Leitlinie Kategorie: Erkrankungen der Muskulatur

Was gibt es Neues?

• Aktuelle Cochrane-Reviews bzw. Cochrane-Reports befassen sich bei der Myasthenia gravis (MG) mit dem Einsatz von Cholinesterase-Hemmern (Mehndiratta, Pandey et al. 2011), Kortikosteroiden (Schneider-Gold, Gajdos et al. 2005), Immunsuppressiva (Hart, Sathasivam et al. 2007), Plasmaaustausch (Gajdos, Chevret et al. 2002), hochdosierten Immungobulinen (Gajdos, Chevret et al. 2008) und Thymektomie (Cea, Benatar et al. 2013) und heben die geringe Zahl randomisierter Studien hervor. Gleiches gilt für die Therapie des Lambert-Eaton-Myasthenen-Syndroms (LEMS; (Keogh, Sedehizadeh et al. 2011)).
• Azathioprin (AZA) bleibt das einzig zugelassene nicht-steroidale Immunsuppressivum für die Myasthenia gravis.
• Mycophenolatmofetil (MMF) zeigte trotz mehrerer positiver offener Studien in 2 randomisierten, placebokontrollierten Multicenterstudien über 6 bzw. 9 Monate keinen steroidsparenden Effekt (Muscle Study 2008; Sanders, Hart et al. 2008), wogegen die unkontrollierte retrospektive Auswertung des Langzeitverlaufs einen positiven Effekt nach frühestens 6 Monaten möglich erscheinen lässt (Hehir, Burns et al. 2010). MMF hat vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) im Rahmen des Off-Label-Verfahrens 2012 ein positives Votum für die Behandlung der Myasthenia gravis bei Versagen oder Unverträglichkeit von Azathioprin erhalten. Es besteht eine Erstattungsfähigkeit von MMF bei Patienten, „bei denen sich Azathioprin als unverträglich erwiesen hat (Unverträglichkeit) oder bei denen sich Azathioprin in einer ausreichenden Dosierung als nicht ausreichend wirksam erwiesen hat  oder eine Absenkung der begleitenden Kortikoid-Dosis unter die Cushingschwelle nicht erreichbar war (Therapieresistenz)“.
• In therapierefraktären Fällen kann eine Behandlung mit Rituximab erfolgreich sein (Lebrun, Bourg et al. 2009; Diaz-Manera, Martinez-Hernandez et al. 2012).
• IVIG und Plasmaaustausch können gleichwertig bei der Behandlung schwerer generalisierter Myasthenie angewandt werden (Barth, Nabavi Nouri et al. 2011).
• Nach einem aktuellen Bescheid des Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) vom März 2014 besteht eine Erstattungsfähigkeit von IVIG (Standarddosis: 0,4 g/kg Körpergewicht über fünf aufeinander folgenden Tagen, alternativ 1 g/kg Körpergewicht über zwei Tage) als off-label Anwendung bei „Patienten mit einer Myasthenia gravis, die eine myasthene Krise oder eine schwere Exazerbation entwickeln, auch unter einer laufenden immunsuppressiven Langzeittherapie mit dem Ziel einer Vermeidung oder Verkürzung einer Intensivbehandlung sowie einer Verbesserung im Myasthenie Muskel-Score, einschließlich der Atem- und Schluckfunktion.“
• Es liegen keine kontrollierten randomisierten Studien zur Behandlung der okulären Myasthenie vor (Benatar, Kaminski et al. 2007; Benatar and Kaminski 2012), jedoch kann eine immunmodulierende Therapie durchgeführt werden. Hierunter ist eine Progression zur generalisierten Form weniger wahrscheinlich (Sommer, Sigg et al. 1997; Kupersmith 2009; Allen, Scala et al. 2010).
• MG-Patienten mit MuSK-AK zeigen gegenüber der klassischen Myasthenie häufiger eine Betonung okulopharyngealer Muskelgruppen, dies oft fokal mit Muskelatrophie (Deymeer, Gungor-Tuncer et al. 2007), oder mit Schwäche der Nackenextensoren, Atemmuskulatur oder proximalen Extremitätenmuskeln und ohne okulopharyngeale Symptome; sie sprechen schlechter als Patienten mit AChR-AK auf die symptomatische Therapie mit ACh-Esterase-Inhibitoren an (Guptill and Sanders 2010) und benötigen häufig eine intensive immunsuppressive Therapie, wobei bei schweren Verläufen insbesondere Rituximab wirksam zu sein scheint (Illa, Diaz-Manera et al. 2008; Diaz-Manera, Martinez-Hernandez et al. 2012).
• Eine Thymektomie wird beim Nachweis von MuSK-AK nicht empfohlen.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

