distal betonter sensomotorischer Beteiligung der Hände und Füße, sehr langsamen Nervenleitgeschwindigkeiten und verlängerten distal motorischen Latenzen (s. Leitlinie zur Diagnostik von Polyneuropathien). IgM-assoziierte Neuropathien sprechen schlechter auf die Standardtherapie der CIDP an als die CIDP selbst. IVIG, Plasmapheresen oder Immunsuppressiva können angewendet werden (PNS/EFNS Guideline 2010, Lunn & Nobile-Orazio 2016) (Expertenkonsens). Eine kleine RCT sowie unkontrollierte Studien belegen eine mäßige Wirkung von Rituximab (Campagnolo et al. 2017; Lunn & Nobile-Orazio 2016; Svahn et al. 2017) (IIb), diese ist möglicherweise besser in einer Subgruppe (Gazzola et al. 2017).
  4. Im Fall eines POEMS-Syndroms (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, M-Protein [IgG-lambda] und Hautveränderungen [skin]) sollten unter hämatoonkologischer Mitbehandlung lokale Bestrahlung, Resektion eines isolierten Plasmozytoms, konventionelle sowie auf monoklonalen Antikörpern beruhende Chemotherapien sowie Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation in Betracht gezogen werden (PNS/EFNS Guideline 2010, Dispenzieri 2017) (B).
  5. Rasch fortschreitende axonale Polyneuropathie mit IgG-Paraprotein: Hier besteht der Verdacht auf ein Myelom und/oder eine Amyloidose. Die Therapie erfolgt interdisziplinär mit der Hämatologie.

 030130 tab3


Empfehlungen


Neuropathien mit Autoantikörpern gegen Schnürringbestandteile

Seit 2011 sind wiederholt kleine Fallserien von Patienten mit dem klinischen Bild einer CIDP (seltener GBS), häufig mit GBS-ähnlichem Beginn und oft mit Tremor, beschrieben worden, bei denen sich Autoantikörper gegen paranodale Proteine finden (Querol et al. 2017). Bisher sind Antikörper gegen Neurofascin 155, Contactin-1, Gliomedin und Caspr beschrieben worden (Doppler & Sommer 2017). Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass die Autoantikörper pathogen sind und dass ihre Entfernung therapeutisch wirksam ist. Oft liegt ein IgG4 vor, das nicht komplementaktivierend ist. Wenn diese Patienten nicht auf die Standardtherapie der CIDP ansprechen, kann Rituximab angewendet werden, was in kleinen Fallserien sehr wirksam war (III, B) (Querol et al. 2017).


Empfehlung

  • Patienten mit Paranodopathien, die nicht auf die Standardtherapie der CIDP ansprechen, können mit Rituximab behandelt werden (B).

Multifokale motorische Neuropathie (MMN)

Daten aus RCTs und Fallserien belegen IVIG als Therapie der ersten Wahl (Hahn et al. 2013; Nobile-Orazio et al. 2017; van Schaik et al. 2005) (Ia). Patienten mit MMN sollen daher mit IVIG behandelt werden (A). Wie oft ein Patient mit Verdacht auf MMN, der auf den ersten Zyklus von IVIG nicht respondiert, in einem zweiten Zyklus anspricht, wurde nicht formal untersucht. Im Zweifelsfall kann ein zweiter IVIG-Zyklus gegeben werden und dann über das Ansprechen entschieden werden. In Deutschland zugelassen ist mit Indikation MMN derzeit nur Kiovig. Das übliche Schema besteht in 1 g/kg KG alle 2–4 oder 2 g/kg KG alle 4–8 Wochen (PNP/EFNS Guidline zur MMN 2010). Die benötigte Dosis und Intervalle variieren interindividuell beträchtlich, was in einer deutschen Registerstudie bestätigt wurde (Stangel et al. 2016). Trotz fortgesetzter Therapie kann eine schleichende Progredienz mit axonalem Schaden eintreten. Ob eine höher dosierte IVIG-Therapie eine Progredienz verhindern kann, ist nicht gesichert, eine frühzeitige Therapie wird empfohlen (Vlam et al. 2011). Eine in kürzeren Intervallen durchgeführte subkutane Therapie kann eine Alternative darstellen. Die Zulassungsstudien sind noch nicht abgeschlossen, eine Metaanalyse der bisher verfügbaren nicht randomisierten Studien kommt jedoch zu dem Schluss, dass sich SCIG und IVIG im Effekt bei MMN nicht unterscheiden (Racosta et al. 2017) (III). Die Kosten für die Therapie mit Immunglobulinen sind sehr hoch. Zudem gibt es primäre und sekundäre Therapieversager, sodass ergänzende oder alternative Immuntherapien wünschenswert wären. Ein Cochrane Review zur immunmodulierenden und immunsuppressiven Behandlung der MMN konnte lediglich eine Studie mit Mycophenylat Mofetil mit negativem Ergebnis identifizieren (Umapathi et al. 2015). Die Zusammenstellung der Fallserien zu Cyclophosphamid bei MMN lässt auf eine mäßige Wirksamkeit bei einem Teil der Patienten schließen, jedoch mit hohen Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (Umapathi et al. 2015). Glukokortikosteroide wirken bei MMN nicht und können Paresen verschlimmern. Für einen Effekt von Plasmapheresen gibt es nur Einzelfallberichte, aber auch hier gibt es Berichte über Verschlechterungen nach Therapie.

030130 tab4


Empfehlungen

  • Therapie bei MMN (Tab. 4)
  • Ein Therapieversuch mit IVIG (2 g/kg über 2–5 Tage) soll bei Patienten mit mäßigen bis schweren Defiziten durchgeführt werden (A).
  • Bei Respondern soll die Therapie wiederholt werden (A).
  • Intervalle und Dosis sollten dem individuellen Ansprechen angepasst werden (Expertenkonsens).
  • Bei Kontraindikationen gegen IVIG oder Nichtansprechen können nach sorgfältiger Abwägung von erwartetem Benefit und Nebenwirkungen Immunsuppressiva, z.B. gepulstes Cyclophosphamid, verwendet werden (Expertenkonsens).

Vaskulitische Neuropathien

Vaskulitische Neuropathien kommen als Organmanifestation einer systemischen Vaskulitis vor oder als „nicht systemische Vaskulitis des peripheren Nerven“ (NSVN), wobei im letzteren Fall Haut und Muskel mitbetroffen sein können. Zur Therapie der NSVN liegen keine RCTs vor (Collins et al. 2010; Vrancken et al. 2007). Die wenigen kleinen Studien zur Cryoglobulin-assoziierten Vaskulitis ließen keine Aussage zur Therapie zu (Benstead et al. 2014). In den RCTs zu den systemischen Vaskulitiden sind die Endpunkte bezüglich Neuropathie nicht zuverlässig aufgeführt (Collins & Hadden 2017). Dennoch orientieren sich die Konsensuspapiere und systematischen Reviews zur vaskulitischen Neuropathie an diesen RCTs, da man zumindest bei den ANCA-assoziierten Vaskulitiden Daten dafür hat, dass sich die Neuropathie parallel zur übrigen Organmanifestation und allgemeinen Krankheitsaktivität bessert (Suppiah et al. 2011).

Zur NSVN selbst gibt es nur Klasse-III-Kohortenstudien: Bei 25 Patienten mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 33,5 Monaten ergab sich ein Trend, dass Patienten mit Kombinationstherapie (Glukokortikosteroide und Cyclophosphamid, Azathioprin oder Methotrexat) eine größere Reduktion ihrer Behinderung hatten als diejenigen mit Kortikosteroid-Monotherapie (Davies et al. 1996). In einer Kohorte von 48 Patienten hatten diejenigen unter Kombination von Kortikosteroiden und Cyclophosphamid eine höhere Remissionsrate und geringere Behinderung als die Gruppe mit Kortikosteroid-Monotherapie, allerdings bei einer hohen Nebenwirkungsrate (Collins et al. 2003). Eine retrospektive Analyse von 100 Patienten mit vaskulitischer Polyneuropathie, davon 11 mit NSVN, zeigte ein gutes Ansprechen auf immunsuppressive Therapie und eine äußerst niedrige Rückfallrate, wenn das Therapieschema Cyclophosphamid enthielt (Mathew et al. 2007). Auch die NSVN-Kohorte der French Vasculitis Study Group soll diesen Trend unterstreichen, die Ergebnisse sind jedoch noch nicht voll veröffentlicht (Collins & Hadden 2017).

Es wurden einige prospektive Kohorten mit Kleingefäßvaskulitis publiziert, bei denen überwiegend Haut und Nerv betroffen waren, ohne weitere lebensbedrohliche Organmanifestation. In diesen Kohorten war die Neuropathie der häufigste bleibende Schaden, und etwa die Hälfte der Patienten benötigte zusätzlich zu Kortikosteroiden eine weitere Immunsuppression (hier Azathioprin oder Cyclophosphamid) (Samson et al. 2014). Hierbei war das Vorhandensein einer Mononeuritis multiplex der stärkste Prädiktor für die Notwendigkeit einer Kombinationstherapie (Samson et al. 2014). In einer RCT wurde die Gabe von Kortikosteroiden allein mit der von Kortikosteroiden plus Azathioprin zur Remissionsinduktion bei Kleingefäßvaskulitiden verglichen, wobei sich kein Unterschied zwischen den Gruppen zeigte (Puechal et al. 2017) (Ib). Endpunkte zur Neuropathie wurden nicht berichtet, allerdings hatten zum Ende der Studie in beiden Gruppen gleich viele Patienten eine Neuropathie. Dies ist im Einklang mit einer deutschen retrospektiv analysierten Kohorte von 60 Patienten mit überwiegend milder NSVN, wo die Addition von Azathioprin zu Kortikosteroiden nur einen geringen Vorteil bezüglich des Erreichens der Remission erbrachte (III) (Üçeyler et al. 2015).

Der oben geschilderten Evidenz folgend, haben Patienten mit NSVN bzw. systemischer vaskulitischer PNP mit vorwiegendem Befall des PNS unter initialer Kombinationstherapie (Kortikosteroide plus Immunsuppressivum) ein geringeres Rezidivrisiko als Patienten mit alleiniger Kortikosteroidtherapie (Collins & Hadden 2017) (IIa). Als Immunsuppressivum werden in Analogie zu den EULAR-Empfehlungen für ANCA-assoziierte Vaskulitiden (Yates et al. 2016) Cyclophosphamid, Rituximab oder Methotrexat empfohlen (Collins & Hadden 2017) (B). Bei Nichtansprechen auf eine der Therapien soll auf die jeweils andere gewechselt werden (Yates et al. 2016) (C).

030130 tab5

Zum Effekt der Plasmapherese ist die Datenlage uneinheitlich (Collins et al. 2010). Sie kann bei vaskulitischer Neuropathie bei Versagen der Therapie der ersten Wahl angewendet werden (Collins & Hadden 2017) (Expertenkonsens). IVIG war in unkontrollierten Studien bei therapierefraktärer Vaskulitis wirksam (Collins et al. 2010), eine Anwendung von IVIG bei therapierefraktärer vaskulitischer Neuropathie sowie bei Schwangeren kann daher erwogen werden (Expertenkonsens).


Empfehlungen

  • Therapie bei vaskulitischen Neuropathien (Tab. 5)
  • Bei NSVN sollten Kortikosteroide (z.B. Methylprednisolon 1 mg/kg KG/d oral oder 500–1000 mg/d über 3–5 Tage als initiale intravenöse Pulstherapie) mit anschließendem Ausschleichen bis auf 25 mg/d nach 3 Monaten, 15–20 mg/d nach 4 Monaten und auf < 10 mg/d nach 6 Monaten gegeben werden (B).
  • Bei zusätzlichen Organmanifestationen, aber auch bei rasch progredienter NSVN sollte eine Kombination mit einem Immunsuppressivum gegeben werden (B). Hier können auch Cyclophosphamid, Rituximab und wahrscheinlich Methotrexat gegeben werden (B).
  • Nach Erreichen der Remission, in der Regel nach 6 Monaten, sollte Cyclophosphamid durch Azathioprin oder Methotrexat ersetzt werden; dieses sollte für 18–24 Monate gegeben werden (Expertenkonsens).
  • Alternativ kann die Remissionserhaltung auch mit Rituximab (1 g alle 6 Monate für 2 Jahre) erfolgen (Expertenkonsens).

Symptomatische und supportive ­Therapie

Die symptomatische Therapie bei Neuritiden besteht in Krankengymnastik (White et al. 2004), rechtzeitiger Versorgung mit Hilfsmitteln (z.B. Peronäusschienen, Spezialschuhen, Gehstützen) sowie adäquater Schmerztherapie (s. auch Leitlinie zur Behandlung neuropathischer Schmerzen) (Expertenkonsens).

Alle oben genannten Medikamente sind potente Pharmaka und können erhebliche Nebenwirkungen verursachen. Eine adäquate schriftliche Patientenaufklärung, engmaschiges Monitoring und Prophylaxe von Nebenwirkungen müssen erfolgen.

Versorgungskoordination

GBS und akute und subakute Erstmanifestationen der CIDP erfordern regelmäßig die stationäre Diagnostik und Therapie als Notfallindikation, häufig macht auch die Erstdiagnose chronischer Immunneuropathien stationäre Diagnostik erforderlich. Chronische Immunneuropathien erfordern die lebenslange ambulante Koordination und Überwachung medikamentöser, rehabilitativer und sozialmedizinischer Maßnahmen. Schwerwiegende Rezidive, die oft beträchtliche Behinderung der Patienten sowie die bei einem Teil der Patienten schlechte Verträglichkeit der Infusionstherapien können wiederholte stationäre Behandlungen erforderlich machen.

Methodik der Leitlinienentwicklung

Siehe gesonderter Leitlinien-Report

Erklärung von Interessen und Umgang mit Interessenkonflikten

Siehe gesonderter Leitlinien-Report

Redaktionskomitee

Prof. Dr. C. Sommer, Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Würzburg
Prof. Dr. R. Gold, Neurologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum im St. Josef Hospital
Prof. Dr. D. Heuss, Neurologische Klinik der Universität Erlangen
Prof. Dr. R. Kiefer, Neurologische Klinik, Agaplesion Diakonieklinikum Rotenburg
Dr. S. Koeppen, Neurologische Klinik der Universität Duisburg-Essen
PD Dr. G. Meyer zu Hörste, Klinik für Allgemeine Neurologie, Universitätsklinikum Münster
Dr. B. Schlotter-Weigel, Friedrich-Baur-Institut, Ludwig-Maximilians-Universität München
Prof. Dr. G. Stoll, Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Würzburg
PD Dr. B. Tackenberg, Neurologische Klinik, UKGM und Philipps-Universität Marburg
Gabriele Faust-Becker, Deutsche GBS CIDP Initiative e.V.