• Zur symptomatischen Therapie der MG sollen die Cholinesterase-Inhibitoren Pyridostigmin und Neostigmin verwendet werden. Sie wirken an der neuromuskulären Synapse und bessern die Symptome der Myasthenie. Ambenoniumchlorid ist ein nur für die orale Therapie vorliegender Cholinesterase-Inhibitor der im off-label-use bei Patienten mit Bromid-Unverträglichkeit, Allergie oder Überempfindlichkeit gegenüber den Bromid-haltigen Präparaten angewendet werden kann.
• Basistherapie: Glukokortikosteroide und Azathioprin sind Mittel der 1. Wahl zur Immunsuppression. Andere Immunsuppressiva können bei Kontraindikationen gegen, Unverträglichkeit von oder unzureichendem Ansprechen unter der adäquat dosierten Standardtherapie als Mittel der 2. Wahl erwogen werden. Hierfür stehen in alphabetischer Reihenfolge Ciclosporin A (1 positive kontrollierte Studie, (Tindall, Phillips et al. 1993)), Methotrexat (1 positive kontrollierte Studie, (Heckmann, Rawoot et al. 2011)), Mycophenolat-Mofetil (2 negative kontrollierte Studien mit allerdings kurzer Beobachtungszeit (Muscle Study 2008; Sanders, Hart et al. 2008; Hehir, Burns et al. 2010)) und Tacrolimus (1 negative kontrollierte Studie mit allerdings kurzer Beobachtungszeit (Yoshikawa, Kiuchi et al. 2011)) zur Verfügung. MMF hat im Rahmen des Off-Label-Verfahrens des GBA ein positives Votum erhalten. Es besteht eine Erstattungsfähigkeit von MMF bei Patienten, „bei denen sich Azathioprin als unverträglich erwiesen hat (Unverträglichkeit) oder bei denen sich Azathioprin bei einer ausreichend dosierten Therapie als nicht ausreichend wirksam erwiesen hat oder eine Absenkung der begleitenden Kortikoid-Dosis unter die Cushingschwelle nicht erreichbar war (Therapieresistenz)“. Eine Immunsuppression muss meist über viele Jahre, oft lebenslang, beibehalten werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen ebenso wie Männer eine Kontrazeption betreiben.
• Eskalationstherapie: Bei Therapieresistenz kann eine Behandlung mit Rituximab erfolgreich sein. Eine intravenöse Cyclophosphamid-Pulsherapie bleibt ebenso eine Reservetherapie bei Therapieresistenz und schwerem Krankheitsverlauf. Bei fehlendem oder unzureichendem Ansprechen auch hierunter sind in Einzelfällen auch experimentelle Verfahren (neue monoklonale Antikörper, Immun-/Myeloablation ggf. gefolgt von Stammzelltransplantation) zu erwägen.
• Autoantikörper sollen bei myasthener Krise rasch und effizient mithilfe der Plasmapherese (PE) oder semiselektiv mittels der Immunadsorption (IA) entfernt werden. Die drohende und manifeste myasthene Krise erfordern die rasche Aufnahme und kompetente Behandlung auf einer Intensivstation. Lebensalter und Ausmaß der respiratorischen (Partial-)Insuffizienz sind die wichtigsten Prädiktoren für das Mortalitätsrisiko (Odds Ratio > 9). IA und PE können die Liegedauer verkürzen und zu einem besseren Outcome führen. (Gold, Krenzer et al. 2008).
• Hochdosierte Immunglobuline (IVIG) können in dieser Situation ebenfalls angewendet werden, da sie gleichwertig wirksam sind und die Beatmungszeit bei myasthener Krise verkürzen. Nach einem aktuellen Bescheid des Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) vom März 2014 besteht eine Erstattungsfähigkeit von IVIG (Standarddosis: 0,4 g/kg Körpergewicht über fünf aufeinander folgenden Tagen, alternativ 1 g/kg Körpergewicht über zwei Tage) bei „Patienten mit einer Myasthenia gravis, die eine myasthene Krise oder eine schwere Exazerbation entwickeln, auch unter einer laufenden immunsuppressiven Langzeittherapie mit dem Ziel einer Vermeidung oder Verkürzung einer Intensivbehandlung sowie einer Verbesserung im Myasthenie Muskel-Score, einschließlich der Atem- und Schluckfunktion.“ Eine Erhaltungstherapie mit IVIG kann aufgrund fehlender Evidenz nicht generell empfohlen werden, kann jedoch im Rahmen individueller Heilversuche in Einzelfällen sinnvoll sein (beispielsweise Unverträglichkeit gegenüber den gängigen Immunsuppressiva oder begleitende primäre oder sekundäre Immundefizienz oder erhöhte Gefahr durch bakteriell-entzündliche Erkrankungen/Infekte).
• Bei Patienten im Alter zwischen 15 und 50 Jahren sollte die Thymektomie früh, d.h. innerhalb von 1–2 Jahren nach Sicherung der Diagnose, durchgeführt werden, da sie dann am deutlichsten von ihr profitieren. Manche Experten wählen die Altersgrenzen weniger eng. Die endoskopische Thymektomie wird immer mehr nachgefragt und kann in erfahrenen Zentren gute Ergebnisse zur Sicherheit des Eingriffs vorweisen. Daten einer randomisierten, kontrollierten Studie liegen wie bei der klassischen transsternalen Thymektomie nicht vor. Transsternale und minimalinvasive Operationstechnik führen zu klinisch vergleichbaren Resultaten (Meyer, Herbert et al. 2009).
• Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 5–10 Jahren sollte die Thymektomie erst nach Versagen der medikamentösen Therapie (Cholinesterase-Inhibitoren, Steroide) in Betracht gezogen werden. Eine sorgfältige Diagnostik zum Ausschluss eines Thymoms ist in dieser Altersgruppe dennoch erforderlich.
• Patienten mit einer Myasthenie ohne nachweisbare Autoantikörper gegen Acetylcholin-Rezeptoren oder mit Autoantikörpern gegen die muskelspezifische Tyrosinkinase (MuSK) profitieren nach der aktuellen Datenlage nicht von einer Thymektomie.
• Treten Thymome auf, soll in jedem Lebensalter unabhängig vom Schweregrad der Myasthenie (okulär oder generalisiert) eine Operationsindikation gestellt werden, falls der Patient operationsfähig ist. Ältere und multimorbide Patienten können palliativ strahlentherapiert werden. Die Nachbehandlung unvollständig resezierter Thymome sollte im Rahmen eines interdisziplinären Therapiekonzepts erfolgen (Strahlentherapie, Chemotherapie). Primär inoperable Thymome und Rezidive können bei positivem Octreoscan neoadjuvant mit Somatostatin® plus Prednisolon behandelt werden (Kurup and Loehrer 2004; Loehrer, Wang et al. 2004). In jedem Falle sollte die histologische Aufarbeitung immer durch eine Referenzpathologie ergänzt werden, die die WHO- (Marx and Muller-Hermelink 1999), die  Masaoka- (Okumura, Ohta et al. 2002) Klassifikation, sowie den Resektionsstatus (R0, R1, R2) enthalten sollte.
• Patienten müssen die Möglichkeit einer Verschlechterung ihrer Myasthenie durch bestimmte neuromuskulär blockierende Medikamente kennen.
• Jede/r Patient/in sollte ständig einen entsprechenden Myasthenie Notfallausweis mit sich führen.
• Amifampridin (3,4-Diaminopyridin) ist seit 05.01.2010 als Fertigarzneimittel zur symptomatischen Behandlung des Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndroms (LEMS) zugelassen. Alternativ kann die Apotheken Rezeptur gemäß „Deutschen Arzneimittel Codex, Neues Rezeptur Formularium (22.3.)“ nach Rezeptverordnung durch einen Apotheker hergestellt und abgegeben werden. Die Rezeptur Verordnung ist genauso wirksam, kann in passenden Dosierungen abgefüllt werden und ist signifikant preiswerter als das Fertigarzneimittel.

Definition und Klassifikation

Definition des Gesundheitsproblems

Die Myasthenia gravis (MG) und die anderen myasthenen Syndrome beruhen auf einer Störung der neuromuskulären Erregungsübertragung (▶ Tab.1). Die häufigste Form der autoimmunen MG wird durch pathogene Autoantikörper (Auto-AK) gegen den nikotinischen Acetylcholin-Rezeptor (AChR) an der neuromuskulären Synapse hervorgerufen. Bei einer Variante, der für AChR-AK „seronegativen“ Myasthenia gravis, finden sich bei einem Teil pathogene Auto-AK gegen die muskelspezifische Tyrosinkinase (MuSK; Anti-MuSK-AK-assoziierte MG = MAMG). Weitere Subgruppen haben Autoantikörper gegen LRP4 (low-density lipoprotein receptor-related protein 4; (Higuchi, Hamuro et al. 2011; Pevzner, Schoser et al. 2012)) oder Agrin (Gasperi, Melms et al. 2014).

Der Autoantikörperstatus dient der Klassifikation, hat aber keinen grundsätzlichen Einfluss auf die Therapieprinzipien. Sinnvollerweise sollte der Begriff einer seronegativen MG nur für Patienten verwendet werden, die keinen der genannten Antikörper aufweisen.

Die Therapie des paraneoplastischen und nicht paraneoplastischen Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndroms (LEMS) wird im letzten Teil dieser Leitlinie besprochen. Zur Diagnostik bei LEMS sei auch auf die Leitlinie „Paraneoplastische Syndrome“ verwiesen.

Klassifikation und Epidemiologie

Die Inzidenz der MG bewegt sich zwischen 0,25 und 2,0 pro 100.000 Einwohner, die Prävalenz ist dank der erfolgreichen Therapie und normalen Lebenserwartung heute höher geworden (weltweit 78:100000 (Spannweite: 15–179; (Carr, Cardwell et al. 2010)). Rund 10% sind Kinder im Alter unter 16 Jahren. Es scheint ein erhöhtes familiäres Risiko für Myasthenia gravis zu bestehen: Das Erkrankungsrisiko für Geschwister von an neuromuskulären Erkrankungen leidenden Personen liegt bei 4,5% (Hemminki, Li et al. 2006).

Eine pragmatische Unterteilung unterscheidet die (rein) okuläre Myasthenie, die generalisierte Myasthenie leichter/mittlerer/schwerer Ausprägung und die „paraneoplastische“ Myasthenie beim Vorhandensein eines Thymoms.

Die okuläre Myasthenie betrifft lediglich die äußeren Augenmuskeln einschließlich des M. levator palpebrae und äußert sich mit einer Ptose und Doppelbildern. Die Doppelbilder können transient sein, im Tagesverlauf fluktuieren und folgen keinem neurogenen Muster. Konjugierte Blickparesen sprechen gegen eine Myasthenie. Im Ermüdungstest (prolongierter Blick nach oben über eine Minute) lassen sich latente Störungen aufdecken und bestehende Symptome verstärken (Toyka 2006). Okuläre Symptome sind oft Initialsymptome einer später generalisierten MG.

Nur bei 10–20% der Patienten bleibt die Schwäche stets auf die Augenmuskeln beschränkt, wobei als Zeitraum bis zur Generalisierung etwa bis maximal 24 Monaten angenommen wird (Robertson, Deans et al. 1998). Bei der Mehrzahl entwickelt sich in diesem Zeitraum eine generalisierte Myasthenie. Die generalisierte MG ist hier als jegliche Mitbeteiligung von Gesichts-, Schlund-, Hals/Nacken- und Skelettmuskulatur definiert, unabhängig von Verteilung und relativer Ausprägung. Dabei sind Patienten mit einer deutlichen Beteiligung der Schlund- und Atemmuskulatur stärker gefährdet, eine kritische Verschlechterung im Sinn einer myasthenen Krise zu erleiden. Der Verlauf der Myasthenie während einer Schwangerschaft ist nicht vorhersehbar, meist aber vor allem im 2. und 3. Trimenon etwas milder (Batocchi, Majolini et al. 1999; Hoff, Daltveit et al. 2007). Im Rahmen des Geburtsvorgangs können eine Ermüdung der Muskulatur und damit eine Indikation zur Sectio entstehen. Patientinnen mit Myasthenie sollten an einer Klinik mit der Möglichkeit zur intensivmedizinischen Nachbetreuung der Kinder entbinden (s.u. neonatale Myasthenie).

Die amerikanische Myasthenia-gravis-Gesellschaft MGFA hat eine Modifikation der ursprünglich von Osserman 1958 entworfenen Klassifikation der Myasthenia gravis vorgeschlagen, um Patienten mit gleichartigen klinischen Charakteristika in Kohorten zu kategorisieren. Diese Klassifikation dient nicht der Messung des klinischen Behandlungserfolgs und des aktuellen Status, sondern folgt dem maximalen klinischen Schweregrad (▶ Tab. 2).

Auf dem Boden klinischer, epidemiologischer, (immun-)genetischer Befunde und der Thymuspathologie wurde bereits Anfang der 1980er Jahre (Compston, Vincent et al. 1980) die Heterogenität der autoimmunen Myasthenia gravis dargestellt (▶ Tab. 3). Die generalisierte MG mit frühem Beginn (< 45 Jahre „early-onset“ MG, EOMG), wird von derjenigen mit spätem Beginn (> 45 Jahre „late-onset“ MG, LOMG) unterschieden. Bei etwa 15% aller MG-Patienten bleibt die MG rein okulär (OMG; (Robertson, Deans et al. 1998; Tackenberg, Hemmer et al. 2001). Bei der EOMG findet sich in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle eine lymphofollikuläre Hyperplasie (LFH) des Thymus, bei der LOMG findet sich eine altersentsprechende Involution des Thymus. 10–15% aller Patienten haben ein Thymom („Thymom-assoziierte“ MG, TAMG), das je nach Malignität und histologischem Befund als A, AB, B1-B3 klassifiziert wird.

Myasthene Krise

Die myasthene Krise ist eine lebensbedrohliche Exazerbation der MG mit respiratorischer Insuffizienz und Aspiration. Häufigste Ursachen sind Infektionen und Medikamenteneinnahmefehler sowie die unzureichende Immunsuppression oder gar deren zu frühe Beendigung. Gefährdet sind insbesondere Patienten mit instabilen bulbären und respiratorischen Symptomen (Vitalkapazität < 1000 ml bei Frauen bzw. < 1500 ml bei Männern) und multimorbide Patienten im höheren Lebensalter. Ohne intensivmedizinische Therapie inklusive Plasmaaustausch (siehe auch ▶ Tab. 9) hatte die myasthene Krise eine hohe Mortalität, die allerdings auch unter guten intensivmedizinischen Verhältnissen immer noch bis zu 5% beträgt (in Deutschland 2–3%) (Thomas, Mayer et al. 1997; Lacomis 2005; Jani-Acsadi and Lisak 2007). Lebensalter, Multimorbidität und Ausmaß der respiratorischen (Partial-)Insuffizienz sind die wichtigsten Prädiktoren (OR > 9) für das Überleben einer myasthenen Krise (Alshekhlee, Miles et al. 2009).

Neonatale Myasthenie

Autoantikörper der IgG-Klasse passieren die Plazentaschranke, gelangen in den kindlichen Blutkreislauf und können unabhängig vom klinischen Zustand und Antikörperstatus der Myasthenie der Mutter (Antikörper gegen AchR, MuSK oder unbekannte AK) (O'Carroll, Bertorini et al. 2009; Murray, Kedar et al. 2010) eine transiente neonatale Myasthenie hervorrufen (Häufigkeit etwa 1:12 Neugeborene myasthener Mütter). Auch beim Stillen werden Autoantikörper in den ersten Tagen post partum mit dem Kolostrum (anschließend sind keine signifikanten Antikörperspiegel mehr messbar) über die Muttermilch übertragen. Die neonatale MG entwickelt sich erst in den ersten Tagen post partum. Jedoch bestehen aus Expertensicht keine Einwände gegen das Stillen, auch unter Einnahme von Pyridostigmin und Prednisolon in üblicher Dosierung. Bei adäquater Akuttherapie (Pyridostigmin oral, per Nasensonde oder parenteral, sehr selten Austauschtransfusion) ist die Prognose sehr gut. Die Symptome klingen meist innerhalb weniger Wochen ab. AChR-AK sind (bei Antikörper-positiver MG der Mutter) nach mehr als 3 Monaten nicht mehr nachweisbar. Mit einer späteren Myasthenie beim Kind muss nicht gerechnet werden. Extrem selten ist ein neonatales Syndrom, gekennzeichnet durch intrauterine Hypomobilität des Fetus, multiple Gelenkversteifungen, Totgeburt oder Abort, das als autoimmun vermittelte Variante der Arthrogryposis multiplex congenita durch Autoantikörper gegen fetale AchR (Gamma-Untereinheit) hervorgerufen wird.

Medikamente, die eine Myasthenia ­gravis verschlechtern können

Die neuromuskuläre Synapse weist bei Erkrankungen wie der Myasthenia gravis und dem Lambert-Eaton-Syndrom einen reduzierten Sicherheitsfaktor der Neurotransmission auf. Dies bedeutet eine geringere Toleranz gegenüber allen Medikamenten, die direkt oder indirekt die Funktion der dort befindlichen Ionenkanäle oder der Acetylcholin-Esterase beeinflussen. Viele Substanzklassen können mit der Neurotransmission interferieren, dabei eine Myasthenia gravis verschlechtern oder eine latente Störung demaskieren. Konsequenterweise sollte beim Beginn einer Behandlung mit neuen Medikamenten auf Veränderungen der Myasthenie-Symptome geachtet werden. Die wichtigsten Substanzen und Stoffgruppen sind in ▶ Tab. 4 genannt. Praktische Bedeutung hat die stark erhöhte Empfindlichkeit gegenüber muskelrelaxierenden Substanzen vom Curare-Typ (Dosisanpassung notwendig), Benzodiazepinen und Strukturverwandten sowie einigen Antibiotika (Aminoglykoside, Tetrazykline, Gyrasehemmer, Makrolide und Ketolide).

Im Zweifelsfall muss eine Abwägung zwischen einer vitalen Therapieindikation und einer potenziellen Verschlechterung der Myasthenie erfolgen. Im Allgemeinen wird aber aus Sorge um eine medikamentenbedingten Verschlechterung der Fehler gemacht, bei myasthener Verschlechterung und gleichzeitigem Infekt zu lange mit der Antibiotikagabe zu warten.

D-Penicillamin und Chloroquin werden als Basistherapeutika in der Rheumatologie verwendet und können selbst eine autoimmune AChR-AK-positive MG auslösen, die nach Absetzen reversibel ist (sicher weit unter 1% aller Myasthenie-Patienten). D-Penicillamin und Chloroquin sollen bei Myasthenie-Patienten nicht eingesetzt werden.