Für die Schweiz:
Prof. Dr. T. Derfuss, Neurologische Klinik, Universitätsspital Basel (Schweizer Neurologische Gesellschaft)

Für Österreich:
Prof. Dr. F. Zimprich, Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Wien (Österreichische Gesellschaft für Neurologie)

Federführend:
Prof. Dr. Claudia Sommer, Neurologische Klinik, Universitätsklinikum, Josef-Schneider-Straße 11, 97080 Würzburg, E-Mail: sommer@uni-wuerzburg.de

Anhang

030130 anhang

Literatur

  • Randomised trial of plasma exchange, intravenous immunoglobulin, and combined treatments in Guillain-Barre syndrome. Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barre Syndrome Trial Group. Lancet 1997;349:225-30.
  • Randomised controlled trial of methotrexate for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (RMC trial): a pilot, multicentre study. Lancet Neurol 2009;8:158-64.
  • European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on management of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society – first revision. J Peripher Nerv Syst 2010;15:1-9.
  • European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on management of multifocal motor neuropathy. Report of a Joint Task Force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society – first revision. J Peripher Nerv Syst 2010;15:295-301.
  • European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on management of paraproteinemic demyelinating neuropathies. Report of a Joint Task Force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society – first revision. J Peripher Nerv Syst 2010;15:185-95.
  • Adrichem ME, Eftimov F, van Schaik IN. Intravenous immunoglobulin treatment in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, a time to start and a time to stop. J Peripher Nerv Syst 2016;21:121-7.
  • Benstead TJ, Chalk CH, Parks NE. Treatment for cryoglobulinemic and non-cryoglobulinemic peripheral neuropathy associated with hepatitis C virus infection. Cochrane Database Syst Rev 2014:CD010404.
  • Campagnolo M, Zambello R, Nobile-Orazio E, Benedetti L, Marfia GA, Riva N, Castellani F, Bianco M, Salvalaggio A, Garnero M, Ruiz M, Mataluni G, Fazio R, Ermani M, Briani C. IgM MGUS and Waldenstrom-associated anti-MAG neuropathies display similar response to rituximab therapy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017;88: 1094-7.
  • Chevret S, Hughes Richard AC, Annane D. Plasma exchange for Guillain-Barré syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. 2017; (2). Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD001798.pub3/abstract.
  • Chroni E, Veltsista D, Gavanozi E, Vlachou T, Polychronopoulos P, Papathanasopoulos P. Pure sensory chronic inflammatory polyneuropathy: rapid deterioration after steroid treatment. BMC Neurol 2015;15:27.
  • Cocito D, Grimaldi S, Paolasso I, Falcone Y, Antonini G, Benedetti L, Briani C, Fazio R, Jann S, Mata S, Sabatelli M, Nobile-Orazio E. Immunosuppressive treatment in refractory chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. A nationwide retrospective analysis. Eur J Neurol 2011;18:1417-21.
  • Cocito D, Paolasso I, Antonini G, Benedetti L, Briani C, Comi C, Fazio R, Jann S, Mata S, Mazzeo A, Sabatelli M, Nobile-Orazio E. A nationwide retrospective analysis on the effect of immune therapies in patients with chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Eur J Neurol 2010;17:289-94.
  • Collins MP, Dyck PJ, Gronseth GS, Guillevin L, Hadden RD, Heuss D, Leger JM, Notermans NC, Pollard JD, Said G, Sobue G, Vrancken AF, Kissel JT. Peripheral Nerve Society Guideline on the classification, diagnosis, investigation, and immunosuppressive therapy of non-systemic vasculitic neuropathy: executive summary. J Peripher Nerv Syst 2010;15:176-84.
  • Collins MP, Hadden RD. The nonsystemic vasculitic neuropathies. Nat Rev Neurol 2017;13:302-16.
  • Collins MP, Periquet MI, Mendell JR, Sahenk Z, Nagaraja HN, Kissel JT. Nonsystemic vasculitic neuropathy: insights from a clinical cohort. Neurology 2003;61:623-30.
  • Cortese I, Chaudhry V, So YT, Cantor F, Cornblath DR, Rae-Grant A. Evidence-based guideline update: Plasmapheresis in neurologic disorders: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2011;76:294-300.
  • Davies L, Spies JM, Pollard JD, McLeod JG. Vasculitis confined to peripheral nerves. Brain 1996;119 ( Pt 5):1441-8.
  • Diener HC, Haupt WF, Kloss TM, Rosenow F, Philipp T, Koeppen S, Vietorisz A. A preliminary, randomized, multicenter study comparing intravenous immunoglobulin, plasma exchange, and immune adsorption in Guillain-Barre syndrome. Eur Neurol 2001;46:107-9.
  • Dispenzieri A. POEMS syndrome: 2017 Update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 2017;92:814-29.
  • Donaghy M, Mills KR, Boniface SJ, Simmons J, Wright I, Gregson N, Jacobs J. Pure motor demyelinating neuropathy: deterioration after steroid treatment and improvement with intravenous immunoglobulin. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57:778-83.
  • Doppler K, Sommer C. Neue Entität der Paranodopathien: eine Zielstruktur mit therapeutischen Konsequenzen. Akt Neurol 2017;44:194-9.
  • Eftimov F, Vermeulen M, van Doorn PA, Brusse E, van Schaik IN. Long-term remission of CIDP after pulsed dexamethasone or short-term prednisolone treatment. Neurology 2012;78:1079-84.
  • Eftimov F, Winer John B, Vermeulen M, de Haan R, van Schaik IN. Intravenous immunoglobulin for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. 2013; (12). Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD001797.pub3/abstract.
  • Fialho D, Chan YC, Allen DC, Reilly MM, Hughes RA. Treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy with methotrexate. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:544-7.
  • Gazzola S, Delmont E, Franques J, Boucraut J, Salort-Campana E, Verschueren A, Sagui E, Hubert AM, Pouget J, Attarian S. Predictive factors of efficacy of rituximab in patients with anti-MAG neuropathy. J Neurol Sci 2017;377:144-8.
  • Goebel A, Lecky B, Smith LJ, Lunn MP. Pain intensity and distribution in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Muscle Nerve 2012;46:294-5.
  • Gold R, Müllges W, Hansen H-C, Anetseder M, Metterlein T, Müller R, Hund E, Winterholler M, Toyka KV. Neuromuskuläre Erkrankungen. In: Schwab S, Schellinger P, Werner C, Unterberg A, Hacke W, editors. NeuroIntensiv. Heidelberg: Springer 2008;679-722.
  • Good JL, Chehrenama M, Mayer RF, Koski CL. Pulse cyclophosphamide therapy in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Neurology 1998;51:1735-8.
  • Hahn AF, Beydoun SR, Lawson V, Oh M, Empson VG, Leibl H, Ngo LY, Gelmont D, Koski CL. A controlled trial of intravenous immunoglobulin in multifocal motor neuropathy. J Peripher Nerv Syst 2013;18:321-30.
  • Hartung H-P, Dalakas M, Merkies I, Latov N, Léger J-M, Nobile-Orazio E, Sobue G, Genge A, Merschhemke MB, Marie EC, Agoropoulou C, Hughes R. Oral Fingolimod in Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy (FORCIDP): Results from a Phase III Randomized Placebo-controlled Trial (S27.002). Neurology 2017;88.
  • Hughes RA, Donofrio P, Bril V, Dalakas MC, Deng C, Hanna K, Hartung HP, Latov N, Merkies IS, van Doorn PA. Intravenous immune globulin (10% caprylate-chromatography purified) for the treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (ICE study): a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2008;7:136-44.
  • Hughes RA, Mehndiratta MM, Rajabally YA. Corticosteroids for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Cochrane Database Syst Rev 2017;11:CD002062.
  • Hughes RAC, Brassington R, Gunn Angela A, van Doorn Pieter A. Corticosteroids for Guillain-Barré syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. 2016; (10). Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD001446.pub5/abstract.
  • Hughes RAC, Swan AV, van Doorn PA. Intravenous immunoglobulin for Guillain-Barré syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. 2014; (9). Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD002063.pub6/abstract.
  • Hummel HD, Rath JC, Wiendl H, Hetzel W, Bargou RC, Toyka KV, Sommer C, Einsele H, Topp MS. Auto-SCT in severe paraproteinemic neuropathy. Bone Marrow Transplant 2010.
  • Kuwabara S, Mori M, Misawa S, Suzuki M, Nishiyama K, Mutoh T, Doi S, Kokubun N, Kamijo M, Yoshikawa H, Abe K, Nishida Y, Okada K, Sekiguchi K, Sakamoto K, Kusunoki S, Sobue G, Kaji R. Intravenous immunoglobulin for maintenance treatment of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: a multicentre, open-label, 52-week phase III trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017;88:832-8.
  • Leger JM, De Bleecker JL, Sommer C, Robberecht W, Saarela M, Kamienowski J, Stelmasiak Z, Mielke O, Tackenberg B, Shebl A, Bauhofer A, Zenker O, Merkies IS. Efficacy and safety of Privigen® in patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: results of a prospective, single-arm, open-label Phase III study (the PRIMA study). J Peripher Nerv Syst 2013;18:130-40.
  • Liu J, Wang L-N, McNicol Ewan D. Pharmacological treatment for pain in Guillain-Barré syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. 2015; (4). Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009950.pub3/abstract.
  • Lunn MP, Ellis L, Hadden RD, Rajabally YA, Winer JB, Reilly MM. A proposed dosing algorithm for the individualized dosing of human immunoglobulin in chronic inflammatory neuropathies. J Peripher Nerv Syst 2016;21:33-7.
  • Lunn MPT, Nobile-Orazio E. Immunotherapy for IgM anti-myelin-associated glycoprotein paraprotein-associated peripheral neuropathies. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. 2016; (10). Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD002827.pub4/abstract.
  • Mahdi-Rogers M, Brassington R, Gunn AA, van Doorn PA, Hughes RA. Immunomodulatory treatment other than corticosteroids, immunoglobulin and plasma exchange for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Cochrane Database Syst Rev 2017;5:CD003280.
  • Markvardsen LH, Overgaard K, Heje K, Sindrup SH, Christiansen I, Vissing J, Andersen H. Resistance training and aerobic training improve muscle strength and aerobic capacity in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Muscle Nerve 2018;57:70-6.
  • Martinez-Martinez L, Lleixa MC, Boera-Carnicero G, Cortese A, Devaux J, Siles A, Rajabally Y, Martinez-Pineiro A, Carvajal A, Pardo J, Delmont E, Attarian S, Diaz-Manera J, Callegari I, Marchioni E, Franciotta D, Benedetti L, Lauria G, de la Calle Martin O, Juarez C, Illa I, Querol L. Anti-NF155 chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy strongly associates to HLA-DRB15. J Neuroinflammation 2017;14:224.
  • Mathew L, Talbot K, Love S, Puvanarajah S, Donaghy M. Treatment of vasculitic peripheral neuropathy: a retrospective analysis of outcome. QJM 2007;100:41-51.
  • Mehndiratta MM, Hughes RAC, Pritchard J. Plasma exchange for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. 2015; (8). Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD003906.pub4/abstract.
  • Merkies IS, Kieseier BC. Fatigue, Pain, Anxiety and Depression in Guillain-Barre Syndrome and Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy. Eur Neurol 2016;75:199-206.
  • Mevorach D, Reiner I, Grau A, Ilan U, Berkun Y, Ta-Shma A, Elpeleg O, Shorer Z, Edvardson S, Tabib A. Therapy with eculizumab for patients with CD59 p.Cys89Tyr mutation. Ann Neurol 2016;80:708-17.
  • Nobile-Orazio E, Cocito D, Briani C, Plasmati R, Schenone A, Gallia F, Marjanovic I, Suffredini AL. High-dose Ig VENA is well tolerated and efficacious in patients with multifocal motor neuropathy. Neurol Sci 2017;38:899-902.
  • Nobile-Orazio E, Cocito D, Jann S, Uncini A, Beghi E, Messina P, Antonini G, Fazio R, Gallia F, Schenone A, Francia A, Pareyson D, Santoro L, Tamburin S, Macchia R, Cavaletti G, Giannini F, Sabatelli M. Intravenous immunoglobulin versus intravenous methylprednisolone for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: a randomised controlled trial. Lancet Neurol 2012;11:493-502.
  • Nobile-Orazio E, Cocito D, Jann S, Uncini A, Messina P, Antonini G, Fazio R, Gallia F, Schenone A, Francia A, Pareyson D, Santoro L, Tamburin S, Cavaletti G, Giannini F, Sabatelli M, Beghi E. Frequency and time to relapse after discontinuing 6-month therapy with IVIg or pulsed methylprednisolone in CIDP. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;86:729-34.
  • Oaklander AL, Lunn MPT, Hughes RAC, van Schaik IN, Frost C, Chalk CH. Treatments for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP): an overview of systematic reviews. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. 2017; (1). Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD010369.pub2/abstract.
  • Press R, Askmark H, Svenningsson A, Andersen O, Axelson HW, Stromberg U, Wahlin A, Isaksson C, Johansson JE, Hagglund H. Autologous haematopoietic stem cell transplantation: a viable treatment option for CIDP. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014;85:618-24.
  • Press R, Hiew FL, Rajabally YA. Steroids for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: evidence base and clinical practice. Acta Neurol Scand 2016;133:228-38.
  • Pritchard J, Hughes Richard AC, Hadden Robert DM, Brassington R. Pharmacological treatment other than corticosteroids, intravenous immunoglobulin and plasma exchange for Guillain-Barré syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. 2016; (11). Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD008630.pub4/abstract.
  • Puechal X, Pagnoux C, Baron G, Quemeneur T, Neel A, Agard C, Lifermann F, Liozon E, Ruivard M, Godmer P, Limal N, Mekinian A, Papo T, Ruppert AM, Bourgarit A, Bienvenu B, Geffray L, Saraux JL, Diot E, Crestani B, Delbrel X, Sailler L, Cohen P, Le Guern V, Terrier B, Groh M, Le Jeunne C, Mouthon L, Ravaud P, Guillevin L. Adding Azathioprine to Remission-Induction Glucocorticoids for Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis (Churg-Strauss), Microscopic Polyangiitis, or Polyarteritis Nodosa Without Poor Prognosis Factors: A Randomized, Controlled Trial. Arthritis Rheumatol 2017;69:2175-86.
  • Querol L, Devaux J, Rojas-Garcia R, Illa I. Autoantibodies in chronic inflammatory neuropathies: diagnostic and therapeutic implications. Nat Rev Neurol 2017;13:533-47.
  • Racosta JM, Sposato LA, Kimpinski K. Subcutaneous versus intravenous immunoglobulin for chronic autoimmune neuropathies: A meta-analysis. Muscle Nerve 2017;55:802-9.
  • Rajabally YA. Unconventional treatments for chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Neurodegener Dis Manag 2017;7:331-42.
  • Ruts L, Drenthen J, Jacobs BC, van Doorn PA. Distinguishing acute-onset CIDP from fluctuating Guillain-Barre syndrome: a prospective study. Neurology 2010;74:1680-6.
  • Samson M, Puechal X, Devilliers H, Ribi C, Cohen P, Bienvenu B, Ruivard M, Terrier B, Pagnoux C, Mouthon L, Guillevin L. Long-term follow-up of a randomized trial on 118 patients with polyarteritis nodosa or microscopic polyangiitis without poor-prognosis factors. Autoimmun Rev 2014;13:197-205.
  • Samson M, Puechal X, Devilliers H, Ribi C, Cohen P, Bienvenu B, Terrier B, Pagnoux C, Mouthon L, Guillevin L. Mononeuritis multiplex predicts the need for immunosuppressive or immunomodulatory drugs for EGPA, PAN and MPA patients without poor-prognosis factors. Autoimmun Rev 2014;13:945-53.
  • Seta T, Nagayama H, Katsura K, Hamamoto M, Araki T, Yokochi M, Utsumi K, Katayama Y. Factors influencing outcome in Guillain-Barre Syndrome: comparison of plasma adsorption against other treatments. Clin Neurol Neurosurg 2005;107:491-6.
  • Stangel M, Gold R, Pittrow D, Baumann U, Borte M, Fasshauer M, Hensel M, Huscher D, Reiser M, Sommer C. Treatment of patients with multifocal motor neuropathy with immunoglobulins in clinical practice: the SIGNS registry. Ther Adv Neurol Disord 2016;9:165-79.
  • Stork ACJ, T. LMP, Nobile-Orazio E, Notermans NC. Treatment for IgG and IgA paraproteinaemic neuropathy. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. 2015; (3). Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD005376.pub3/abstract.
  • Suppiah R, Hadden RD, Batra R, Arden NK, Collins MP, Guillevin L, Jayne DR, Luqmani RA. Peripheral neuropathy in ANCA-associated vasculitis: outcomes from the European Vasculitis Study Group trials. Rheumatology (Oxford) 2011;50:2214-22.
  • Svahn J, Petiot P, Antoine JC, Vial C, Delmont E, Viala K, Steck AJ, Magot A, Cauquil C, Zarea A, Echaniz-Laguna A, Iancu Ferfoglia R, Gueguen A, Magy L, Leger JM, Kuntzer T, Ferraud K, Lacour A, Camdessanche JP. Anti-MAG antibodies in 202 patients: clinicopathological and therapeutic features. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017.
  • Tackenberg B, Lunemann JD, Steinbrecher A, Rothenfusser-Korber E, Sailer M, Bruck W, Schock S, Zschenderlein R, Zipp F, Sommer N. Classifications and treatment responses in chronic immune-mediated demyelinating polyneuropathy. Neurology 2007;68:1622-9.
  • Üçeyler N, Geng A, Reiners K, Toyka KV, Sommer C. Non-systemic vasculitic neuropathy: single-center follow-up of 60 patients. J Neurol 2015;262:2092-100.
  • Umapathi T, Hughes Richard AC, Nobile-Orazio E, Léger J-M. Immunosuppressant and immunomodulatory treatments for multifocal motor neuropathy. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. 2015; (3). Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD003217.pub5/abstract.
  • van de Donk NW, Mutis T, Poddighe PJ, Lokhorst HM, Zweegman S. Diagnosis, risk stratification and management of monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma. Int J Lab Hematol 2016;38
    Suppl 1:110-22.
  • van Schaik IN, Bril V, van Geloven N, Hartung HP, Lewis RA, Sobue G, Lawo JP, Praus M, Mielke O, Durn BL, Cornblath DR, Merkies ISJ. Subcutaneous immunoglobulin for maintenance treatment in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (PATH): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2018;17:35-46.
  • van Schaik IN, Eftimov F, van Doorn PA, Brusse E, van den Berg LH, van der Pol WL, Faber CG, van Oostrom JC, Vogels OJ, Hadden RD, Kleine BU, van Norden AG, Verschuuren JJ, Dijkgraaf MG, Vermeulen M. Pulsed high-dose dexamethasone versus standard prednisolone treatment for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (PREDICT study): a double-blind, randomised, controlled trial. Lancet Neurol 2010;9:245-53.
  • van Schaik IN, van den Berg LH, de Haan R, Vermeulen M. Intravenous immunoglobulin for multifocal motor neuropathy. Cochrane Database Syst Rev 2005:CD004429.
  • Verboon C, van Doorn PA, Jacobs BC. Treatment dilemmas in Guillain-Barre syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017;88:346-52.
  • Vlam L, van der Pol WL, Cats EA, Straver DC, Piepers S, Franssen H, van den Berg LH. Multifocal motor neuropathy: diagnosis, pathogenesis and treatment strategies. Nat Rev Neurol 2011;8:48-58.
  • Vrancken AF, Hughes RA, Said G, Wokke JH, Notermans NC. Immunosuppressive treatment for non-systemic vasculitic neuropathy. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD006050.
  • Walgaard C, Lingsma HF, Ruts L, Drenthen J, van Koningsveld R, Garssen MJ, van Doorn PA, Steyerberg EW, Jacobs BC. Prediction of respiratory insufficiency in Guillain-Barre syndrome. Ann Neurol 2010;67:781-7.
  • Walgaard C, Lingsma HF, van Doorn PA, van der Jagt M, Steyerberg EW, Jacobs BC. Tracheostomy or Not: Prediction of Prolonged Mechanical Ventilation in Guillain-Barre Syndrome. Neurocrit Care 2017;26:6-13.
  • White C, M., van Doorn PA, Garssen MPJ, Stockley RC. Interventions for fatigue in peripheral neuropathy. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. 2014; (12). Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD008146.pub2/abstract.
  • White CM, Pritchard J, Turner-Stokes L. Exercise for people with peripheral neuropathy. Cochrane Database Syst Rev 2004:CD003904.
  • Wijdicks EF, Klein CJ. Guillain-Barré Syndrome. Mayo Clin Proc 2017;92:467-79.
  • Willison HJ, Jacobs BC, van Doorn PA. Guillain-Barré syndrome. Lancet 2016;388:717-27.
  • Yates M, Watts RA, Bajema IM, Cid MC, Crestani B, Hauser T, Hellmich B, Holle JU, Laudien M, Little MA, Luqmani RA, Mahr A, Merkel PA, Mills J, Mooney J, Segelmark M, Tesar V, Westman K, Vaglio A, Yalcindag N, Jayne DR, Mukhtyar C. EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis 2016;75:1583-94.
  • Ye Y, Li SL, Li YJ. Comparison on therapeutic effect of plasma exchange and intravenous immunoglobulin for Guillain-Barré syndrome. Transfus Med 2015;25:79-84.
  • Zis P, Sarrigiannis PG, Rao DG, Hewamadduma C, Hadjivassiliou M. Chronic idiopathic axonal polyneuropathy: a systematic review. J Neurol 2016;263:1903-10.

11.10.2019 – Bitte beachten Sie folgende Änderung
In Tabelle 6 wurde ein Tippfehler korrigiert (siehe gelbe Markierung unten und im PDF auf S. 29): Statt fälschlicherweise „Anti-AT1a“ steht nun die richtige Angabe „Anti-GT1a“.

Was gibt es Neues?

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Basisuntersuchungen und ergänzende Untersuchungen in der Diagnostik von Polyneuropathien

obligat:

fakultativ:

Einführung: Geltungsbereich und Zweck der Leitlinie

Begründung der Notwendigkeit einer Leitlinie

Die Ursachen einer Polyneuropathie sind zahlreich. Auch Polyneuropathien mit seltenen Ursachen sind grundsätzlich behandelbar und sollten insofern erkannt werden. Die Leitlinie soll helfen, das diagnostische Vorgehen zu planen.

Ziele der Leitlinie

Erstellen einer systematischen Diagnose unter Berücksichtigung der klinischen Phänomenologie, Verlaufsdynamik, Alltagsbeeinträchtigung, vermuteten Ätiologie und der Ergebnisse von Zusatzuntersuchungen als Grundlage für die Therapieplanung.

Patientenzielgruppe

Alle Personen mit einer Polyneuropathie oder Beschwerden, die den Verdacht auf eine Polyneuropathie lenken.

Versorgungsbereich

Versorgung in den Fachgebieten Neurologie im ambulanten und stationären Sektor.

Adressaten der Leitlinie

Neurologen

Schlüsselwörter

Polyneuropathie (G62.9)

Definition

Polyneuropathien (PNP) (6–9) sind generalisierte Erkrankungen des peripheren Nervensystems (PNS). Zum PNS gehören alle außerhalb des Zentralnervensystems liegenden Teile der motorischen, sensiblen und autonomen Nerven mit ihren Schwannzellen und ganglionären Satellitenzellen, ihren bindegewebigen Hüllstrukturen (Peri- und Epineurium) sowie den sie versorgenden Blut- und Lymphgefäßen.

Zur Gruppe der Polyneuropathien gehört die distal symmetrische Polyneuropathie (PNP) im eigentlichen Sinne, welche an den Beinen beginnt und einen neuronalen axonalen längenabhängigen Krankheitsprozess als Ursache hat. Daneben gibt es die Polyradikuloneuropathien mit einem proximalen und distalen Befall (manchmal auch mit Rumpf- und Hirnnervenbeteiligung), bei denen in der Regel ursächlich die Schwannzellen und Myelinscheiden erkrankt sind. Schließlich gibt es auch die Mononeuropathia multiplex, bei der gleichzeitig oder zeitlich versetzt mehrere Nervenstämme beteiligt sind, was zu einem asymmetrischen Krankheitsbild führt. Am häufigsten findet man einen distal symmetrischen sensomotorischen Verteilungstyp mit vorwiegend sensibler Symptomatik. Häufig ist auch eine Small-fiber-Neuropathie (SFN) mit überwiegendem Betroffensein der dünn und nicht myelinisierten Nervenfasern.

Seltener sind eine vorwiegend motorische Symptomatik, ein zusätzlich proximaler Befall oder ein Beginn an den Armen.

Diagnostik

Klinische Diagnostik

Allgemein

Die klinische Diagnose einer PNP beruht auf der Anamnese und Beschwerdeschilderung des Patienten sowie dem klinischen Befund.

Beschwerden

Sensible Reiz- und Ausfallerscheinungen

Motorische Reiz- und Ausfallerscheinungen

Autonome Ausfallerscheinungen

(siehe Tabelle 1)

Spezielle Anamnese

Verlauf, Dauer der Beschwerden

Der Krankheitsverlauf ist diagnostisch richtungsweisend:

Exemplarisch: Guillain-Barré-Syndrom (GBS) akut, chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) subakut bis chronisch, hereditäre motorische und sensible Polyneuropathie (CMT) chronisch

Cave: Eine vaskulitische PNP kann chronisch über viele Jahre verlaufen, eine Infiltration des PNS mit Lymphomzellen (Neurolymphomatose) kann unter dem Bild einer akuten axonalen und/oder demyelinisierenden PNP verlaufen.

Frage nach:

  • sportlichen Fähigkeiten als Kind, Probleme beim Schuhkauf (hereditäre PNP?)
  • häufigem Stolpern (distale Schwäche?)
  • Schwierigkeiten beim Treppensteigen, beim Aufstehen aus tiefen Sesseln oder aus der Hocke (proximale Schwäche?)
  • feinmotorischen Einschränkungen der Hände/Finger
  • Symptomen eines Karpaltunnelsyndroms als z. B. Erstsymptom einer Schwerpunktneuropathie
  • Impfungen in kurz zurückliegendem Zeitraum bei AIDP/ASMAN (10), insbesondere auch nach kurz zurückliegender Tetanusimpfung, die eine Polyneuropathie, auch in Gestalt einer Plexusneuropathie, verursachen kann (11–15)
  • Infektionen in kurz zurückliegendem Zeitraum bei AIDP/ASMAN oder länger zurückliegendem Zeitraum bei Mononeuropathia multiplex (z. B. Bannwarth-Syndrom), Diphtherie im Heilungsstadium bei (toxischer) Polyneuropathia cranialis caudalis (16).

Eigenanamnese

Frage nach Grunderkrankungen, Operationen, besonderen Behandlungen und Toxinen:

  • Diabetes mellitus
  • Nierenerkrankung
  • Kollagenose
  • maligne Erkrankungen
  • Knochen- und Gelenkschmerzen
  • Operation als Trigger für Plexusneuritis (17)
  • möglichen Ursachen eines Vitamin-B12-Mangels wie Morbus Parkinson mit intestinaler Duodopa-Pumpe, rasche Gewichtsabnahme und bariatrische Operation
  • Medikamenten-*, Drogenkonsum (Alkohol, Heroin …), Lösungsmittelexposition (18)

*Medikamenten-induzierte Polyneuropathien:
Neben den seit langem bekannten potenziell Polyneuropathie-induzierenden Medikamenten (Chemotherapeutika, INH, Thalidomid, Chloroquin etc.) ist in den letzten Jahren die Entstehung einer Polyneuropathie bei einigen Medikamenten beschrieben worden, für die das bisher nicht bekannt war. Statine verursachen nach langer Anwendung selten sensible und sensomotorische Polyneuropathien, die nach Absetzen des Statins reversibel sind (19). Bortezomib (Velcade), ein Proteasominhibitor, der bei der Therapie des Multiplen Myeloms eingesetzt wird, verursacht schmerzhafte sensomotorische Polyneuropathien, die nur teilweise reversibel sind (20). Linezolid, ein Antibiotikum aus der Oxazolidinongruppe, verursacht nach längerer Anwendung eine schmerzhafte sensomotorische Polyneuropathie und eine toxische Optikusneuropathie (21, 22). Auch Medikamente, die in der Therapie von Neuropathien eingesetzt werden wie Rituximab, Tumor-Nekrose-Faktor-Blocker und auch Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie Ipilimumab, Nivolumab oder Pembrolizumab können in Einzelfällen (immunvermittelte) Neuropathien auslösen (23).

Cave: Eine Vielzahl von Medikamenten und weiteren Substanzen kann eine exotoxische Polyneuropathie verursachen. Im Zweifelsfall ist eine gezielte (fremd-)anamnestische Erhebung und Recherche anhand der einschlägigen Quellen zur Klärung eines (möglichen) Ursachenzusammenhangs erforderlich.

Systemanamnese

Gezielte Fragen nach autonomen Störungen, Sicca-Syndrom, vermindertem Schwitzen an den Extremitäten und evtl. kompensatorisch vermehrt am Rumpf, Störungen beim Stuhlgang oder beim Wasserlassen, erektiler Dysfunktion, Gelenkschmerzen, Hautveränderungen, Synkopen, orthostatischer Intoleranz bzw. Präsynkopen

Familienanamnese

Gezielte Fragen nach Gehbehinderungen, Fußdeformitäten, auffallend dünnen Waden

Neurologischer Befund

Untersuchungsbefunde somatischer Nerven

Reflexe

  • Abschwächung/Ausfall von Muskeleigenreflexen, insbesondere Achillessehnenreflex

Motorische Störungen

  • schlaffe, atrophische Paresen; an den Beinen Fuß-/Zehenheber meist früher und stärker betroffen; Faszikulationen

Sensibilitätsstörungen (large fiber neuropathy)

  • Gliedabschnittsweise socken-, strumpf-, handschuhförmige Störungen der taktilen Ästhesie/Algesie; bei fortgeschrittener PNP auch Bauchwand
  • Pallhyp-/anästhesie
  • Graphhyp-/anästhesie
  • Störung des Lageempfindens
  • Rombergtest – sensible Ataxie?
  • Blindgang, Seiltänzergang – sensible Ataxie? Gangunsicherheit?

Sensibilitätsstörungen (small fiber neuropathy)

  • Thermhyp-/anästhesie (Testung mit mit Wasser gefüllten Reagenzgläsern)
  • Hyp-/Analgesie/Allodynie

Beteiligung der Hirnnerven

  • N. VII (beispielsweise bei AIDP, CIDP, Sarkoidose, Borreliose, HIV-Erstmanifestation)
  • N. IX, N. X (beispielsweise bei GBS, Diphtherie)
  • Augenmuskelnerven (diabetische Ophthalmoneuropathie, Miller-Fisher-Syndrom)
  • N. VIII (Taubheit, Schwerhörigkeit bei hereditärer Neuropathie)
  • N. XII (MMN)

Beteiligung des autonomen Nervensystems (ausführlicher in Tabelle 1)

  • Pupillenreaktion
  • Hauttrockenheit
  • Orthostatische Hypotonie

Klinische Manifestationstypen

Die Polyneuropathien werden nach dem zeitlichen Verlauf (s. oben unter 3.1.3 „Spezielle Anamnese“), nach den betroffenen Systemen (motorisch/sensibel/ autonom/sensomotorisch) und nach der Verteilung der Symptome (symmetrisch/asymmetrisch sowie distal und/oder proximal) unterschieden.

Klinischer Verteilungstyp

Distal symmetrisch

Symmetrisch-sensibler Manifestationstyp

  • distal betonte symmetrische Sensibilitätsstörungen
  • Reflexabschwächung/-verlust, in der Regel zuerst die Achillessehnenreflexe

(z. B. alkoholische PNP, nephrogene PNP, Großteil der diabetischen PNP, Thiaminmangel-PNP, Vitamin-B12-Mangel-PNP, chronisch axonale PNP unklarer Ätiologie [chronisch idiopathische axonale PNP], DADS [distal acquired demyelinating symmetric neuropathy])

  • Ein unterschiedliches Betroffensein bestimmter sensibler Qualitäten kann auf spezielle Ätiologien hinweisen. So findet man bei der Amyloid-PNP initial häufig eine dissoziierte Sensibilitätsstörung mit reduzierter Schmerzempfindung und noch intakter Oberflächensensibilität.
  • Subtyp: Small-fiber-Neuropathie: distal betonte Sensibilitätsstörungen v. a. der Temperaturempfindung und von Schmerz, zudem Schmerzen ohne weitere Symptome (z. B. bei Diabetes mellitus oder pathologischer Glukosetoleranz, Alkoholmissbrauch, Sjögren-Syndrom, Sarkoidose, Amyloidneuropathie, Morbus Fabry, HSAN, Mutationen im SCN9A-, 10A-, 11A-Gen)

Symmetrisch-sensomotorischer Manifestationstyp

  • symmetrisch, aber nicht grundsätzlich streng symmetrisch angeordnete sensible und motorische Ausfälle bzw. vorwiegend motorische Ausfälle
    (z. B. GBS, akute intermittierende Porphyrie, chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie [CIDP], hereditäre motorische und sensible Neuropathien, Critical-Illness-Polyneuropathie [CIP] mit vorwiegend motorischen Ausfällen, fortgeschrittene Amyloidneuropathie)
  • Ein Teil der PNP mit zunächst symmetrisch-sensiblem Manifestationstyp entwickelt sich bei Fortschreiten zu einem symmetrisch-sensomotorischen Manifestationstyp.

Distal symmetrische PNP mit ausgeprägten autonomen Symptomen

  • sensible oder sensomotorische PNP mit ausgeprägten autonomen Störungen (z. B. Amyloid-PNP, diabetische autonome Neuropathie, Guillain-Barré-Syndrom, Sjögren-Syndrom, Vincristin-assoziierte Neuropathie, hereditäre sensible und autonome Neuropathie [HSAN], paraneoplastische PNP)

Asymmetrische Manifestationstypen

  • Mononeuropathia multiplex mit Ausfällen entsprechend dem Versorgungsmuster einzelner Nerven
  • Schwerpunkt-PNP mit zusätzlich symmetrisch-sensiblen und/oder symmetrisch-motorischen distal betonten Ausfällen

(z. B. vaskulitische Neuropathie, hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckläsionen [HNPP], Sarkoidose, diabetische Amyotrophie, multifokale motorische Neuropathie (MMN, immer chronische Verlaufsform), multifokal erworbene demyelinisierende sensomotorische Neuropathie [MADSA], Lewis-Sumner-Syndrom, Borreliose-Neuropathie [Bannwarth-Syndrom], Zoster-Neuritis, neuralgische Schulteramyotrophie)

Bei der differenzialdiagnostischen Zuordnung zu einem bestimmten Manifestationstyp ist Vorsicht geboten. So ist der klinische Manifestationstyp bei einer morphologisch gesicherten Vaskulitis des PNS in einem nicht unerheblichen Teil der Fälle symmetrisch-sensibel.