Pathophysiologie

Autoimmunpathogenese

Ursache der autoimmunen Myasthenia gravis ist ein Verlust von funktionsfähigen Acetylcholin-Rezeptoren (nAChR) an der motorischen Endplatte durch verschiedene Autoantikörper (AK). In ca. 85% liegen AK gegen den AChR vor. Zum Teil handelt es sich dabei um "low-affinity"-AK, die mit dem  herkömmlichen Testverfahren (RIA) nicht detektiert werden können (Leite, Jacob et al. 2008). AK gegen die "main immunogenic region" (MIR) am Rezeptor korrelieren mit dem Ausmaß der Klinik (Masuda, Motomura et al. 2012). Neben einer funktionellen Blockade des Rezeptors oder dessen Internalisation kann es über eine Aktivierung der Komplementkaskade zu einer Zerstörung der Endplattenarchitektur kommen (Masuda, Motomura et al. 2012). Gemeinsam mit den sekundär auftretenden myopathischen und mitochondrialen Veränderungen lässt dies das schlechtere Ansprechen auf die symptomatische Therapie verständlich erscheinen (Martignago, Fanin et al. 2009).

Autoantikörper gegen MuSK (vom nicht komplementbindenden IgG4 Typ) verhindern die Interaktion von LRP4 mit MuSK wodurch die reguläre Agrin-induzierten Formation der neuromuskulären Synapse gestört wird (Huijbers, Zhang et al. 2013). Antikörper gegen LRP4 und Agrin wuden in wenigen seronegativen Patienten beschrieben und dürften in diesen funktionell relevant sein (Higuchi, Hamuro et al. 2011; Pevzner, Schoser et al. 2012; Zhang, Shen et al. 2014). Das gemeinsame Vorkommen von AchR-AK und MuSK-AK wird, von seltenen Einzelfällen abgesehen, praktisch nicht beobachtet (Diaz-Manera, Rojas-Garcia et al. 2007).

Die MG manifestiert sich entweder als Autoimmunerkrankung wobei bestimmte immungenetische Merkmale prädisponierend wirken (s. Tab. 3)  oder als paraneoplastisches Syndrom, allerdings nur bei Thymustumoren, nicht aber bei anderen malignen Tumoren oder hämatoonkologischen Erkrankungen (Cavalcante, Bernasconi et al. 2012; Marx, Pfister et al. 2013). Einzelne Fälle einer AchR-Ak positiven MG wurden im Rahmen einer chronischen Graft versus Host Disease nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation beobachtet (Smith, Aarli et al. 1983). Wie bei anderen Autoimmunerkrankungen wurde eine Funktionsstörung regulatorischer T-Zellen beschrieben (Balandina, Lecart et al. 2005; Luther, Poeschel et al. 2005).

Thymus und Myasthenie

Der Thymus weist bei der überwiegenden Mehrzahl der MG-Patienten mit positiven AChR-AK pathologische Veränderungen auf und scheint eine zentrale Rolle bei der Initiierung der Autoimmunpathogenese zu spielen. Bis zu 70% der juvenilen Patienten zeigen im Thymus eine Thymitis (lymphofollikuläre Hyperplasie) mit Keimzentren als Ausdruck eines aktiven immunologischen Prozesses. Unterschiedliche Ursachen dürften für die Störung der Toleranzinduktion gegenüber dem AChR im Thymus verantwortlich  sein, wobei sowohl der genetische Hintergrund, induzierende Infektionen oder stochastische Elemente angeschuldigt werden (Cavalcante, Bernasconi et al. 2012; Marx, Pfister et al. 2013). Bei 10–15% tritt die MG (unabhängig von der klinischen Ausprägung) als paraneoplastisches Syndrom bei einem Thymom auf. Unter den thymomassoziierten paraneoplastischen Syndromen ist die MG mit 60% am häufigsten. Die gängige WHO-Klassifikation der Thymome und die Assoziation mit der MG sind in ▶ Tab. 5 zusammengestellt. Nahezu alle Patienten mit einem MG-assoziierten Thymom haben positive AChR-AK. Titin-AK (MGT-30) sind bei Patienten unter 60 Jahren häufig mit einem Thymom assoziiert (Voltz, Albrich et al. 1997). Thymome wurden bei Patienten mit MuSK-AK bisher nur in Einzelfällen gefunden (Lauriola, Ranelletti et al. 2005; Leite, Strobel et al. 2005).

Diagnostik

Die Diagnose einer Myasthenia gravis (MG) bereitet bei typischen anamnestischen Hinweisen und klinischen Symptomen in der Regel keine besonderen Schwierigkeiten. Bei jungen Frauen und Fehlen von eindeutigen okulomotorischen Symptomen geht der Diagnose nicht selten eine psychopathologische Fehldiagnose voraus. Bei ungewöhnlicher Präsentation ist stets eine umfassende Diagnostik zur Sicherung der Diagnose erforderlich. Typische diagnostische Probleme bereiten MG-Patienten mit autoimmunen Mehrfacherkrankungen wie Morbus Basedow, Hashimoto-Thyreoiditis, SLE; bei okulärer MG sind es insbesondere komplexe strabologische Vorerkrankungen.

Anamnese

Gezieltes Fragen nach Doppelbildern, Kau-, Schluckbeschwerden, Gewichtsabnahme; abnorme Ermüdung proximaler Muskelgruppen einschließlich der Nackenmuskulatur unter Belastung vor allem in der zweiten Tageshälfte; transiente Verschlechterung der Symptome bei Infekten, Einnahme bestimmter Medikamente oder bei Frauen zu Zeiten der Menstruation.

Klinische Untersuchung

Auffällig normaler Allgemeinbefund! Kompletter neurologischer Status vorzugsweise mit Quantifizierung der Muskelfunktionen (Myasthenie-Score). Typischerweise finden sich rein motorische Störungen: Ptose (uni- oder bilateral), Doppelbilder mit Zunahme unter Belastung (Belastungstests), positiver Simpson- und Recovery-Test, Nachweis des Cogan´schen Lidzuckungszeichens. Untersuchung auf Zeichen eines Begleitschielens (Cover-Test u. a. auf Heterophorie/Heterotropie); bulbäre Symptome (Rhinolalie, Dysarthrie, verschliffene Artikulation beim Zahlenreihensprechen); vorzeitige Ermüdbarkeit der Haltemuskulatur bei guter Motivation (besonders kritisch ist eine vorzeitige Ermüdung der Nackenmuskulatur, die häufig einhergeht mit pharyngealer Symptomatik, deshalb müssen diese Patienten intensiv überwacht werden); eingeschränkte Vitalkapazität; Flüssigkeitsaustritt aus der Nase beim Schlucken. Ein umfassender quantitativer Myasthenie-Score (Besinger, Toyka et al. 1983), QMG, erweitert von (Jaretzki, Barohn et al. 2000) erleichtert die klinische Dokumentation und Verlaufsbeurteilung.

Elektrophysiologie

Supramaximale, repetitive Nervenstimulation des N. accessorius oder N. facialis mit 3 Hz vor und/oder nach Arbeit (Schumm and Stohr 1984): Ein Dekrement (> 10% Flächendekrement oder Amplitudendekrement von über 12–15% zwischen dem 1. und 5. Stimulus) ist pathologisch und findet sich bei maximal etwa 20% mit okulärer und etwa bei 80% mit generalisierter Myasthenie. Ein fehlendes Inkrement bei repetitiver Nervenstimulation mit 30 Hz bzw. bei posttetanischer Einzelstimulation verweist auf die postsynaptische Lokalisation der neuromuskuären Übertragungsstörung. Die Einzelfaser-
­Elektromyografie mit typisch erhöhtem Jitter und Blockierungen wird trotz ihrer diagnostischen Empfindlichkeit selten angewandt. Bei längeren Krankheitsverläufen finden sich durchaus auch myopathische Veränderungen im Elektromyogramm.

Pharmakologische Tests

Der Edrophonium-Test (früher Tensilon®-Test) und der Neostigmin-Test sind nur sinnvoll bei objektivierbaren und somit auch vor und nach Testapplikation erfassbaren Symptomen. Beide können bei schwierig einzuschätzender klinischer  Symptomatik mit der repetitiven Nervenstimulation kombiniert werden. Als einfachere Variante gilt der orale Test mit Pyridostigmin (s.u.). Eine Fotodokumentation vor/nach Gabe der Medikation ist sinnvoll.

Edrophonium-Test

Nach intravenöser Applikation von Edrophonium (fraktionierte Gabe von 2 + 3 + 5 mg bei Erwachsenen, fraktionierte Gaben von 2–3 x 0,02 mg/kg KG bei Kindern) tritt im Falle eines positiven Ansprechens innerhalb von 30–60 Sekunden eine klinische Besserung der objektivierbaren Kernsymptome auf und sollte vorher/nachher fotodokumentiert werden. An den Augenlidern kann als Ausdruck des Acetylcholin-Überangebots oft ein vorübergehendes Faszikulieren auftreten. Das Antidot Atropin (0,5–1,0 mg) sollte injektionsfertig bereit liegen und bei ausgeprägten muskarinen Nebenwirkungen (Bradykardie, hypotone Kreislaufreaktion, Bronchospasmus) sofort verabreicht werden (Anmerkung: Man kann es auch abschirmend vorab applizieren und ggf. einen Placeboeffekt testen!)

Der Edrophonium Test ist bei Patienten in der Ambulanz zur Prüfung, ob Cholinesterase-Inhibitoren unter- oder überdosiert sind, wegen der Gefahr der Asystolie kontraindiziert. Ferner ist der Edrophonium Test kontraindiziert bei bekannten bradykarden Herzrhythmusstörungen und Asthma bronchiale. Nutzen und Risiko müssen grundsätzlich sorgsam gegeneinander abgewogen werden.

Bezugsquelle von Edrophonium-Chlorid: über Apotheken oder Arzneimittelimport.

Neostigmin-Test

Beim Neostigmin-Test ist der Eintritt der Wirkung erst nach einigen Minuten zu erwarten und hält über etwa eine Stunde an. Der Test empfiehlt sich, wenn die Beurteilung der Symptome erschwert ist, insbesondere bei psychogener Überlagerung oder dissoziativen Symptombildern.

Alternativen zum Edrophonium-Test

Besonders bei älteren Patienten und in der ambulanten Situation hat sich der orale Pyridostigmin-Test mit 30–60 mg Pyridostigmin bewährt. Falls nach 45–60 Minuten (z.B. nach einer Kaffeepause des Patienten) eine eindeutige Besserung sichtbar wird, ist er als positiver pharmakologischer Test zu werten und empirisch ähnlich sensitiv wie der Edrophonium-Test. Der Patient verbleibt aus Sicherheitsgründen während der Wartezeit in der Ambulanz oder Sprechstunde unter ärztlicher Überwachung. Der Effekt sollte vorher/nachher fotodokumentiert werden.

Der „Ice-on-Eyes“-Test kommt als relativ einfach durchzuführende und nicht pharmakologische Untersuchungstechnik zusätzlich in Frage (Reddy and Backhouse 2007; Chatzistefanou, Kouris et al. 2009; Kearsey, Fernando et al. 2010). Insbesondere wenn Cholinesterase-Hemmer vermieden werden sollen, ist der Test hilfreich, allerdings nicht spezifisch für die neuromuskuläre Übertragungsstörung.

Der „Cogan-Lid-Twitch“-Test (Singman, Matta et al. 2011) zeigte bei einem Kollektiv von 117 Patienten mit rein okulären Symptomen einer neuroopthalmologischen Ambulanz eine Sensitivität von 75%.

Labordiagnostik

Routinelabor mit Standardparametern zur Einschätzung komplizierender Begleiterkrankungen (Diabetes, Nephropathie, autoimmune Schilddrüsenerkrankungen, Kreatinkinase!) und zur Überwachung der Immuntherapie (vgl. ▶ Tab. 8).

Autoantikörperdiagnostik

• Anti-AChR-AK: positiv bei ca. 50% mit okulärer MG, bei bis zu 90% bei generalisierter MG (Toyka and Heininger 1986), bei nahezu 100% bei paraneoplastischer Myasthenie mit Thymom. Anti-AChR-Ak können auch bei einzelnen Patienten mit Thymom nachweisbar sein, die zum Zeitpunkt der Operation klinisch noch keine Myasthenie haben, diese aber im Verlauf entwickeln können („post-Thymomektomie Myasthenie“). Andere Patienten mit Thymom mit klinischer Myasthenie zum Zeitpunkt der Operation entwickeln erst im Verlauf Anti-AChR-Ak (Janzen, Lachenmayer et al. 1977).
• Anti-Titin-AK: sind das Korrelat der Auto-Ak gegen Skelettmuskulatur, die bei Patienten < 60 Jahren häufig assoziiert mit einem Thymom, bei Patienten >60 Jahren häufig ohne Krankheitswert erhöht sind. Eine serielle Bestimmung dieser Auto-Ak ist nicht therapierelevant.
• In einzelnen Fällen einer Myasthenia gravis wurde das Auftreten einer Neuromyelitis optica mit positiven Aquaporin4-AK berichtet (Jarius, Paul et al. 2012; Leite, Coutinho et al. 2012).
• Weitere Autoantikörper und Screening auf begleitende Autoimmunerkrankungen (Komorbidität von ca. 10–14%; (Meriggioli and Sanders 2009): Thyreoiditis (häufig), rheumatoide Arthritis (häufig), Systemischer Lupus erythematodes, perniziöse Anämie, Pemphigus vulgaris, Spondylitis ankylosans, Colitis ulcerosa/Morbus Crohn, Glomerulonephritis u.a. (selten).

Bildgebung

• Thorax- MRT zur Klärung der Frage eines Thymoms; bei Kindern kann bereits eine transthorakale Sonografie aufschlussreich sein.
• Röntgenaufnahme des Thorax zur Klärung der Frage einer alten Tbc; diese kann eine Steroidtherapie komplizieren.

Im Einzelfall erforderliche ­Unter­suchungen (zur Klärung differenzial­diagnostischer Fragen)

• bei fehlendem Nachweis von AChR-AK erweiterte Autoimmundiagnostik:
  • Bestimmung von Anti-MuSK-AK (muskelspezifische Tyrosinkinase MuSK; positiv bei etwa 40–70% mit generalisierter MG ohne AChR-Antikörper, MAMG)
  • Bestimmung von Anti-LRP4-Ak (Lipoprotein-related Protein 4, LRP4; positiv bei etwa 2–50% mit MG ohne AChR- und MuSK-Antikörper) derzeit nur in wissenschaftlichen Laboratorien.
  • Bestimmung von Anti-Agrin-Ak (positiv zumeist bei gleichzeitigem Vorliegen von anderen Antikörpern) derzeit nur in wissenschaftlichen Laboratorien.
  • Bestimmung von Anti-VGCC-AK (voltage-gated calcium channels; VGCC; positiv bei bis zu 90% mit Lambert-Eaton Syndrom). Selten ist die Myasthenie mit einem Lambert-Eaton-Syndrom vereint mit AChR- und VGCC-Antikörpern (Toyka and Schneider-Gold 2003).
  • Bei „seronegativer“ MG sind indirekte Hinweise wie Autoantikörper anderer Spezifität diagnostisch hilfreich, reichen aber zur Sicherung einer MG nicht aus. In seltenen Fällen kann eine „diagnostische“ Plasmapherese erfolgen, um die pathogene Rolle von vermuteten, aber nicht identifizierbaren Antikörpern gegen Endplattenstrukturen zu untermauern.
• Thorax-MRT zur Klärung des Invasionsstatus eines Thymoms (Kardio-MRT).
• Bei rein okulären oder okulopharyngealen Symptomen: Kraniozervikales MRT zur Frage einer Raumforderung/Läsion intrakraniell bzw. im Hirnstamm
• FDG-PET, PET-CT oder Octreotid-Scan in Einzelfällen bei unklarem Mediastinaltumor oder Frage nach Thymomrezidiv (El-Bawab, Al-Sugair et al. 2007; Guidoccio, Grosso et al. 2011), (Marienhagen, Schalke et al. 1999).
• Liquoruntersuchung: Ausschluss entzündlicher ZNS-Erkrankungen
• EMG zur Differenzialdiagnose
• Muskelbiopsie zur Klärung der Frage einer Myopathie bzw. einer Mitochondrienerkrankung
• Molekulargenetische Diagnostik bei seronegativer Myasthenie und Verdacht auf ein kongenitales myasthenes Syndrom mit Manifestation im Erwachsenenalter (z. B. RAPSN und DOK-7-Mutation) (Burke, Cossins et al. 2003; Muller, Herczegfalvi et al. 2007; Alseth, Maniaol et al. 2011).
• Pharmakologisch relevante SNP-Analyse auf Thiopurin-S-Methyl-Transferase (TPMT; katalysiert den Azathioprinabbau). Bei Heterozygotie ist eine Dosisreduktion erforderlich, bei Homozygotie besteht eine absolute Kontraindikation für den Einsatz von Azathioprin, da potentiell myelotoxisch durch verzögerten Abbau und damit Kumulation der Azathioprin-Metaboliten. Bei sehr hoher TPMT Aktivität kann es umgekehrt zur Unwirksamkeit der Azathioprin Therapie durch zu schnellen Abbau von Azathioprin kommen.