Proximale oder proximale und distale Verteilung

proximal: Plexusneuritis/neuralgische Amyotrophie, proximale diabetische Neuropathie, atypische CIDP
proximal und distal: GBS, CIDP, Porphyrie (Wurzelbeteiligung)

Differenzialdiagnosen bei spezifischer Klinik

  • vorwiegend motorische Symptomatik: z. B. Myopathie, Vorderhornerkrankung, akuter radikulärer Prozess, Plexuskompression, neuromuskuläre Übertragungsstörung
  • vorwiegend sensible Symptomatik: z. B. Myelopathie (wie funikuläre Myelose), Myelonkompression, Syringomyelie, Meningomyelitis

Allgemeine Untersuchung

  • Skelettabnormalitäten: Pes cavus, Pes planus, Hammerzehen, Skoliose, Kyphose, Charcot-Gelenk, pathologische Frakturen
  • pAVK (periphere arterielle Verschlusskrankheit)
  • CVI (chronisch venöse Insuffizienz) (24)
  • Organomegalie
  • Veränderungen der Haut und Hautanhangsgebilde: Ulcera, Pigmentveränderungen, Purpura, Verlust vor allem der Beinbehaarung, Alopezie, Uhrglasnägel, Meessche Linien
  • Sicca-Syndrom, Uveitis, Katarakt, Opticusatrophie, Retinitis pigmentosa, Hörstörungen

Zusatzdiagnostik

Neurophysiologische Diagnostik

Die neurophysiologische Untersuchung dient in Ergänzung der klinischen Untersuchung dazu, das Vorhandensein einer generalisierten Schädigung des PNS nachzuweisen, den Verteilungstyp zu bestimmen (symmetrische/asymmetrische PNP, Schwerpunktneuropathie) und eine subklinische Mitbeteiligung des sensiblen Systems bei motorischer Neuropathie (und umgekehrt) zu erkennen. Eine Unterscheidung zwischen Polyneuropathien mit einer Axonschädigung („axonale“ Polyneuropathie) und Polyneuropathien mit einer Myelinschädigung („demyelinisierende“ Polyneuropathie) wird ebenfalls angestrebt, kann jedoch u. U. nur eingeschränkt möglich sein, da bei Ausfall großer, schneller Fasern eine deutliche Herabsetzung der Nervenleitgeschwindigkeit möglich ist (25), was eine „demyelinisierende“ PNP vortäuschen kann. Umgekehrt kann eine Demyelinisierung auch zu einer Reduktion des Muskelsummenaktionspotenzials führen, bei hereditären demyelinisierenden Formen regelmäßig zudem ohne Potenzialdispersion.

Axonale Schädigung

Elektroneurographie

  • gleichmäßige Reduktion der Amplituden der motorischen Summenaktionspotenziale (MSAP = CMAP) bei distaler und proximaler Stimulation; Reduktion der sensiblen Nervenaktionspotenziale (SNAP)
  • fakultativ Reduktion der Nervenleitgeschwindigkeit um maximal 30 % der altersentsprechenden unteren Normwerte
  • Normwerte werden regelmäßig laborintern anhand der einschlägigen Literatur oder ggfs. anhand von eigenen Normkollektiven festgelegt (26, 27)

Elektromyographie

  • akuter Schaden
    • pathologische Spontanaktivität (positive scharfe Wellen, Fibrillationen)
  • chronischer Schaden
    • Dauer der Potenziale motorischer Einheiten verlängert
    • Potenzialamplitude erhöht
    • Phasenanzahl erhöht
    • Satellitenpotenziale nachweisbar
    • Faszikulationen nachweisbar
    • komplex-repetitive Entladungen

Demyelinisierende Schädigung

  • distale Latenz verlängert
  • Nervenleitgeschwindigkeit herabgesetzt
  • CMAP-Amplitude erniedrigt und CMAP-Dauer verlängert bei proximaler Stimulation, pathologische temporale Dispersion
  • F-Wellen-Latenz körperlängenkorrigiert verlängert, erhöhte Chronodispersion
  • multiple A-Wellen bei AIDP, nicht aber bei HMSN

 Leitungsblock (CB) (28-30)

  • Alle Definitionen zum Leitungsblock (conduction block, CB) haben nur Klasse-IV-Evidenz.
  • Um eine behandelbare Krankheit nicht zu übersehen, sollten die Kriterien eine hohe Sensitivität haben.
  • Für klinische Studien sollten die Kriterien eine hohe Spezifität haben.
  • Kriterien gem. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society guideline on management of multifocal motor neuropathy. (30)

    (1) Definitiver CB
    Reduktion der Fläche des negative peak CMAP (compound muscle action potential) bei proximaler vs. distaler Stimulation des CMAP > 50 %. Die negative peak CMAP Amplitude bei Stimulation distal muss > 20 % des unteren Grenzwertes und > 1 mV und die Zunahme der Dauer des negative peak CMAP bei proximaler vs. distale Stimulation muss ≤ 30 % sein.
     
    (2) Wahrscheinlicher CB
    Reduktion der Fläche des negative peak CMAP > 30 % über ein längeres Segment (z. B. Handgelenk – Ellenbogen oder Ellenbogen – Axilla) eines Armnervs mit Zunahme der proximalen vs. distalen Dauer des CMAP < 30 %
    oder
    Reduktion der Fläche des negative peak CMAP mindestens 50 % (wie bei definitivem CB) mit einer Zunahme der Dauer des negativen CMAP bei proximaler vs. distaler Stimulation > 30 %
     
    (3) Unauffällige sensible Neurographie in Abschnitten von Armnerven mit CB

    • Evidenz für einen CB nicht an Prädilektionsstellen für Kompressionssyndrome

  • Durch die Hochvoltstimulation (HVS) ist es grundsätzlich möglich, auch die proximalen Anteile peripherer Nerven supramaximal zu stimulieren. Durch die HVS kann ein wertvoller Informationszugewinn in der Diagnostik von Polyneuropathien mit Leitungsblocks erzielt werden (31, 32). Da alle Definitionen zum Leitungsblock nur Klasse-IV-Evidenz haben, besteht eine Indikation für eine proximale Neurographie mittels HVS dann, wenn durch andere neurographische Untersuchungen keine zureichend diagnostische Sicherheit erreicht werden kann.

Auswahl der zu untersuchenden Nerven und Muskeln

Sensible Neurographie der Beine

  • N. suralis
  • N. peronaeus superficialis 

Orthodrome und antidrome Ableitungen des N. suralis sind vergleichbar valide; bei ungünstigen Ableitebedingungen (beispielsweise Ödemen) ergibt die Ableitung des N. suralis mit Nadelelektroden genauere Ergebnisse der Nervenleitgeschwindigkeit unter Verlust der Amplitudenbeurteilbarkeit.

Sensible Neurographie der Arme

  • N. medianus
  • N. ulnaris

Cave: Veränderungen durch zusätzliche Engpasssyndrome?

  • N. radialis superficialis

Cave: bei distal symmetrischen Polyneuropathien später betroffen

Vorteil: selten von Engpasssyndromen beeinträchtigt und orthodrom wie antidrom leicht ableitbar

Motorische Neurographie der Beine

  • N. peronaeus

Cave: Druckschädigungen am Fibulaköpfchen?

  • N. tibialis

Cave: in der Kniekehle nicht immer supramaximal stimulierbar


Empfehlung

Zuerst N. peronaeus; im Bedarfsfall Messung des N. tibialis; wenn die Neurographie eines Nerven pathologisch ist und dies entsprechend der klinischen Phänomenologie zur weitergehenden Einschätzung wichtig ist, den gleichen Nerven auf der anderen Seite messen, um eine bilaterale Schädigung zu beurteilen


Motorische Neurographie der Arme

  • N. medianus

Cave: Karpaltunnelsyndrom?

  • N. ulnaris

Cave: Sulcus-ulnaris-Syndrom?

Neurographie motorischer Nerven  Mitbeteiligung von proximalen Nervenabschnitten?  Untersuchung von späten Antworten wie F-Welle und/oder H-Reflex; cave: Auch eine afferente sensible Schädigung kann zu pathologischen Befunden von F-Welle/H-Reflex führen, A-Wellen als möglicher Hinweis auf eine Polyneuropathie, allerdings korrelieren A-Wellen auch positiv alleine mit dem Alter.

Bei symmetrischen Polyneuropathien ist die beidseitige Untersuchung bezüglich der Klassifikation in axonale und demyelinisierende Polyneuropathien regelmäßig ohne zusätzlichen diagnostischen Wert.

Bei asymmetrischen Polyneuropathien sollte die Auswahl der untersuchten Nerven symptom- und befundorientiert erfolgen, ggfs. Untersuchung scheinbar nicht betroffener Nerven als Ausgangsbefund, z. B. bei der Differenzialdiagnose immunvermittelter Polyneuropathien wie der multifokalen motorischen Neuropathie (MMN).

Elektromyographie

Untersuchung der Skelettmuskulatur mit der Frage nach neurogenen Veränderungen

  • M. tibialis anterior
  • M. abductor hallucis/M. interosseus dorsalis I, falls im M. tibialis anterior keine Veränderungen vorhanden sind

Cave: Auch bei Gesunden sind in manchen Fällen positive scharfe Wellen, Faszikulationen und selten auch Fibrillationspotenziale in der intrinsischen Fußmuskulatur nachweisbar infolge statisch-mechanisch bedingter (physiologischer) Schädigungen der kleinen Nervenäste im Fuß.

Evtl. Untersuchung von proximalen Muskeln (M. vastus medialis, M. iliopsoas) und Muskeln der oberen Extremität zur Einschätzung der Ausdehnung der Veränderungen.

Bei asymmetrischen Polyneuropathien sollte die Auswahl der untersuchten Muskeln symptom- und befundorientiert erfolgen; ggfs. Untersuchung scheinbar nicht betroffener Muskeln als Ausgangsbefund, z. B. bei der Differenzialdiagnose immunvermittelter Polyneuropathien wie der multifokalen motorischen Neuropathie (MMN).

Elektroneurographie und Elektromyographie werden ergänzt durch Methoden, die zusätzliche Informationen über die Beteiligung unterschiedlicher Faserklassen geben können.

  • Tiefensensibilität  Vibratometrie
  • Veränderungen der dünn myelinisierten A-Delta-Fasern (Kälteempfindung) und der unmyelinisierten C-Fasern (Wärmeempfindung)  Thermotestung (quantitative sensory testing, QST) an Händen und Füßen; hitzeevozierte Potenziale (contact heat evoked potentials, CHEP) (33); schmerzevozierte Potenziale (pain related potentials, PREP) (34); laserevozierte Potenziale (35, 36); Corneale konfokale Mikroskopie (37).
  • kardial-autonome Neuropathie  Bestimmung der Herzfrequenzvariabilität (HRV) bei tiefer Inspiration, Valsalva-Manöver, Schellong-Test (Kipptischuntersuchung)
  • Störungen der sudomotorischen Fasern  Jod-Stärke-Reaktion, sympathische Hautantwort (SHA, „sympathic skin response“, SSR), „quantitative sudomotor axon reflex testing“ [QSART])
  • evozierte Potenziale (SEP, MEP) zum Nachweis einer proximalen peripheren und/oder zusätzlichen zentralen Läsion

In den Tabellen 2 bis 4 sind, unterteilt nach der überwiegend geschädigten anatomischen/funktionellen Struktur des peripheren Nervensystems, Hauptursachen von Polyneuropathien dargestellt.

030067 tab2

030067 tab3

030067 tab4

Laboruntersuchungen in der Differenzialdiagnose von Polyneuropathien

Klinisch-chemische Untersuchungen

Blut- und Urinuntersuchungen

Die laborchemischen Untersuchungen sollten zunächst auf häufige und behandelbare Ursachen von Polyneuropathien gerichtet sein. Sind diese Befunde negativ bzw. erklären sie nicht das Ausmaß der PNP, so sollten je nach klinisch und elektrophysiologisch erarbeiteter Verdachtsdiagnose weitere Untersuchungen folgen. Die Reihenfolge der Diagnostik ergibt sich aus der Häufigkeit von (behandelbaren) Ursachen.

Spezielle Serumdiagnostik bei immunvermittelten Neuropathien

Neben den bekannten Erregern, die ein Guillain-Barré-Syndrom auslösen können (C. jejuni, Mykoplasmen), wurden in den letzten Jahren auch zunehmend GBS nach einer Infektion mit Hepatitis E (41) und dem Zika-Virus (42) beschrieben. Für das Hepatitis-E-Virus gibt es auch Beschreibungen von neuralgischer Schulteramyotrophie. Insbesondere beim Vorliegen einer Reiseanamnese und beim Konsum von Schweinefleischprodukten sollten diese Serologien bestimmt werden.  

Bei den paraproteinämischen Polyneuropathien sucht man mit einer Serumelektrophorese und Immunfixation nach einer monoklonalen Gammopathie IgG oder IgM. Sollte diese gefunden werden, ist eine weitere hämatologische Abklärung indiziert zum Ausschluss eines Multiplen Myeloms oder eines Morbus Waldenström. Sollte eine Gammopathie IgM vorliegen, sollte für Anti-MAG-Antikörper getestet werden. Sollten diese Antikörper negativ sein, kann man noch die anti-LM1 oder die anti-NF155 bestimmen, insbesondere wenn es sich um eine langsam progrediente vorwiegend ataktische Polyneuropathie oder um ein DADS (distal acquired demyelinating symmetric neuropathy) handelt.

Antigangliosidantikörper

Autoantikörper, die Glykolipide erkennen, werden mit Subtypen von sowohl akuten als auch chronischen immunmediierten Neuropathien assoziiert, eine Zuordnung zu spezifischen Phänotypen gelingt immer besser. Neue Methoden erlauben die Messung von Antikörpern, die Komplexe aus multiplen Glykolipiden erkennen (43).

Auch bei chronischen dysimmunen Neuropathien können insbesondere IgM- Antikörper gegen Ganglioside und Sulfatide vermehrt nachgewiesen werden. Diese Patienten haben vermehrt einen klassischen CIDP- oder MMN-Phänotyp und weisen auch häufiger Leitungsblöcke auf (44).

Antikörper gegen den nodalen/paranodalen Komplex

Der Begriff der autoimmunen Nodopathien gewinnt zunehmend an Bedeutung (2, 45, 46). Mit dem Nachweis von Antikörpern gegen Moleküle des nodalen/paranodalen Komplexes (NF155, NF186, Contactin-1, Caspr1) werden neue Einsichten in die Pathogenese von bestimmten Autoimmunneuropathien, die histologisch keine segmentale Demyelinisierung, aber elektrophysiologische „demyelinisierende“ Charakteristika aufweisen, gewonnen. Dies kann aber durch den paranodalen Befall erklärt werden.

Diese Antikörper sollten insbesondere gesucht werden, wenn es sich um einen aggressiven Krankheitsbeginn, schlechtes Ansprechen auf Immunglobulintherapie, ZNS-Beteiligung, im Vordergrund stehende Ataxie, Tremor oder zusätzliche schwere neuropathische Schmerzen handelt.

Patienten, die neben einer motorischen distalen asymmetrischen Neuropathie auch andere Symptome wie Myokymien, Faszikulationen und Neuromyotonie, Schmerzen und autonome Mitbeteiligung aufweisen, sollten auf die Antigene des VGKC (voltage gated potassium channel), LGI1 (leucine-rich glioma-inactivated 1) und contactin-associated protein-like 1 und 2 (Caspr1 und Caspr2) untersucht werden (1, 47).

Neuronopathien („Sensory neuron diseases“ (48))

Bei (jüngeren) Patienten mit progredientem/akutem/subakutem Verlauf einer sensiblen Neuropathie/Neuronopathie ist die Suche nach einem Sjögren-Syndrom (mit Bestimmung der anti-SSA- und anti-SSB-Antikörper), die Suche nach antineuronalen Antikörpern (wie z. B. anti-Hu) und neuerdings auch nach anti-FGFR3(fibroblast growth factor receptor 3)-Antikörpern hilfreich (49). Z. B. entwickeln 10 von 17 Patienten mit anti-FGFR3-Antikörpern im weiteren Verlauf eine andere Autoimmunerkrankung als Hinweis, dass die Neuropathie immunvermittelt ist. Bei der letzten Untergruppe können auch eine Beteiligung der Trigeminusnerven und Schmerzen auftreten.

 030067 tab5

 030067 tab6 1 030067 tab6 2030067 tab6 3

Indikation für Liquordiagnostik

Die Liquoranalytik bei Polyneuropathien ist fakultativ und sollte immer (nur) dann durchgeführt werden, wenn entweder der V. a. eine bestimmte Form einer Polyneuropathie mit einem zugehörigen diagnoseweisenden charakteristischen liquoranalytischen Befund besteht oder eine solche Erkrankung nicht zureichend sicher bereits anderweitig ausgeschlossen werden kann (Evidenzklasse IV).

Da die Liquoruntersuchung bei der Ursachenabklärung von Polyneuropathien als Standarduntersuchung nicht indiziert ist, existiert kein einheitliches Untersuchungsprogramm.

030067 tab7

Genetische Untersuchungen (3, 71–77)

Einsatz

Eine genetische Untersuchung kann bei positiver Familienanamnese für PNP oder bei typischen Zeichen einer hereditären PNP (Hohlfuß, Krallenzehen), auch bei sporadischem Auftreten in der Familie, sinnvoll sein (78–81). Die Ausschlussdiagnostik von anderen, insbesondere entzündlichen Formen der PNP ist wichtig. Bei einem charakteristischen klinischen Bild, jungem Manifestationsalter sowie positiver Familienanamnese kann die Diagnose einer hereditären Neuropathie gestellt werden. Bei nicht typischer anamnestischer und klinischer Konstellation und negativen blutgenetischen Befunden ist eine Ausschlussdiagnostik von metabolischen, toxischen, malnutritiven, infektiösen und insbesondere inflammatorischen Formen indiziert.

Bei positivem genetischem Ergebnis mit Nachweis eines zur klinischen Diagnose passenden genetischen Befundes kann eine oft lange, teure und für den Patienten belastende Suche nach der Ursache der klinischen Symptome beendet werden. Durch die molekulare Diagnosesicherung kann eine eindeutige Aussage zum Erbgang und damit eine Angabe zur Wiederholungswahrscheinlichkeit in einer Familie getroffen werden. Diese Kenntnis kann für die Familienplanung wichtig sein und ermöglicht bei schwereren Verlaufsformen die Aufklärung über eine prädiktive oder pränatale Testung. Entsprechende Beratung und Testung dürfen nur durch humangenetisch ausgebildete Ärztinnen und Ärzte erfolgen.

Einzelgenanalyse

Bei demyelinisierender hereditärer PNP besteht hochgradiger Verdacht auf eine CMT Typ IA. Hierbei findet man typischerweise eine 1.4-Mb-Tandem-Duplikation in Chromosom 17p11.2-12, welche das Periphere Myelin-Protein-22 (PMP22)-Gen enthält. Beim Phänotyp der „hereditären Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen“ HNPP findet man eine zu der CMT1A-Duplikation reziproke Deletion des PMP22-Gens. Diese beiden Untersuchungen sind relativ einfach durchzuführen, in der Regel durch eine MLPA-Analyse. Bei positiver Familienanamnese kann die Trefferquote je nach Studie bis zu 70 % betragen.

Ergeben sich Hinweise auf einen X-chromosomalen Erbgang in einer Familie (CMTX), z. B. bei fehlender Vater-Sohn-Vererbung und schwererem Verlauf bei männlichen Betroffenen, ist zunächst eine gezielte Analyse des GJB1-Gens, dann allerdings inkl. seiner genregulatorischen Abschnitte, sinnvoll.
Bei anderen Formen der CMT oder HSAN bzw. HMN ist die Gesamtaufklärungsrate durch gezielte Testung einzelner Gene wesentlich geringer und nur noch selten sinnvoll.

Bei einer Small-fiber-Neuropathie SFN lässt sich studienabhängig in 10–30 % der Fälle durch Analyse der für die spannungsgesteuerten Natriumkanäle kodierenden Gene SCN9A, SCN10A und SCN11A eine kausale Mutation nachweisen und damit die genetische Ursache sichern. Aufgrund der therapeutischen Relevanz (Enzymersatztherapie) sollte bei Schmerzpatienten auch an einen M. Fabry mit Mutationen im GLA-Gen gedacht werden.

Bei den familiären Transthyretin-assoziierten Amyloidpolyneuropathien handelt es sich um eine heterogene Gruppe von autosomal-dominant vererbten systemischen Amyloidosen (82). Red Flags für eine hATTR-Neuropathie sind eine rasch progrediente sensomotorische Neuropathie in Kombination mit einem oder mehreren folgenden Befunden: positive Familienanamnese (cave: inkomplette Penetranz), autonome Dysfunktion, hypertrophe Kardiomyopathie, gastrointestinale Probleme (Durchfälle, Blähungen, Obstipation, Völlegefühl), unerklärbarer Gewichtsverlust, bilaterales KTS, Niereninsuffizienz oder okuläre Symptome (83). Die Diagnose einer Amyloidneuropathie erfolgt durch den Nachweis von Amyloidablagerungen im Gewebe (N. suralis bzw. Unterhautfettgewebe, Speicheldrüsen oder Rektumschleimhaut). Bei positivem Amyloidnachweis muss das amyloidbildende Protein immunhistochemisch identifiziert werden. Die TTR-FAP als kausal behandelbare Polyneuropathie kann auch mittels Gentest diagnostiziert werden. Nota bene: Da die beiden neuen Medikamente nur für die erbliche ATTR zugelassen sind, sollte vor Verordnung immer eine pathogene Mutation nachgewiesen sein.

Next-Generation-Sequencing (gleichzeitige Analyse mehrerer Gene)

Die Next-Generation-Sequencing(NGS)-Paneldiagnostik zur genetischen Abklärung einer peripheren Neuropathie hat mittlerweile Einzug in die Klinik gehalten. Bei der Panel-Diagnostik von Neuropathien wird eine Vielzahl ursächlicher Gene parallel sequenziert und beurteilt (siehe Tabellen 8–11). Die gleichzeitige Analyse vieler Neuropathie-Gene begründet sich darin, dass Mutationen des einzelnen Gens bis auf die oben genannten Fälle jeweils nur einen kleinen Anteil an der Gesamtmutationsrate ausmachen und eine zeitlich aufeinanderfolgende Untersuchung einzelner Gene deshalb wenig zielführend ist. Es werden kleinere Genpanels analysiert, je nach Fragestellung kann aus medizinischer Sicht die Analyse des Exoms (alle proteinkodierenden Gene) sinnvoll sein.

Typische neurophysiologische Zeichen einer inflammatorischen Neuropathie finden sich im Übrigen auch bei Patienten mit erblichen Neuropathien, z. B. müssen bei Mutationen in GJB1, SH3TC2, FIG4 oder SPTLC1 und bei einer hereditären Form nicht immer symmetrische Verteilungsmuster vorliegen. Bei therapierefraktärer vermeintlich inflammatorischer Neuropathie sollte deshalb auch aus differenzialdiagnostischen Erwägungen heraus eine NGS-basierte Testung in Betracht gezogen werden.

Die autosomal-rezessiv erblichen Erkrankungen mit frühem Beginn werden häufig auch unter dem Begriff der CMT4 zusammengefasst. Im Kindesalter ist die Symptomatik allerdings häufig weniger charakteristisch und die elektrophysiologische Diagnostik nicht richtungsweisend. Das Mutationsspektrum unterscheidet sich deutlich von dem im Erwachsenenalter und häufig ist auch hier eine NGS-basierte breitere Testung sinnvoll.

Es zeigt sich zunehmend, dass Mutationen im gleichen Gen zu klinisch distinkten Entitäten führen können. Dies wird insbesondere durch den Einsatz einer breiteren NGS-Diagnostik immer deutlicher. Genveränderungen, die mit einer CMT assoziiert werden, können klinisch auch zu einer HSAN oder HMN bzw. distalen spinalen Muskelatrophie führen. Dies sollte im Zuge der Diagnostik bedacht werden.

Varianten von klinisch unklarer Bedeutung (VUS)

Jedes menschliche Genom beinhaltet außerordentlich viele genetische Varianten („Single Nucleotide Polymorphisms“, SNPs), ein Großteil davon kommt häufig in der Bevölkerung vor und hat keine klinische Bedeutung. Andere Varianten sind klar pathogen (Mutationen), während wieder andere zunächst als sogenannte Varianten von klinisch unklarer Bedeutung („Variants of unknown clinical significance“, VUS) einzuordnen sind. Der Nachweis von VUS bereitet oft Schwierigkeiten, da sie zur Verunsicherung von Arzt und Patient beitragen können und häufig fälschlicherweise bereits als ursächlich angenommen werden. Hier ist eine differenzierte Interpretation wichtig und in keinem Fall dürfen die entsprechenden Varianten zur prädiktiven Testung nicht betroffener Familienangehöriger genutzt werden. In einigen Fällen kann eine Testung weiterer Familienangehöriger auf die Veränderung eine eindeutige Klärung verschaffen.

Tabellen

Hereditäre Neuropathien – ursächliche Gene

Die Tabellen erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Monatlich werden Mutationen in neuen Genen als Ursache von Neuropathien identifiziert, NGS-Panels unterscheiden sich in ihrer Zusammensetzung laborabhängig. Aktuell erschweren die Limitationen in der Abrechnung NGS-basierter Diagnostik nach EBM den medizinisch sinnvollen Einsatz von NGS zur molekularen Ursachenklärung.

030067 tab8 

030067 tab9

030067 tab10

030067 tab11

 030067 abb1

Bildgebende Diagnostik in der Abklärung von Polyneuropathien

Sonographie (84, 85)

Veränderungen peripherer Nerven, die man mittels Ultraschall detektieren kann, sind anatomische Änderungen in Längs- und Querschnitt, insbesondere des Nervendurchmessers, der Echostruktur, der Faszikeldurchmesser und der Vasa nervorum. Eine Interpretation sollte von erfahrenen Untersuchern unter Zugrundelegung laboreigener Normwerte vorgenommen werden. Ultraschall peripherer Nerven kann differenzialdiagnostisch hilfreich sein, wenn es z. B. um die Unterscheidung hereditäre vs. entzündliche Ursache der Neuropathie oder chronisch entzündliche vs. axonale Polyneuropathien geht (86). Auch können ggfs. für Mononeuropathien ursächliche Raumforderungen aus dem umgebenden Gewebe erkannt werden. Zudem kann ein geeigneter Nerv für eine Biopsie mit Ultraschall lokalisiert werden, womit die diagnostische Sicherheit erhöht wird. Aktuell liegen jedoch noch keine Daten vor, inwieweit die Sonographie zur Therapieplanung oder -kontrolle eingesetzt werden kann.

MRT

Mittels MRT-Techniken wie der MR-Neurographie und dem Diffusion Tensor Imaging können Nervenläsionen in proximalen und distalen Nervenabschnitten detektiert werden. Parameter, die zur Abschätzung einer Nervenschädigung herangezogen werden können, sind die Nervenquerschnittsfläche, die bei CIDP und CMT vergrößert ist (87–89), und die fraktionale Anisotropie, die bei CIDP und fokalen Nervenläsionen reduziert ist (88, 90). Die Absolutwerte differieren jedoch je nach Gerätetyp und Untersuchungsprotokoll und die Parameter erlauben keine Zuordnung zur Ursache der Polyneuropathie. Eine Kontrastmittelaufnahme findet sich z. B. in lumbosakralen Nervenwurzeln bei entzündlichen Neuropathien wie der CIDP oder dem GBS, allerdings auch bei einer Infiltration des peripheren Nervensystems mit Lymphomzellen (Neurolymphomatose). Verdickte Nervenwurzeln und -plexusanteile finden sich bei der CIDP, aber auch bei der MMN (91).

Sonstige fakultative Zusatzuntersuchungen bei Polyneuropathien mit V. a. systemische Beteiligung/Ätiologie im Rahmen einer Grunderkrankung

  • Röntgen-Thorax/CT
  • Oberbauchsonographie
  • Lungenfunktion, v. a. bei AIDP (GBS) akut und im Verlauf
  • Eine erweiterte Tumorsuche bei klinisch begründetem Verdacht auf paraneoplastische und bei paraproteinämischen Neuropathien (92). Die Bestimmung onkoneuronaler Antikörper sollte insbesondere bei sensiblen, vorwiegend ataktischen Neuronopathien erfolgen, vor allem wenn sie subakut und/oder an den Armen beginnen, schmerzhaft sind und Liquor sowie motorische Nervenleitgeschwindigkeiten pathologisch sind (93), desw Weiteren bei subakuten autonomen Neuropathien. Andere klinische Präsentationen von Neuropathien in kausalem Zusammenhang mit onkoneuronalen Antikörpern sind extrem selten.
  • Die Tumorsuche sollte zunächst nach vermuteter Tumorlokalisation und/bzw. vermutetem betroffenem Organ entsprechend einem nachgewiesenen Antikörper erfolgen (94). Wird eine maligne Erkrankung vermutet ohne erkennbaren Hinweis, welches Organ betroffen ist, kann ein Ganzkörper-FDG-PET/CT durchgeführt werden. Bei Neuropathien mit Nachweis eines Paraproteins sollte grundsätzlich das Vorliegen einer lymphoproliferativen Erkrankung abgeklärt werden. Neben der Knochenmarksbiopsie n. Jamshidi soll dann auch ein Röntgen des Schädels, der Wirbelsäule, des Thoraxskeletts, des Beckens und der langen Röhrenknochen erfolgen (Pariser Schema). Bei V. a. POEMS-Syndrom ist die Bestimmung des VEGF hilfreich (95).
  • Der Nachweis von Amyloidablagerungen im Gewebe sichert die Diagnose einer Amyloidose. Verschiedenste Gewebe wie Bauchfett, Rektumschleimhaut, Speicheldrüsen und periphere Nerven können für die histologischen Untersuchungen herangezogen werden (96, 97). Die Biopsie eines betroffenen Gewebes erscheint vernünftig. Bei Nachweis von Amyloidablagerungen muss immunhistochemisch oder massenspektrometrisch der Amyloidtyp (Leichtketten, Transthyretin, Apolipoprotein A1, Fibrinogen) bestimmt werden. Allerdings erfordern diese Untersuchungen eine spezielle Expertise (96).
  • Bei bioptischem Nachweis einer ATTR-Amyloidose muss eine genetische Diagnostik erfolgen, um eine Wildtyp-Amyloidose abzugrenzen. Dies ist insbesondere vor dem Hintergrund wichtig, dass die beiden neuen Hemmer der Genexpression nur für erbliche ATTR-Amyloidosen zugelassen sind.
  • Schirmertest, Speicheldrüsen/Lippenbiopsie

Morphologische Diagnostik von Nerven und Muskeln im Rahmen der PNP-Abklärung (98–101)

Eine Nervenbiopsie ist indiziert, wenn bei hinreichend schwerer oder progredienter PNP die Ätiologie mit weniger invasiven Mitteln nicht geklärt werden kann und sich aus der Diagnose eine Behandlungskonsequenz für den Patienten ergibt (78, 100, 101). Dies ist hauptsächlich der Fall bei Vaskulitiden, insbesondere bei der nicht systemischen (isolierten) Vaskulitis des peripheren Nerven (NSVN) (98), da sich hier die Indikation für eine Immunsuppression ergeben kann. Bei den hereditären Neuropathien ist die Biopsie mit dem Fortschritt der Genetik in den Hintergrund getreten, dies gilt bei entsprechender Familienanamnese auch für die Amyloidneuropathie.

Da es sich um einen invasiven und in der Regel nicht wiederholbaren Eingriff handelt, sollen Nervenbiopsien sowie die histopathologische Aufarbeitung und Auswertung nur in ausgewiesenen Zentren erfolgen, wo unter Einhaltung standardisierter Methoden eine dem Eingriff angemessene diagnostische Ausbeute gewährleistet ist.

In der Regel wird der N. suralis am Unterschenkel biopsiert. Alternativ kann der N. peroneus superficialis biopsiert werden (102). Bei der Frage nach Vaskulitis erbringt eine kombinierte Nerv-Muskel-Biopsie häufiger einen positiven Befund als die Nervenbiopsie allein (103–105). Eine faszikuläre Biopsie des N. suralis ist nicht sinnvoll, da nur mittels einer kompletten Nervenbiopsie auch das Epineurium erfasst wird und bei der Vaskulitis überwiegend die epineuralen Gefäße betroffen sind. Allerdings kann bei selektivem Befall eines anderen Nerven (z. B. N. tibialis, N. ischiadicus) eine ultraschallgesteuerte Faszikelbiopsie hilfreich sein. Dies trifft insbesondere bei Mononeuropathien oder Multiplexneuropathien zu, wo auch Nerventumoren (Perineurium, Lymphominfiltration u. a.) zur Differenzialdiagnose gehören. Zur adäquaten Aufarbeitung des Biopsiematerials gehören die Anfertigung von Gefrier- und Paraffinschnitten sowie die Kunstharzeinbettung für Semidünnschnitte und (in Einzelfällen) Elektronenmikroskopie. Die Immunhistochemie ist zur Darstellung von Makrophagen und T-Zellen erforderlich. Bei V. a. entzündliche Genese wird die Anfertigung von Stufenschnitten des Nerven empfohlen, da sonst falsch negative Befunde resultieren können. In manchen Fällen liefert die Hautbiopsie zusätzliche Hinweise auf eine Vaskulitis (106). In Einzelfällen kann die Anfertigung von Zupfpräparaten (Frage nach segmentaler Demyelinisierung, CIDP) erforderlich sein (107).