Differenzialdiagnose

Die wichtigsten Differenzialdiagnosen der Myasthenia gravis sind in ▶ Tab. 6 aufgeführt.

Therapie

Die zur Therapie der Myasthenia gravis eingesetzten Medikamente sind in ▶ Tab. 7 und ▶ Tab. 8 aufgelistet. Einen schematischen Überblick gibt ▶ Abb. 1 Unabhängig vom nachgewiesenen Antikörper wird die MG nach denselben Prinzipien behandelt, wobei es unter den MAMG-Patienten häufiger schwerere Verläufe mit der Notwendigkeit einer Therapieeskalation zu geben scheint (Guptill and Sanders 2010).

Im Fall einer geplanten oder eingetretenen Schwangerschaft unter immunsuppressiver und symptomatischer Therapie oder Notwendigkeit einer solchen Therapie in der Schwangerschaft und Stillzeit empfiehlt sich ein Vorgehen gemäß aktueller Empfehlungen des Pharmakovigilanz- und Beratungszentrums für Embryonaltoxikologie unter www.embryotox.de.

 

Systematische Bewertungen der Therapie bei Myasthenia gravis der Cochrane Library (http://www.cochrane.org/cochrane/revabstr/mainindex.htm) liegen vor für den Einsatz von Cholinesterase-Inhibitoren (Mehndiratta, Pandey et al. 2011), von Immunglobulinen (Gajdos, Chevret et al. 2012), der Plasmapherese (Gajdos, Chevret et al. 2002), von Glukokortikosteroiden (Schneider-Gold, Gajdos et al. 2005), von Immunsuppressiva (Hart, Sathasivam et al. 2007) und die Thymektomie bei nicht-paraneoplastischer MG (Cea, Benatar et al. 2013) sowie für die Therapie des LEMS (Keogh, Sedehizadeh et al. 2011).

Eine „Task Force“ europäischer Myasthenie-Experten hat nach Sichtung der publizierten Therapiestudien eine Fortschreibung des ersten Konsensusreports aus dem Jahr 2006 zur Behandlung neuromuskulärer Autoimmunkrankheiten vorgelegt (Skeie, Apostolski et al. 2010). Darüber hinaus wurden vom Ärztlichen Beirat der Deutschen Myasthenie Gesellschaft (DMG) für den deutschsprachigen Raum vertiefende Empfehlungen für die Immuntherapie der MG verfasst, die erfahrenen Neurologen eine weitere Orientierung geben können (Henze, Janzen et al. 2010 a; Henze, Janzen et al. 2010 b). Zur Behandlung der okulären Myathenie liegt eine erste systematische Bewertung durch die Cochrane Library (Benatar and Kaminski 2012) sowie durch eine Expertengruppe der EFNS/ENS vor (Kerty, Elsais et al. 2014).

Zum Problem des Off-Label-Einsatzes:
Nur wenige Pharmaka, die in der Praxis seit vielen Jahren mit Erfolg eingesetzt werden, sind für die Therapie der MG zugelassen. Das trifft auch auf Substanzen zu, die wissenschaftlich in klinischen Studien geprüft wurden. Die Einschränkungen der freien Therapiewahl durch die Zulassungsproblematik darf nicht dazu führen, Patienten eine potenziell wirksame Therapie vorzuenthalten. Aufgrund der aktuellen Rechtsprechung müssen Patienten vor dem Off-Label-Einsatz eines Medikaments auf diese Tatsache hingewiesen werden und die Notwendigkeit einer Zustimmung zur Kostenübernahme durch den Kostenträger kennen. Daher empfiehlt es sich, die Aufklärung über die Indikation und typischen Nebenwirkungen nicht zugelassener Medikamente schriftlich festzuhalten und vom Patienten abzeichnen zu lassen. Der Off-Label-Einsatz kann damit begründet werden, dass die MG eine schwerwiegende chronische, die Lebensqualität auf Dauer beeinträchtigende Erkrankung mit potenziell lebensbedrohlichen Exazerbationen ist, dass die hier im Folgenden genannten Therapieoptionen in wissenschaftlichen Studien in ihrer Wirksamkeit geprüft wurden, es dazu keine Therapiealternative gibt und aufgrund der Datenlage die begründete Aussicht besteht, mit den eingesetzten Präparaten einen Behandlungserfolg zu erzielen (Urteil des Bundessozialgerichtes (Akt.Zeichen: B1KR7/05R)). Plausibel ist der off label use bei der MG unter zwei wesentlichen Bedingungen:

1. Kontraindikationen gegen oder Unverträglichkeit von zugelassenen Substanzen (Prednisolon, Azathioprin).
2. Unzureichendes Ansprechen auf Azathioprin und/oder Langzeit-Steroidbedarf von mehr als 7,5 mg Prednisolon-Äquivalent/Tag („Cushing-Schwelle“).

Symptomatische Therapie

Cholinesterase-Inhibitoren (ChEI; ­ Pyridostigmin, Neostigmin, Ambenonium) stellen die wichtigste symptomatische Basistherapiemaßnahme dar. Die Wirksamkeit dieser Substanzen ist durch elektrophysiologische Untersuchungen belegt, ihr breiter Einsatz in der Therapie der MG gründet sich jedoch auf unkontrollierte Beobachtungsstudien, Fallberichte/-serien und die tägliche klinische Erfahrung (Skeie, Apostolski et al. 2010; Mehndiratta, Pandey et al. 2011). Ethische Gründe verbieten heute placebo-kontrollierte randomisierte Studien. So findet sich in der Cochrane-Analyse zum Einsatz von ChEI nur eine einzige randomisierte kontrollierte Studie aus dem Jahr 1996, in der die Wirksamkeit von Neostigmin bei 10 Patienten mit generalisierter MG gegen Placebo in einem methodisch nicht vollständig transparenten Cross-over-Design gezeigt wurde (Badrising et al. 1996 als Abstract publiziert; (Mehndiratta, Pandey et al. 2011)).

Patienten mit MusK-Ak positiver MG sprechen in unkontrollierten Fallserien oft schlechter auf ChEI an als Patienten mit AChR-AK-positiver MG. In diesen Fällen wurden meist höhere Dosen eingesetzt, was aufgrund der bei Patienten mit MusK-Ak positiver MG bestehenden ACh-Hypersensitivität mit der Gefahr vermehrter systemischer unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) einhergehen kann und zu besonderer ärztlicher Aufmerksamkeit führen muss (Punga, Flink et al. 2006; Evoli, Bianchi et al. 2008). Bei manchen dieser Patienten ist Ambenonium-Chlorid eine sinnvolle Alternative.

Die enterale Resorption von ChEI ist gering und individuell sehr variabel. Zu den empirischen Äquivalenzdosen bei oraler und parenteraler Applikation sei auf ▶ Tab. 8 verwiesen.