Spezielle Fragestellungen/Indikationen für eine Nervenbiopsie

  • V. a. isolierte vaskulitische PNP
  • Sarkoidose
  • schwere Verlaufsform einer asymmetrischen diabetischen PNP (Schwerpunkt-PNP, diabetische Amyotrophie)  zusätzliche Vaskulitis? (evtl. auch in distalen Abschnitten des PNS)
  • V. a. CMT oder HNPP (hereditary neuropathy with liability to pressure palsies), sofern negative Familienanamnese und negative genetische Untersuchung, insbesondere zwecks Beratung und wegen der DD einer entzündlichen PNP
  • V. a. CIDP, wobei die Diagnose nicht zureichend sicher anhand der klinischen und elektrophysiologischen Konsensuskriterien gestellt werden kann (108) oder V. a. chronische inflammatorische axonale PNP
  • V. a. Lepra
  • Amyloid-PNP (ggfs. alternativ zunächst Biopsie von Bauchfett, Rektumschleimhaut oder Speicheldrüsen)
  • Mononeuropathie oder Multiplexneuropathie mit V. a. Tumorinfiltration, z. B. Neurolymphomatose (Infiltration des PNS mit Lymphomzellen); Phänotypisierung der „Infiltrat“-Zellen erforderlich, autochthone Nerventumoren wie Schwannom oder Perineurium
  • V. a. Polyglucosankörper-Erkrankung
  • Speicherkrankheiten mit PNS- und ZNS-Beteiligung (z. B. Metachromatische Leukodystrophie)

Spezielle Diagnostik bei Small-fiber-Neuropathie (SFN)

Bei V. a. Small-fiber-Neuropathie (SFN) mit distalen Schmerzen und Sensibilitätsstörungen sowie unauffälliger Elektroneurographie (Untersuchung der markhaltigen Fasern) kann eine Stanzbiopsie der Haut hilfreich sein. Die Hautbiopsien werden in der Regel mit einer Biopsiestanze von 3–5 mm Durchmesser entnommen. Häufige Biopsieorte sind der distale Unterschenkel und der proximale Oberschenkel; mit dieser kombinierten Biopsie kann die Längenabhängigkeit der SFN bestimmt und somit die Differenzialdiagnose eingeengt werden. Je nach Verteilungsmuster können auch andere Areale biopsiert werden, jedoch liegen nicht für alle Regionen Normwerte vor. Die Gewebeproben werden immunhistochemisch mit Antikörpern gegen den neuronalen Marker PGP 9.5 gefärbt. Dies erlaubt die Quantifizierung der intraepidermalen Innervation und die semiquantitative Einschätzung des subepidermalen Nervenplexus und der Innervation von Schweißdrüsen und Hautgefäßen. Die Quantifizierung der intraepidermalen Innervation hat bei normaler Elektrophysiologie eine hohe Sensitivität für die Diagnose einer sensiblen Neuropathie (109, 110).

Allerdings gibt es Patienten mit Small-fiber-Neuropathien mit neuropathischen Schmerzsyndromen wie z. B. Erythromelalgie, physiologisch nachweisbarer Hyperexzitabilität der Nerven und charakteristischen Mutationen im SCN9A-, 10A-, 11A-Gen ohne Reduktion der intradermalen Nervenfaserdichte (111).

Die Diagnose einer Small-fiber-Neuropathie kann in Zusammenschau mit den klinischen Befunden grundsätzlich auch durch Quantitative Sensorische Testung (QST), ggfs. in Verbindung mit dem Quantitativen sudomotorischen Axonreflex-Test (QSART), gestellt werden (112).

 030067 tab12

Akute und chronische immunvermittelte Neuropathien – besondere Gesichtspunkte

a) CIDP ist eine sehr häufige Fehldiagnose. In bis zu 89 % der Fälle (108) hält die Diagnose CIDP einer Überprüfung anhand der diagnostischen Kriterien der EFNS/PNS (113) nicht stand. Deshalb und wegen der erforderlichen Langzeittherapie sind im Folgenden die wesentlichen Diagnosekriterien der CIDP der Joint Task Force der EFNS/PNS dargestellt (113).

Die Diagnose CIDP beruht auf einer Befundkombination von Klinik, Elektrophysiologie und Labor sowie auf der Ausschlussdiagnostik anderer Erkrankungen.

Klinische Kriterien der CIDP-Diagnostik

Einschlusskriterien:

(a) Typische CIDP

  • chronisch progrediente, schubförmig progrediente, schubförmig (teil-)remittierende oder wiederkehrende symmetrische proximale und distale Schwäche und Gefühlsstörung aller Extremitäten
  • Entwicklung über mindestens 2 Monate
  • fehlende oder abgeschwächte Eigenreflexe aller Extremitäten

(b) Atypische CIDP

wie unter a + eines der folgenden Kriterien (die Eigenreflexe in nicht betroffenen Extremitäten können zudem normal auslösbar sein)

  • vorwiegend distal (distal acquired demyelinating sensory motor neuropathy, DADS) oder 
  • asymmetrisch (multifocal acquired demyelinating sensory motor neuropathy, MADSAM) oder
  • Lewis-Sumner-Syndrom oder
  • fokal (d. h. Beteiligung des Plexus brachialis oder lumbosacralis oder von einem oder mehreren peripheren Nerven in einer oberen oder unteren Extremität) oder
  • rein motorisch oder
  • rein sensorisch (einschließlich chronische immunvermittelte sensorische Polyradikulopathie infolge Schädigung des zentralen Fortsatzes des primären sensorischen Neurons)

Ausschlusskriterien:

  • Borrelieninfektion, Diphtherie, Drogen- oder Toxinexposition als wahrscheinliche Ursache der Neuropathie
  • hereditäre demyelinisierende Neuropathie
  • Im Vordergrund stehende Blasen- und Mastdarmstörungen
  • Diagnose einer multifokalen motorischen Neuropathie
  • IgM-monoklonale Gammopathie mit anti-MAG-Antikörpern
  • andere Ursachen für demyelinisierende Polyneuropathie wie POEMS-Syndrom, osteosklerotisches Myelom, diabetische und nicht diabetische Neuropathie des Plexus lumbosacralis; Neurolymphomatose und Amyloidose, die Merkmale von Demyelinisierung aufweisen können

Elektrophysiologische Kriterien der CIDP-Diagnostik

(1) Definitiv mindestens eins der folgenden

  • (a) Verlängerung der distal motorischen Latenz ≥ 50 % über ULN in zwei Nerven (Ausschluss Karpaltunnelsyndrom) oder
  • (b) motorische Nervenleitgeschwindigkeit herabgesetzt ≥ 30 % unter LLN in zwei Nerven oder
  • (c) Verlängerung der F-Wellen-Latenz ≥ 30 % ULN in zwei Nerven (≥ 50 %, falls die Amplitude des distalen negativen CMAP-Peaks < 80 % LLN) oder
  • (d) Fehlen der F-Wellen in zwei Nerven, falls die distalen negativen CMAP-Peaks ≥ 20 % LLN+ ≥ 1 anderer demyelinisierender Parametera in ≥ 1 anderen Nerven oder
  • (e) partieller motorischer Leitungsblock: ≥ 50 % Reduktion der Amplitude des proximalen negativen CMAP-Peaks, verglichen mit Stimulation distal, falls der distale negative CMAP-Peak ≥ 20 % LLN in zwei Nerven oder in einem Nerven + ≥ 1 andere demyelinisierende Parametera in ≥ 1 anderen Nerven oder
  • (f) aAbnorme zeitliche Dispersion (> 30 % Zunahme zwischen dem proximalen und distalen negativen CMAP-Peak) in ≥ 2 Nerven oder
  • (g) Zunahme der Dauer des distalen CMAP (Intervall zwischen Beginn des ersten negativen Peaks und Rückkehr zur Grundlinie des letzten negativen Peaks) in ≥ 1 Nerven (N. medianus ≥ 6.6 ms, N. ulnaris ≥ 6.7 ms, N. peroneus ≥ 7.6 ms, N. tibialis ≥ 8.8 ms) + ≥ 1 andere demyelinisierende Parametera in ≥ 1 anderen Nerven 

(2) Wahrscheinlich

  • ≥ 30 % Reduktion der Amplitude des proximalen negativen CMAP-Peaks, verglichen mit distal (gilt nicht für den N. tibialis), falls/wenn der distale negative CMAP-Peak ≥ 20 % der LLN, in zwei Nerven oder in einem Nerv und ≥ 1 andere demyelinisierende Parametera in ≥ 1 anderen Nerven 

(3) Möglich

wie unter (1), aber nur in einem Nerven

CMAP:, Muskelantwortpotenzial; ULN: oberer Grenzwert; LLN: unterer Grenzwert. ajeder Nerv, der eines der Kriterien a–g erfüllt.

Unterstützende Kriterien für die Diagnose

  • erhöhtes Liquoreiweiß bei einer Zellzahlerhöhung im Liquor < 10/µl
  • MR-tomographisch Kontrastmittelanreicherung und/oder Hypertrophie der Cauda equina, lumbosakraler oder zervikaler Nervenwurzeln oder des Plexus brachialis oder lumbosacralis
  • normales SNAP des N. suralis bei pathologischem SNAP des N. medianus (bei Ausschluss CTS) oder des N. radialis
  • sensible NLG < 80 % der unteren Normgrenze (< 70 %, falls die Amplitude des SNAP < 80 % der unteren Normgrenze)
  • Verzögerte somatosensorische Potenziale (SSEP) bei Ausschluss einer Erkrankung des ZNS
  • im N. suralis histologisch eindeutiger Nachweis von Demyelinisierung

b) Chronische inflammatorische axonale Polyneuropathie – Diagnose
Für die Diagnose einer chronischen inflammatorischen axonalen Polyneuropathie existieren keine einheitlichen Kriterien. Wesentlich für die Diagnose ist der histopathologische Befund der Nervenbiopsie mit Nachweis einer endoneuralen Entzündung mit insbesondere Nachweis von vermehrt CD8-positiven zytotoxischen T-Zellen endoneural und ggfs. einer epineuralen entzündlichen Begleitreaktion (Evidenzklasse IV). Goldstandard für die Diagnose ist das Ansprechen auf eine immunmodulatorische Behandlung.

c) Mit den Medikamenten der sogenannten Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Ipilimumab, Nivolumab und Pembrozilumab), die das cytotoxic lymphocyte-associated protein (CTL4) oder das programmed cell death-1 (PD-1) blockieren, ist eine neue Substanzklasse auf den Markt gekommen, die zu einem Ungleichgewicht der Immuntoleranz und zu einer unkontrollierten Immunantwort führen können. Im Rahmen dieser Behandlungen sind Guillain-Barré-Syndrome, CIDP, Poly(meningo)radi-kulitiden, enterische Neuropathien, aber auch autoimmune Enzephalitiden und Fälle von Myasthenia gravis aufgetreten (114).

d) Immunvermittelte Neuropathien, insbesondere eine CIDP, treten auch im Rahmen einer PTLD (post transplant lymphoproliferative disorder) nach Stammzell- und soliden Organtransplantationen auf (115–117).

Besondere differenzialdiagnostische Konstellationen, die im klinischen Alltag häufig sind

Was ist zu tun, wenn ein Diabetes mellitus oder schädlicher oder exzessiver Gebrauch von Alkohol als mögliche Ursachen einer PNP vorliegt?

Zunächst sei darauf hingewiesen, dass es keine eindeutigen Grenzwerte für den täglichen Alkoholkonsum und das damit verbundene Risiko zur Entwicklung einer Polyneuropathie gibt (118–120). Deswegen muss insbesondere bei Patienten mit einem zwar schädlichen, aber nicht exzessiven Gebrauch von Alkohol an die Möglichkeit einer anderen Ursache der Polyneuropathie gedacht werden. Nach Ausschluss anderer Ursachen sollte in diesen Fällen die Diagnose einer „Polyneuropathie unklarer Ätiologie mit erhöhtem Gebrauch von Alkohol als Risikofaktor“ gestellt werden. Bei gesichertem schädlichem Gebrauch von Alkohol und bei bekannter Alkohol¬abhängigkeit mit Folgeerkrankungen ist eine alkoholtoxische Polyneuropathie nach Ausschluss häufiger anderer Ursachen und unter Beachtung der folgen¬den Besonderheiten wahrscheinlich bzw. sehr wahrscheinlich. Der Umfang der Ausschlussdiagnostik bei der Diagnose alkoholtoxische Polyneuropathie ist desto umfangreicher, je weniger wahrscheinlich die alkoholtoxische Ursache ist. Dies richtet sich insbesondere auch nach der klinischen und elektrophysiologischen Phänomenologie der Polyneuropathie.

Bei Vorliegen folgender Befunde sollte differenzialdiagnostisch an eine andere, nicht diabetische und nicht alkoholtoxische Form der Polyneuropathie gedacht werden:

  • vorwiegend motorische Ausfälle
  • rasche Entwicklung der Symptomatik
  • stark ausgeprägte Asymmetrie, Multiplexneuropathie und Hirnnervenstörung
  • Fortschreiten der Symptomatik trotz Alkoholkarenz bzw. Optimierung der Stoffwechsellage (121) bei Diabetes Typ I; bei Diabetes mellitus Typ II hat die Optimierung der Stoffwechsellage grundsätzlich nur einen geringen Effekt
  • Beginn der Symptomatik an den Armen
  • Klar überwiegend demyelinisierendes Schädigungsmuster
  • Familienanamnese einer Neuropathie
  • Diabetes mellitus und PNP ohne weitere diabetische Langzeitkomplikation (Retinopathie, Nephropathie); hier ist allerdings zu bedenken, dass eine Small-Fiber-Neuropathie bereits bei einer pathologischen Glukosetoleranz auftreten kann und dass das Dogma vom lange vorhandenen Diabetes, der erst dann eine Neuropathie verursacht, nicht mehr aufrechtzuerhalten ist (122). 

In allen anderen Fällen und bei subklinischer PNP sind eine Verlaufsbeobachtung und eine Behandlung der Grundkrankheit (Diabetes mellitus, Alkoholmissbrauch) sinnvoll.

Nebenbefundlich diagnostizierte PNP

Bei Vorliegen einer klinisch nebenbefundlich diagnostizierten PNP richtet sich im höheren (biologischen) Lebensalter der Umfang der weiteren Diagnostik nach dem Ausmaß und Verlauf der klinischen Ausfälle und der Wahrscheinlich-keit einer zugrunde liegenden für den Patienten bedrohlichen Erkrankung. Die häufigsten Ursachen (Diabetes mellitus, Vitaminmangel, Alkoholmissbrauch, medikamentös-toxische Genese, chronische Niereninsuffizienz) sollten immer abgeklärt werden.

Beim Zufallsbefund PNP nach unklarem Sturz sollte an eine Gangstörung oder eine autonome Störung mit orthostatischer Intoleranz bei PNP gedacht werden, die mit erhöhtem Risiko weiterer Stürze verbunden sind.

Polyneuropathie ungeklärter Ätiologie

  • Ca. 25 % der PNP bleiben letztlich ätiologisch unklar (123). Das Krankheits-bild wird als „chronische idiopathische axonale Polyneuropathie CIAP“ bezeichnet (124). Diese diagnostische Einordnung ist wichtig, da sie auf eine gute Prognose hinweist und vor Übertherapie und Überdiagnostik schützen kann.
  • Die Häufigkeit der unklaren PNP nimmt mit dem Alter zu (123).
  • Eine sensomotorische, axonale hereditäre Amyloidpolyneuropathie kann sich spät manifestieren (Beginn > 50 Jahre); eine Beteiligung des autono-men Nervensystems, eine Kardiomyopathie, eine gastrointestinale Manifestation der Amyloidose und manchmal ein bilaterales Karpaltunnelsyndrom lassen daran denken (125).
  • Nachuntersuchung nach ½ bis 1 Jahr in Abhängigkeit von der klinischen Phänomenologie – je ungewöhnlicher, schwerer, rascher progredient die PNP ist, desto eher ist kurz-/längerfristig eine Nachuntersuchung erforderlich. Z. B. erfordert eine leichte, chronische, symmetrische, axonale, nicht rasch progrediente, (überwiegend) sensible PNP ohne neuropathische Schmerzen im Alter nicht zwingend eine Nachuntersuchung.
    Am häufigsten werden im Verlauf die Diagnosen vaskulitische PNP, falls in der primären Diagnostik nicht abgeklärt, PNP bei Vitamin-B12-Mangel oder PNP bei Paraproteinämie gestellt.
    Cave: Wird bei einer chronisch axonalen Polyneuropathie unklarer Genese eine monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) nachgewiesen, besteht regelmäßig kein ätiologischer Zusammenhang (124) im Gegensatz zu demyelinisierenden Polyneuropathien bei IgM- sowie auch IgG- oder IgA-Paraproteinämie. 

Ätiologie einer Polyneuropathie – Diagnosesicherheit

Gerade bei den Polyneuropathien werden Ätiologien bei Vorliegen grundsätz-lich möglicher Ursachen (z. B. schädlicher Gebrauch von Alkohol, [partielle] Leitungsblöcke als möglicher Hinweis auf endoneurale Entzündung/Neuritis …) häufig pauschal unterstellt, ohne dass ein kausaler Zusammenhang tatsächlich nachgewiesen ist bzw. nachgewiesen werden konnte. Z. B. ist die CIDP nicht zuletzt deshalb in bis zu 89 % der Fälle eine Fehldiagnose (vgl. Pkt. 3.3. a, siehe im PDF auf S. 41); vgl. auch Pkt. 3.4. Polyneuropathie bei schädlichem/exzessivem Gebrauch von Alkohol (siehe im PDF ab S. 45).

Die Ätiologie der jeweiligen Polyneuropathie kann (nur) mit einem unterschiedlichen Grad an Gewissheit festgestellt werden. Insofern kann die jeweilige Erkrankung (diabetische Polyneuropathie, CIDP …) entsprechend Anamnese, klinischer Phänomenologie und den Ergebnissen der Zusatzunter-suchungen (nur) mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit, natürlich bis hin zu einem Grad an Gewissheit, der keinen Zweifel mehr zulässt, diagnostiziert werden.

Therapie

Zur Therapie siehe „Therapie der Polyneuropathien“, Therapie-Handbuch, Urban & Fischer (126) und Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie „Therapie akuter und chronischer immunvermittelter Neuropathien und Neuritiden“ (127).

Versorgungskoordination

In Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung unter Berücksichtigung der G-AEP-Kriterien (Grundlage für die Beurteilung der Notwendigkeit stationärer Behandlungen) ambulant/stationär.

Redaktionskomitee

D. Heuß, Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Erlangen
E. Hund, Neurologische Klinik, Amyloidosezentrum, Universitätsklinikum Heidelberg
J. Klehmet, Klinik für Neurologie, Charité Universitätsmedizin Berlin
I. Kurth, Institut für Humangenetik, Universitätsklinik RWTH Aachen
H. Lehmann, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsklinikum Köln
C. Sommer, Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Würzburg

Für Österreich:
W. Löscher, Neurologische Klinik, Medizinische Universität Innsbruck, Österreich

Für die Schweiz:
S. Renaud, Département médecine, Hôpital neuchâtelois, Neuchâtel, Schweiz
Federführend:

Prof. Dr. Dieter Heuß, Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Erlangen, Schwabachanlage 6, 91054 Erlangen
E-Mail: dieter.heuss@uk-erlangen.de

Finanzierung

Keine

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitliniengruppe

Die Auswahl des federführenden Autors und der weiteren Mitglieder auf Vorschlag des federführenden Autors erfolgte durch die Leitlinienkommission der DGN.

Recherche und Auswahl der wissenschaftlichen Belege

Die Leitlinie der vorherigen Auflage wurde aktualisiert. Die Literaturrecherche erfolgte unter Verwendung der einschlägigen Literaturdatenbanken PubMed, Embase, Cochrane Library, DIMDI-Recherche.

Verfahren zur Konsensfindung

Modifiziertes DELPHI-Verfahren.

Diese Leitlinie ist von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) sowie der beteiligten Fachgesellschaften verabschiedet worden.

Erklärung von Interessen und Umgang mit Interessenkonflikten

Alle Mitwirkenden an der Leitlinie haben ihre Interessenerklärungen (AWMF-Formular zur Erklärung von Interessen im Rahmen von Leitlinienvorhaben) rechtzeitig und vollständig ausgefüllt beim Koordinator bzw. beim Editorial Office Leitlinien der DGN eingereicht. Im Formblatt wurden die Ausfüllenden gebeten, bei den dargelegten Interessen mit anzugeben, ob ein thematischer Bezug zur Leitlinie/zum Leitlinienthema besteht. Bei unvollständigen Angaben wurde Nachbesserung eingefordert. Abgefragt wurde auch die Höhe der Bezüge, die jedoch nicht veröffentlicht wird. Eine Selbsteinschätzung fand nicht mehr statt.

Alle Interessenerklärungen wurden durch einen anonym arbeitenden, unabhängigen und sachkundigen Interessenkonfliktbeauftragten der DGN auf potenzielle thematisch relevante Interessen begutachtet.

Die Angaben wurden im Hinblick auf einen vorliegenden thematischen Bezug, auf thematische Relevanz, Art und Intensität der Beziehung sowie auf die absolute Höhe der Bezüge geprüft.

Folgende Bewertungskriterien wurden zugrunde gelegt:

  • bezahlte Gutachter-/Beratertätigkeit für Industrieunternehmen
  • Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat/Advisory Board: bezahlte Tätigkeit für Industrieunternehmen
  • Vorträge: bezahlt durch die Industrie
  • Autoren- oder Koautorenschaft: nur wenn industriegelenkt
  • Forschungsvorhaben/Durchführung klinischer Studien: direkt oder teilfinanziert von Industrieunternehmen
  • Eigentümerinteressen (Patente, Aktienbesitz) mit Leitlinien-Bezug
  • indirekte Interessen mit Relevanz 

50-%-Regel der DGN

Eine spezielle Vorgabe der DGN seit Mai 2014 sieht vor, dass für eine ausgewo-gene Zusammensetzung der Leitliniengruppe mindestens 50 Prozent der an der Leitlinie Beteiligten keine oder nur geringe für die Leitlinie relevante Interessenkonflikte haben dürfen. Die DGN hat sich zur Einführung der 50-%-Regel entschieden, weil damit bei Abstimmungen kein Überhang von Partikularinteressen entstehen kann.

Bewertung der dargelegten Interessen

Bei sämtlichen Mitgliedern des Redaktionskomitees liegen keine oder nur geringe Interessenkonflikte vor.

Die 50-%-Regel der DGN wurde eingehalten.

Die dargelegten Interessen der Beteiligten sowie deren Bewertung durch Interessenkonfliktbeauftragte der DGN sind aus Gründen der Transparenz in der tabellarischen Zusammenfassung (PDF zum Download)aufgeführt.