Pyridostigmin-Bromid*
ist heute das Medikament der Wahl für die orale Langzeitbehandlung. Cholinerge Überdosierungserscheinungen sind bei Dosierungen unter 300 mg/d in der Regel nicht zu erwarten. Die in diesem Dosisbereich auftretenden UAW sollen nicht mit dem Terminus der „cholinergen“ Krise belegt werden. Unter i.v. Gabe kann es rasch zu starker Bronchialsekretion, Bronchospasmus und dem Bild einer cholinergen Intoxikation (früher „cholinerge“ Krise) kommen (verstärkte myasthene Muskelschwäche mit cholinergen Intoxikationszeichen: abdominelle Krämpfe, Harndrang, Hypersalivation, Schwitzen, AV-Block, Miosis). Die parenterale Behandlung (kurzzeitig können maximal 24 mg/d i.v. gegeben werden) erfordert immer eine Überwachung auf einer „Intermediate Care-„ oder Intensivstation. Die häufigsten systemischen UAW bei oraler Gabe sind gastrointestinale Beschwerden (in bis zu 30% Diarrhö, Krämpfe), Hypersalivation (6%), Schwitzen (4%), Bradykardien, Verschwommensehen und vereinzelt Albträume (Skeie, Apostolski et al. 2010; Mehndiratta, Pandey et al. 2011). Zur Äquivalenzdosierung bei oraler oder intravenöser Gabe siehe ▶ Tab. 8.

Ambenonium-Chlorid
ist ein wenig verbreitetes, preiswertes Medikament, das bei Bedarf über den Arzneimittel­großhandel bezogen werden kann. Ambenonium hat weniger muskarinerge, aber häufiger zentralnervöse Nebenwirkungen als Pyridostigmin. Bei seltener Bromid-Unverträglichkeit ist Ambenonium eine Alternative zu Pyridostigmin. Es steht nur als orale Medikation zur Verfügung.

Edrophonium-Chlorid
(früher als Tensilon^® im Handel) ist nicht als Arzneimittel zugelassen und wird wegen seiner kurzen Wirkungszeit nur zu diagnostischen Zwecken eingesetzt. Der Edrophonium Test ist bei Patienten in der Ambulanz zur Prüfung, ob Cholinesterase-Inhibitoren unter- oder überdosiert sind, wegen der Gefahr der Asystolie kontraindiziert.

Neostigmin
war die erste Substanz, die klinisch eingesetzt wurde (Walker 1935) und auch parenteral bei Schluckstörungen gegeben werden konnte (M. Walker setzte 1935 als erste Substanz Physostigmin-ein und wechselte wegen der ZNS-Gängigkeit und den daraus resultierenden zentralnervösen Nebenwirkungen zu Pyridostigmin). Tabletten sind bei uns nicht mehr im Handel (aber in USA und Kanada noch verfügbar).

Andere
In einer kleinen placebokontrollierten, randomisierten Pilotstudie zeigte der β2-Agonist Terbutalin einen positiven Effekt auf die Muskelkraft bei 5 von 8 behandelten MG-Patienten (Soliven, Rezania et al. 2009). Es bleibt abzuwarten, ob der Effekt in einer größeren Studie ebenfalls nachzuweisen ist.

Patienten aus der ehemaligen Sowjetunion werden noch oft mit Distigmin-Bromid (Ubretid®), einem anderen Cholinesterase-Inhibitor behandelt, der bei neurogenen Blasenentleerungsstörungen einsetzt wird. Die Hinweise zur Behandlung der Myasthenie in der Literatur hierzu sind spärlich, es dürfte nur in sehr seltenen Fällen als Ausweichpräparat in Betracht kommen. Es scheint aufgrund einer schnelleren Akkumulation leichter zu einer cholinergen Krise zu führen.

Außer einer negativen placebokontrollierten Studie für den Einsatz von 3,4-Diaminopyridin (DAP) bei Kindern und Jugendlichen (Anlar, Varli et al. 1996) existieren keine Daten zur Wirksamkeit von DAP bei autoimmuner MG. Der Einsatz wird bei der autoimmunen MG nicht empfohlen. Es gibt einzelne Berichte, dass Patienten mit einer MusK-AK positiven MG und einer genetisch-bedingten MG infolge DOC7 Mutation von 3,4-Diaminopyridin oder auch Ephedrin/Salbutamol profitieren könnten (Schara, Barisic et al. 2009; Lorenzoni, Scola et al. 2013).

Immuntherapie

Der Nutzen einer Immunsuppression bei einer generalisierten Myasthenie ist allgemein akzeptiert, allerdings formal nur für wenige der verwendeten Immunsuppressiva durch größere randomisierte, kontrollierte Studien mit Klasse-1-Evidenz belegt. In einzelnen randomisierten, kontrollierten Studien konnte ein positiver Effekt einzelner Immunsuppressiva sogar nicht nachgewiesen werden. Diese Studien wiesen jedoch häufig methodische Schwächen auf, die an der jeweiligen Stelle diskutiert werden und den in der Praxis erwiesen Nutzen dieser Substanzen nicht in Frage stellen sollten.

Patienten mit einer zunächst rein okulären Myasthenie entwickeln unter Immunsuppression seltener eine Progression zu einer generalisierten Myasthenie (Sommer, Sigg et al. 1997; Kupersmith 2009). Studiengestützte Erfahrungen und prognostische Parameter zur Beendigung einer Immunsuppression existieren nur spärlich (Hohlfeld, Toyka et al. 1985). Nach einer mehrjährigen stabilen Remission kann ein protrahierter Auslassversuch unternommen werden. Das abrupte Absetzen der Immunsuppression in einem unzureichend stabilisierten Zustand ist riskant und sollte vermieden werden, da es zum Wiederauftreten myasthener Symptome bis hin zu einer myasthenen Krise führen kann (Witte, Cornblath et al. 1984; Hohlfeld, Toyka et al. 1985). In einzelnen Fällen muss eine Immunsuppression lebenslang beibehalten werden. Mit zunehmender Dauer einer Immunsuppression können opportunistische Infektionen, Lymphome und andere schwerwiegende therapieassoziierte Begleiterkrankungen auftreten, sodass in der Regel eine Therapie mit Azathioprin von mehr als 10 Jahren Dauer vermieden und bei kumulierenden Substanzen (z.B. Cyclophosphamid) die Höchstdosis nicht überschritten werden soll. Die Überwachung und Anpassung dieser Therapie sollen in Abstimmung mit einer Spezialambulanz erfolgen. Ziel ist die volle oder weitgehende Remission, die oftmals nur unter kontinuierlicher Immuntherapie zu erhalten ist. Die Kontraindikationen bei Kinderwunsch und Schwangerschaft müssen dabei beachtet werden. Wenn aus zwingenden klinischen Gründen davon abweichende Einzelfallentscheidungen getroffen werden, wird empfohlen, dies schriftlich zu dokumentieren.

Basistherapie

Glukokortikosteroide und Azathioprin sind Mittel der 1. Wahl zur Immunsuppression. Andere Immunsuppressiva können bei Kontraindikationen gegen, Unverträglichkeit von oder unzureichendem Ansprechen unter der adäquat dosierten Standardtherapie als Mittel der 2. Wahl erwogen werden. Hierfür stehen in alphabetischer Reihenfolge Ciclosporin A (1 positive kontrollierte Studie, (Tindall, Phillips et al. 1993)), Methotrexat (1 positive kontrollierte Studie, (Heckmann, Rawoot et al. 2011)), Mycophenolat-Mofetil (2 negative kontrollierte Studien mit allerdings kurzer Beobachtungszeit (Muscle Study 2008; Sanders, Hart et al. 2008; Hehir, Burns et al. 2010)) und Tacrolimus (1 negative kontrollierte Studie mit allerdings kurzer Beobachtungszeit (Yoshikawa, Kiuchi et al. 2011)) zur Verfügung.