Literatur

  1. Doppler K, Sommer, C. Neue Entität der Paranodopathien: eine Ziel-struktur mit therapeutischen Konsequenzen. Akt Neurol. 2017;44:194-9.
  2. Querol L, Devaux J, Rojas-Garcia R, Illa I. Autoantibodies in chronic inflammatory neuropathies: diagnostic and therapeutic implications. Nature reviews Neurology. 2017;13(9):533-47.
  3. Eggermann K, Gess B, Hausler M, Weis J, Hahn A, Kurth I. Hereditary Neuropathies. Deutsches Ärzteblatt international. 2018;115(6):91-7.
  4. Adams D, Gonzalez-Duarte A, O’Riordan WD, Yang CC, Ueda M, Kristen AV et al. Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis. The New England Journal of Medicine. 2018;379(1):11-21.
  5. Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, Polydefkis M, Dyck PJ, Wang AK et al. Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis. The New England Journal of Medicine. 2018;379(1):22-31.
  6. Dyck P, Thomas P, Griffin J, Low P, Poduslo J. Peripheral Neuropathy. 3rd ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1993.
  7. Mendell J, Kissel J, Cornblath D. Diagnosis and management of peripheral nerve disorders. Oxford: Oxford University Press; 2001.
  8. Neundörfer B, Heuß D. Polyneuropathien. 1. Auflage ed. Stuttgart: Thieme; 2006. 129 p.
  9. Pestronk A. Neuromuscular Disorders. Available from: http://neuromuscular.wustl.edu/.
  10. Willison HJ, Jacobs BC, van Doorn PA. Guillain-Barre syndrome. Lancet. 2016;388(10045):717-27.
  11. Albert SM, Wohl MA, Rechtman AM. Serum neuropathy following routine use of tetanus antitoxin; report of five cases. American practitioner and digest of treatment. 1958;9(8):1249-52.
  12. Baust W, Meyer D, Wachsmuth W. Peripheral neuropathy after administration of tetanus toxoid. J Neurol. 1979;222(2):131-33.
  13. Blumstein GI, Kreithen H. Peripheral neuropathy following tetanus toxoid administration. Jama. 1966;198(9):1030-1.
  14. Pollard JD, Selby G. Relapsing neuropathy due to tetanus toxoid. Report of a case. J Neurol Sci. 1978;37(1-2):113-25.
  15. Reinstein L, Pargament JM, Goodman JS. Peripheral neuropathy after multiple tetanus toxoid injections. Archives of physical medicine and rehabilitation. 1982;63(7):332-4.
  16. Prasad PL, Rai PL. Prospective Study of Diphtheria for Neurological Complications. Journal of pediatric neurosciences. 2018;13(3):313-6.
  17. Rattananan W, Thaisetthawatkul P, Dyck PJ. Postsurgical inflammatory neuropathy: a report of five cases. J Neurol Sci. 2014;337(1-2):137-40.
  18. Unfallversicherung DDG. BK 1317 – Polyneuropathie oder Enzephalopathie durch organische Lösungsmittel oder deren Gemische (BK-Report 1/2018) 2018. Available from: https://www.dguv.de/ifa/publikationen/reports-download/reports-2018/bk-report-1-2018/index.jsp.
  19. de Langen JJ, van Puijenbroek EP. HMG-CoA-reductase inhibitors and neuropathy: reports to the Netherlands Pharmacovigilance Centre. Neth J Med. 2006;64(9):334-8.
  20. Richardson PG, Briemberg H, Jagannath S, Wen PY, Barlogie B, Berenson J et al. Frequency, characteristics, and reversibility of peripheral neuropathy during treatment of advanced multiple myeloma with bortezomib. J Clin Oncol. 2006;24(19):3113-20.
  21. Bressler AM, Zimmer SM, Gilmore JL, Somani J. Peripheral neuropathy associated with prolonged use of linezolid. Lancet Infect Dis. 2004;4(8):528-31.
  22. 22. Rucker JC, Hamilton SR, Bardenstein D, Isada CM, Lee MS. Linezolid-associated toxic optic neuropathy. Neurology. 2006;66(4):595-8.
  23. Gu Y, Menzies AM, Long GV, Fernando SL, Herkes G. Immune mediated neuropathy following checkpoint immunotherapy. Journal of Clinical Neuroscience : official journal of the Neurosurgical Society of Australasia. 2017;45:14-7.
  24. Reinhardt F, Wetzel T, Vetten S, Radespiel-Troger M, Hilz MJ, Heuss D et al. Peripheral neuropathy in chronic venous insufficiency. Muscle Nerve. 2000;23(6):883-7.
  25. Tankisi H, Pugdahl K, Johnsen B, Fuglsang-Frederiksen A. Correlations of nerve conduction measures in axonal and demyelinating polyneuropathies. Clin Neurophysiol. 2007;118(11):2383-92.
  26. Buchner H, Schönlau L, Ferbert A. Neurographie des N. Suralis. Klin Neurophysiol. 2018;49:188-207.
  27. Stöhr M. Atlas der klinischen Elektromyographie und Neurographie. 4. Auflage ed: Kohlhammer, Stuttgart; 1998.
  28. Bromberg MB, Franssen H. Practical rules for electrodiagnosis in suspected multifocal motor neuropathy. Journal of clinical neuromuscular disease. 2015;16(3):141-52.
  29. Heuß D, Müller-Felber W, Schulte-Mattler W, Dengler R, Toyka K, Sommer C. Diagnostik und Therapie der multifokalen motorischen Neuropathie (MMN). Bundeseinheitliche Konsensuspapiere der Muskelzentren im Auftrag der Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke e.V. (DGM). Nervenheilkunde. 2002(21):100-7.
  30. Joint Task Force of the E, the PNS. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society guideline on management of multifocal motor neuropathy. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society – first revision. J Peripher Nerv Syst. 2010;15(4):295-301.
  31. Akaza M, Kanouchi T, Inaba A, Numasawa Y, Irioka T, Mizusawa H et al. Motor nerve conduction study in cauda equina with high-voltage electrical stimulation in multifocal motor neuropathy and amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve.43(2):274-82.
  32. Jaspert A, Claus D, Grehl H, Kerling F, Neundorfer B. [Value of proximal conduction block study in diagnosis of inflammatory neuropathies]. Nervenarzt. 1995;66(6):445-54.
  33. Atherton DD, Facer P, Roberts KM, Misra VP, Chizh BA, Bountra C et al. Use of the novel Contact Heat Evoked Potential Stimulator (CHEPS) for the assessment of small fibre neuropathy: correlations with skin flare responses and intra-epidermal nerve fibre counts. BMC Neurol. 2007;7:21.
  34. Obermann M, Katsarava Z, Esser S, Sommer C, He L, Selter L et al. Correlation of epidermal nerve fiber density with pain-related evoked potentials in HIV neuropathy. Pain. 2008;138(1):79-86.
  35. Casanova-Molla J, Grau-Junyent JM, Morales M, Valls-Sole J. On the relationship between nociceptive evoked potentials and intraepidermal nerve fiber density in painful sensory polyneuropathies. Pain. 2011;152(2):410-8.
  36. Rage M, Van Acker N, Knaapen MW, Timmers M, Streffer J, Hermans MP et al. Asymptomatic small fiber neuropathy in diabetes mellitus: investigations with intraepidermal nerve fiber density, quantitative sensory testing and laser-evoked potentials. J Neurol. 2011.
  37. Tavakoli M, Marshall A, Pitceathly R, Fadavi H, Gow D, Roberts ME et al. Corneal confocal microscopy: a novel means to detect nerve fibre damage in idiopathic small fibre neuropathy. Exp Neurol. 2010;223(1):245-50.
  38. Wilbourn A. Multiple Mononeuropathies and Polyneuropathies. In: Levin K, HO L, editors. Comprehensive Clinical Neurophysiology. Philadelphia, London, New York, St. Louis, Sydney, Toronto: W.B. Saunders Company; 2000. p. 215-33.
  39. Hamel J, Logigian EL. Acute nutritional axonal neuropathy. Muscle Nerve. 2018;57(1):33-9.
  40. Pestronk A. WU Neuromuscular, Neuromuscular Disease Center Washington University, St. Louis, MO USA Available from: https://neuromuscular.wustl.edu/autonomic.html.
  41. van den Berg B, van der Eijk AA, Pas SD, Hunter JG, Madden RG, Tio-Gillen AP et al. Guillain-Barre syndrome associated with preceding hepatitis E virus infection. Neurology. 2014;82(6):491-7.
  42. Dirlikov E, Major CG, Medina NA, Lugo-Robles R, Matos D, Munoz-Jordan JL et al. Clinical Features of Guillain-Barre Syndrome With vs Without Zika Virus Infection, Puerto Rico, 2016. JAMA neurology. 2018;75(9):1089-97.
  43. Goodfellow JA, Willison HJ. Gangliosides and Autoimmune Peripheral Nerve Diseases. Progress in molecular biology and translational science. 2018;156:355-82.
  44. Klehmet J, Marschenz S, Ruprecht K, Wunderlich B, Buttner T, Hiemann R et al. Analysis of anti-ganglioside antibodies by a line immunoassay in patients with chronic-inflammatory demyelinating polyneuropathies (CIDP). Clinical chemistry and laboratory medicine. 2018;56(6):919-26.
  45. Fehmi J, Scherer SS, Willison HJ, Rinaldi S. Nodes, paranodes and neuropathies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018;89(1):61-71.
  46. Uncini A, Vallat JM. Autoimmune nodo-paranodopathies of peripheral nerve: the concept is gaining ground. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018;89(6):627-35.
  47. Binks S, Varley J, Lee W, Makuch M, Elliott K, Gelfand JM et al. Distinct HLA associations of LGI1 and CASPR2-antibody diseases. Brain : a journal of neurology. 2018.
  48. Sghirlanzoni A, Pareyson D, Lauria G. Sensory neuron diseases. The Lancet Neurology. 2005;4(6):349-61.
  49. Antoine JC, Boutahar N, Lassabliere F, Reynaud E, Ferraud K, Rogemond V et al. Antifibroblast growth factor receptor 3 antibodies identify a subgroup of patients with sensory neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015;86(12):1347-55.
  50. Gibbons CH, Freeman R. Treatment-induced neuropathy of diabetes: an acute, iatrogenic complication of diabetes. Brain : a journal of neurology. 2015;138(Pt 1):43-52.
  51. Mohseni S. Hypoglycemic neuropathy. Acta Neuropathol. 2001;102(5):413-21.
  52. Ozaki K, Sano T, Tsuji N, Matsuura T, Narama I. Insulin-induced hypoglycemic peripheral motor neuropathy in spontaneously diabetic WBN/Kob rats. Comparative medicine. 2010;60(4):282-7.
  53. Kumar N. Neurologic aspects of cobalamin (B12) deficiency. Handbook of clinical neurology. 2014;120:915-26.
  54. Santos-Garcia D, de la Fuente-Fernandez R, Valldeoriola F, Palasi A, Carrillo F, Grande M et al. Polyneuropathy while on duodenal levodopa infusion in Parkinson’s disease patients: we must be alert. J Neurol. 2012;259(8):1668-72.
  55. Prasse A, Katic C, Germann M, Buchwald A, Zissel G, Muller-Quernheim J. Phenotyping sarcoidosis from a pulmonary perspective. American journal of respiratory and critical care medicine. 2008;177(3):330-6.
  56. Ufer F, Friese M. Neurosarkoidose. Akt Neurol. 2015;42:218-27.
  57. Nobile-Orazio E, Bianco M, Nozza A. Advances in the Treatment of Paraproteinemic Neuropathy. Current treatment options in neurology. 2017;19(12):43.
  58. Lozeron P, Mariani LL, Dodet P, Beaudonnet G, Theaudin M, Adam C et al. Transthyretin amyloid polyneuropathies mimicking a demyelinating polyneuropathy. Neurology. 2018;91(2):e143-e52.
  59. Vlam L, van der Pol WL, Cats EA, Straver DC, Piepers S, Franssen H et al. Multifocal motor neuropathy: diagnosis, pathogenesis and treatment strategies. Nature reviews Neurology. 2011;8(1):48-58.
  60. van Sonderen A, Arino H, Petit-Pedrol M, Leypoldt F, Kortvelyessy P, Wandinger KP et al. The clinical spectrum of Caspr2 antibody-associated disease. Neurology. 2016;87(5):521-8.
  61. Devaux JJ, Miura Y, Fukami Y, Inoue T, Manso C, Belghazi M et al. Neurofascin-155 IgG4 in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Neurology. 2016;86(9):800-7.
  62. Doppler K, Appeltshauser L, Wilhelmi K, Villmann C, Dib-Hajj SD, Waxman SG et al. Destruction of paranodal architecture in inflammatory neuropathy with anti-contactin-1 autoantibodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015;86(7):720-8.
  63. Mathey EK, Garg N, Park SB, Nguyen T, Baker S, Yuki N et al. Autoantibody responses to nodal and paranodal antigens in chronic inflammatory neuropathies. Journal of Neuroimmunology. 2017;309:41-6.
  64. Miura Y, Devaux JJ, Fukami Y, Manso C, Belghazi M, Wong AH et al. Contactin 1 IgG4 associates to chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with sensory ataxia. Brain : a journal of neurology. 2015;138(Pt 6):1484-91.
  65. Querol L, Nogales-Gadea G, Rojas-Garcia R, Diaz-Manera J, Pardo J, Ortega-Moreno A et al. Neurofascin IgG4 antibodies in CIDP associate with disabling tremor and poor response to IVIg. Neurology. 2014;82(10):879-86.
  66. Heuß D. Untersuchungen des Liquor cerebrospinalis. In: Neundörfer B, Heuß D, editors. Polyneuropathien. Referenzreihe Neurologie RRN. Stuttgart: Thieme; 2006. p. 32-5, Tafel IX.
  67. Bourque PR, Breiner A, Moher D, Brooks J, Hegen H, Deisenhammer F et al. Adult CSF total protein: Higher upper reference limits should be considered worldwide. A web-based survey. J Neurol Sci. 2019;396:48-51.
  68. Allen JA, Lewis RA. CIDP diagnostic pitfalls and perception of treatment benefit. Neurology. 2015;85(6):498-504.
  69. Kindstrand E, Nilsson BY, Hovmark A, Pirskanen R, Asbrink E. Peripheral neuropathy in acrodermatitis chronica atrophicans – a late Borrelia manifestation. Acta neurologica Scandinavica. 1997;95(6):338-45.
  70. Rauer S. Neuroborreliose. 2018. Thieme. Available from: https://www.dgn.org/leitlinien/3567-ll-030-071-2018-neuroborreliose.
  71. Antoniadi T, Buxton C, Dennis G, Forrester N, Smith D, Lunt P et al. Application of targeted multi-gene panel testing for the diagnosis of inherited peripheral neuropathy provides a high diagnostic yield with unexpected phenotype-genotype variability. BMC medical genetics. 2015;16:84.
  72. Baets J, Deconinck T, De Vriendt E, Zimon M, Yperzeele L, Van Hoorenbeeck K et al. Genetic spectrum of hereditary neuropathies with onset in the first year of life. Brain : a journal of neurology. 2011;134(Pt 9):2664-76.
  73. Bansagi B, Griffin H, Whittaker RG, Antoniadi T, Evangelista T, Miller J et al. Genetic heterogeneity of motor neuropathies. Neurology. 2017;88(13):1226-34.
  74. Hoeijmakers JG, Faber CG, Lauria G, Merkies IS, Waxman SG. Small-fibre neuropathies – advances in diagnosis, pathophysiology and management. Nature reviews Neurology. 2012;8(7):369-79.
  75. Kurth I. [Sensory and autonomic neuropathies and pain-related channelopathies]. Schmerz. 2015;29(4):445-57.
  76. Rossor AM, Polke JM, Houlden H, Reilly MM. Clinical implications of genetic advances in Charcot-Marie-Tooth disease. Nature reviews Neurology. 2013;9(10):562-71.
  77. Tazir M, Bellatache M, Nouioua S, Vallat JM. Autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease: from genes to phenotypes. J Peripher Nerv Syst. 2013;18(2):113-29.
  78. England JD, Gronseth GS, Franklin G, Carter GT, Kinsella LJ, Cohen JA et al. Practice parameter: the evaluation of distal symmetric polyneuropathy: the role of laboratory and genetic testing (an evidence-based review). Report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. PM R. 2009;1(1):5-13.
  79. Neundörfer B, Rautenstrauss B. Hereditäre Polyneuropathien. In: Neundörfer B, Heuß D, editors. Polyneuropathien. Thieme: Stuttgart; 2006. p. 100-9.
  80. Pestronk A. Neuromuscular disorders – Hereditary Neuropathies. Available from: http://neuromuscular.wustl.edu/time/hmsn.html.
  81. Saporta AS, Sottile SL, Miller LJ, Feely SM, Siskind CE, Shy ME. Charcot-Marie-Tooth disease subtypes and genetic testing strategies. Ann Neurol. 2011;69(1):22-33.
  82. Hund E. [Hereditary transthyretin amyloidosis]. Nervenarzt. 2014;85(10):1291-7.
  83. Conceicao I, Gonzalez-Duarte A, Obici L, Schmidt HH, Simoneau D, Ong ML et al. „Red flag“ symptom clusters in transthyretin familial amyloid polyneuropathy. J Peripher Nerv Syst. 2016;21(1):5-9.
  84. Goedee HS, Brekelmans GJ, van Asseldonk JT, Beekman R, Mess WH, Visser LH. High resolution sonography in the evaluation of the peripheral nervous system in polyneuropathy – a review of the literature. Eur J Neurol. 2013;20(10):1342-51.
  85. Üçeyler N. Ultraschall in der Diagnostik von Polyneuropathien. Akt Neurol. 2016;43:548-56.
  86. Goedee HS, van der Pol WL, van Asseldonk JH, Franssen H, Notermans NC, Vrancken AJ et al. Diagnostic value of sonography in treatment-naive chronic inflammatory neuropathies. Neurology. 2017;88(2):143-51.
  87. Bernabeu A, Lopez-Celada S, Alfaro A, Mas JJ, Sanchez-Gonzalez J. Is diffusion tensor imaging useful in the assessment of the sciatic nerve and its pathologies? Our clinical experience. The British journal of radiology. 2016;89(1066):20150728.
  88. Lichtenstein T, Sprenger A, Weiss K, Slebocki K, Cervantes B, Karampinos D, et al. MRI biomarkers of proximal nerve injury in CIDP. Annals of clinical and translational neurology. 2018;5(1):19-28.
  89. Sinclair CD, Miranda MA, Cowley P, Morrow JM, Davagnanam I, Mehta H et al. MRI shows increased sciatic nerve cross sectional area in inherited and inflammatory neuropathies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011;82(11):1283-6.
  90. Kronlage M, Pitarokoili K, Schwarz D, Godel T, Heiland S, Yoon MS et al. Diffusion Tensor Imaging in Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy: Diagnostic Accuracy and Correlation With Electrophysiology. Investigative radiology. 2017;52(11):701-7.
  91. Goedee HS, Jongbloed BA, van Asseldonk JH, Hendrikse J, Vrancken A, Franssen H et al. A comparative study of brachial plexus sonography and magnetic resonance imaging in chronic inflammatory demyelinating neuropathy and multifocal motor neuropathy. Eur J Neurol. 2017;24(10):1307-13.
  92. Antoine JC, Camdessanche JP. Paraneoplastic neuropathies. Current opinion in neurology. 2017;30(5):513-20.
  93. Camdessanche JP, Jousserand G, Franques J, Pouget J, Delmont E, Creange A et al. A clinical pattern-based etiological diagnostic strategy for sensory neuronopathies: a French collaborative study. J Peripher Nerv Syst. 2012;17(3):331-40.
  94. Titulaer MJ, Soffietti R, Dalmau J, Gilhus NE, Giometto B, Graus F et al. Screening for tumours in paraneoplastic syndromes: report of an EFNS task force. Eur J Neurol. 2011;18(1):19-e3.
  95. Dispenzieri A. POEMS syndrome: 2017 Update on diagnosis, risk stratification, and management. American journal of hematology. 2017;92(8):814-29.
  96. Adams D, Cauquil C, Labeyrie C. Familial amyloid polyneuropathy. Current opinion in neurology. 2017;30(5):481-9.
  97. Adams D, Lozeron P, Lacroix C. Amyloid neuropathies. Current opinion in neurology. 2012;25(5):564-72.
  98. Collins MP, Dyck PJ, Gronseth GS, Guillevin L, Hadden RD, Heuss D et al. Peripheral Nerve Society Guideline on the classification, diagnosis, investigation, and immunosuppressive therapy of non-systemic vasculitic neuropathy: executive summary. J Peripher Nerv Syst. 2010;15(3):176-84.
  99. Collins MP, Hadden RD. The nonsystemic vasculitic neuropathies. Nature reviews Neurology. 2017;13(5):302-16.
  100. Heuß D. Morphologische Untersuchungen bei Polyneuropathien - Nerven- und Muskelbiopsie. In: Neundörfer B, Heuß D, editors. Polyneuropathien. Referenzreihe Neurologie RRN. Stuttgart: Thieme; 2006. p. 19-22, Tafel I-VII.
  101. Sommer CL, Brandner S, Dyck PJ, Harati Y, LaCroix C, Lammens M et al. Peripheral Nerve Society Guideline on processing and evaluation of nerve biopsies. J Peripher Nerv Syst. 2010;15(3):164-75.
  102. Collins MP, Mendell JR, Periquet MI, Sahenk Z, Amato AA, Gronseth GS et al. Superficial peroneal nerve/peroneus brevis muscle biopsy in vasculitic neuropathy. Neurology. 2000;55(5):636-43.
  103. Leuschner T, Probst-Cousin S, Kayser C, Neundörfer B, Heuß D. Reliabilität morphologischer Methoden in der Diagnostik einer vaskulitischen Neuropathie. Nervenheilkunde. 2001;40:20.
  104. Vital C, Vital A, Canron MH, Jaffre A, Viallard JF, Ragnaud JM et al. Combined nerve and muscle biopsy in the diagnosis of vasculitic neuropathy. A 16-year retrospective study of 202 cases. J Peripher Nerv Syst. 2006;11(1):20-9.
  105. Vrancken AF, Gathier CS, Cats EA, Notermans NC, Collins MP. The additional yield of combined nerve/muscle biopsy in vasculitic neuropathy. Eur J Neurol. 2011;18(1):49-58.
  106. Üçeyler N, Devigili G, Toyka KV, Sommer C. Skin biopsy as an additional diagnostic tool in non-systemic vasculitic neuropathy. Acta Neuropathol. 2010;120(1):109-16.
  107. Verschueren A. [Immune-mediated neuropathies: indications and value of nerve biopsy]. Rev Neurol (Paris). 2007;163 Spec No 1:3S58-60.
  108. Allen JA, Gorson KC, Gelinas D. Challenges in the diagnosis of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Brain and behavior. 2018;8(3):e00932.
  109. Sommer C, NÜ. Fortschr Neurol Psychiatr 2018;86:509-18.
  110. Terkelsen AJ, Karlsson P, Lauria G, Freeman R, Finnerup NB, Jensen TS. The diagnostic challenge of small fibre neuropathy: clinical presentations, evaluations, and causes. The Lancet Neurology. 2017;16(11):934-44.
  111. Levine TD. Small Fiber Neuropathy: Disease Classification Beyond Pain and Burning. Journal of central nervous system disease. 2018;10:1179573518771703.
  112. Blackmore D, Siddiqi ZA. Diagnostic Criteria for Small Fiber Neuropathy. Journal of clinical neuromuscular disease. 2017;18(3):125-31.
  113. Joint Task Force of the E, the PNS. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on management of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society – First Revision. J Peripher Nerv Syst. 2010;15(1):1-9.
  114. Hottinger AF. Neurologic complications of immune checkpoint inhibitors. Current opinion in neurology. 2016;29(6):806-12.
  115. Echaniz-Laguna A, de Seze J, Chanson JB. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy in solid organ transplant recipients: a prospective study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012;83(7):699-705.
  116. Karam C, Mauermann ML, Johnston PB, Lahoria R, Engelstad JK, Dyck PJ. Immune-mediated neuropathies following stem cell transplantation. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85(6):638-42.
  117. Romero S, Montoro J, Guinot M, Almenar L, Andreu R, Balaguer A et al. Post-transplant lymphoproliferative disorders after solid organ and hematopoietic stem cell transplantation. Leukemia & lymphoma.2018:1-9.
  118. Julian T, Glascow N, Syeed R, Zis P. Alcohol-related peripheral neuropathy: a systematic review and meta-analysis. J Neurol. 2018.
  119. Mellion M, Gilchrist JM, de la Monte S. Alcohol-related peripheral neuropathy: nutritional, toxic, or both? Muscle Nerve. 2011;43(3):309-16.
  120. Mellion ML, Silbermann E, Gilchrist JM, Machan JT, Leggio L, de la Monte S. Small-fiber degeneration in alcohol-related peripheral neuropathy. Alcoholism, clinical and experimental research. 2014;38(7):1965-72.
  121. Callaghan BC, Hur J, Feldman EL. Diabetic neuropathy: one disease or two? Current opinion in neurology. 2012;25(5):536-41.
  122. Polydefkis M, Griffin JW, McArthur J. New insights into diabetic polyneuropathy. Jama. 2003;290(10):1371-6.
  123. Visser NA, Notermans NC, Linssen RS, van den Berg LH, Vrancken AF. Incidence of polyneuropathy in Utrecht, the Netherlands. Neurology. 2015;84(3):259-64.
  124. Zis P, Sarrigiannis PG, Rao DG, Hewamadduma C, Hadjivassiliou M. Chronic idiopathic axonal polyneuropathy: a systematic review. J Neurol. 2016;263(10):1903-10.
  125. Finsterer J, Wanschitz J, Quasthoff S, Iglseder S, Loscher W, Grisold W. Causally treatable, hereditary neuropathies in Fabry’s disease, transthyretin-related familial amyloidosis, and Pompe's disease. Acta neurologica Scandinavica. 2017;136(6):558-69.
  126. Heuss D. Therapie der Polyneuropathien. 2019. In: Therapie-Handbuch [Internet]. Elsevier – Urban & Fischer. Available from: http://www1.us.elsevierhealth.com/THB/chapter_P011.php.
  127. Sommer C, Gold R, Heuss D et al.Therapie akuter und chronischer immunvermittelter Neuropathien und Neuritiden, S2e-Leitlinie. In: Neurologie DGf, editor. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie: AWMF online. Das Portal der wissenschaftlichen Medizin; 2018.