Glukokortikosteroide

Glukokortikosteroide (GKS) wie Prednison, Prednisolon und Methylprednisolon sind die am häufigsten eingesetzten Substanzen. Sie zeigten in retrospektiven Studien eine hohe Ansprechrate von bis zu 70–80%, oft innerhalb weniger Wochen (im Mittel innerhalb von 4–8 Wochen) oder Monaten (Pascuzzi, Coslett et al. 1984; Schneider-Gold, Gajdos et al. 2005; Skeie, Apostolski et al. 2010) und sollten daher vorrangig zur Therapie verwendet werden. GKS werden aufgrund der UAW selten als Monotherapie, sondern meist in Kombination mit einem steroid-sparenden Immunsuppressivum, am häufigsten mit Azathioprin, kombiniert. In Einzelfällen kann es früh (in den ersten 3–7 Tagen) nach Beginn einer GKS-Therapie zu einer passageren Verschlechterung vorbestehender myasthener Beschwerden kommen, insbesondere bei Patienten mit einer Beteiligung der bulbären Muskulatur. Daher ist in dieser Zeit eine engmaschige klinische Kontrolle (ggf. unter stationären Bedingungen) erforderlich. In der Praxis werden 2 unterschiedliche Dosierungsstrategien verfolgt:

1.Langsame Eindosierung

• Eingangsdosis 10–20 mg/d Prednison-Äquivalent, Steigerung um 5 mg pro Woche, bis eine stabile Remission erreicht ist (Ziel 1 mg/kg KG) (Seybold and Drachman 1974). Nachteil: langsamer Wirkungseintritt. In Abwägung von Risiken und Nutzen wird man dies nur bei sehr leichten Verläufen empfehlen.
• Beginn mit der Zieldosis 1–1,5 mg/kg KG (60–80 mg/d Prednison-Äquivalent morgens). Vorteil: rascherer Wirkungseintritt. Bei etwa 10% der Patienten kommt es zu transienten, selten gravierenden Verschlechterungen (Pascuzzi, Coslett et al. 1984; Bae, Go et al. 2006), die aber von einer genuinen Verschlechterung (Progression) der MG abzugrenzen sind. Für die Erhaltungstherapie soll die minimale effektive Dosis (im besten Fall das Absetzen der GKS) angestrebt werden, die nur individuell empirisch zu ermitteln ist. Dazu ist nach Stabilisierung der myasthenen Beschwerden ein langsames (!) Ausschleichen (beispielsweise Tagesdosisreduktion um 5 mg/d alle 4 Wochen) erforderlich.

2. Intravenöse hochdosierte GKS-Pulstherapie

• Anwendung bei schwerer Exazerbation: 500–2000 mg Methylprednisolon i.v., nachfolgend orale Erhaltungstherapie; Pulstherapie ggf. im Abstand von 5 Tagen wiederholen ((Arsura, Brunner et al. 1985): offene Studie, 12 von 15 Patienten besserten sich; (Lindberg, Andersen et al. 1998): kleine doppelblinde randomisierte Studie bei mittelschwerer generalisierter MG, Besserung bei 8 von 10 behandelten Patienten). Diese Hochdosistherapie kann bei Patienten mit bulbären Symptomen zu einer rapiden, wenn auch vorübergehenden Verschlechterung der Schluckfunktion führen, vermutlich als direkter Membraneffekt der GKS (Dudel, Birnberger et al. 1979). Auch eine schwere, akute Steroidmyopathie wurde beschrieben. Deshalb wird die hochdosierte GKS-Pulstherapie von vielen Experten nur in der Krise, und nur gleichzeitig mit der Plasmapherese oder nach Gabe von IVIG eingesetzt.

Die Schwere und Zahl der Nebenwirkungen einer Therapie mit GKS nehmen mit der Dauer und der kumulativen Dosis regelhaft zu. Ein besonderes Risiko haben Patienten mit internistischer Komorbidität (z. B. Diabetes mellitus). Bei Schwangeren ist besondere Vorsicht geboten (s.u.). Bei einer Therapiedauer von voraussichtlich länger als 6 Monaten und einer Dosis von > 7,5 mg Prednison-Äquivalent sollte jeder Patient von Beginn an eine Prophylaxe mit Kalzium 1000–1500 mg/d und Vitamin D 400–800 IE/d erhalten. Es ist empfehlenswert vor Therapiebeginn die Vitamin D Spiegel zu bestimmen, um ggf. Mangelzustände auszugleichen. Bei postmenopausalen Frauen sind Bisphosphonate (Risedronat, Etidronat) zur Therapie der glukokortikoidinduzierten Osteoporose zugelassen. Vor Zahnbehandlungen müssen Bisphosphonate wegen des Risikos der aseptischen Knochennekrosen pausiert werden. Die Datenlage zur Verhinderung von Frakturen bei Männern unter glukokortikoidinduzierter Osteoporose ist noch nicht ausreichend. Zum aktuellen Stand der Therapie der glukokortikoidinduzierten Osteoporose sei auf einen Algorithmus des Dachverbands Osteologie verwiesen (http://www.dv-osteologie.org). Die beste Prophylaxe gegen diese UAW ist die Begrenzung der Behandlungsdauer und der Verzicht auf eine höher dosierte Langzeittherapie.

Azathioprin

Azathioprin ist in der Myastheniebehandlung neben den GKS das am häufigsten eingesetzte Immunsuppressivum (Mertens, Balzereit et al. 1969; Mantegazza, Antozzi et al. 1988; Bromberg, Wald et al. 1997; Hart, Sathasivam et al. 2007) und seit 2004 für die Behandlung der MG zugelassen. Die Tagesdosierung beträgt initial 2–3 mg/kg KG, in der Langzeitanwendung bei stabilem Verlauf (klinisch und Antikörpertiter bezogen) etwa 2,5 mg/kg KG mit der Möglichkeit, in langsamen Schritten auf etwa 1 mg/kg KG zu reduzieren. Wegen des langsamen Wirkungseintritts ist der Therapieerfolg bei Monotherapie nicht vor mehreren Monaten zu erwarten. Bei etwa 80 % kommt es unter Azathioprin zu einem Anstieg des mittleren korpuskulären Volumens (MCV) der Erythrozyten, was bei Respondern häufiger und stärker als bei Non-Respondern zu beobachten ist. Azathioprin erlaubt es, GKS in der Langzeittherapie einzusparen, was insbesondere bei älteren Patienten vorteilhaft ist (Slesak, Melms et al. 1998; Evoli, Batocchi et al. 2000; Hart, Sathasivam et al. 2007). Die Kombinationstherapie von Azathioprin und Prednisolon ist effektiver. Es werden längere Remissionen und weniger Nebenwirkungen als unter Monotherapie beobachtet (Palace, Newsom-Davis et al. 1998). Dabei ist zu beachten, dass die Wirkung der Kombinationstherapie erst nach einer Behandlungsdauer von 12–18 Monaten deutlich wurde.

Bei 10–20% erreicht man mit Azathioprin auch in Kombination mit Glukokortikosteroiden keine befriedigende Stabilisierung, sodass andere Immunsuppressiva eingesetzt werden (Therapieresistenz, Therapieeskalation). Das abrupte Absetzen von Azathioprin kann auch bei stabilem klinischen Zustand zum Wiederauftreten myasthener Symptome bis hin zur myasthenen Krise führen (Hohlfeld, Toyka et al. 1985; Michels, Hohlfeld et al. 1988).

Azathioprin wird über die Xanthinoxidase zu Harnsäure abgebaut oder durch die Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) methyliert. Beachtet werden muss die Medikamenteninteraktion mit Allopurinol, das die Xanthinoxidase und damit auch den Abbau von Azathioprin hemmt. Azathioprin darf dann nur mit 25 % der Standarddosierung (d. h. 0,5–0,75 mg/kg KG) eingenommen werden, um myelotoxische Nebenwirkungen zu vermeiden, sollte aber am besten ganz vermieden werden. Diese Dosis-Reduktion gilt auch für den neuen selektiven Xanthinoxidase-Hemmer Febuxostat. Zur Senkung der Harnsäure können alternativ zu Allopurinol die allerdings weniger wirksamen Urikosurika Benzbromaron und Probenecid verwendet werden, wenn Azathioprin notwendig erschient. Bei Erstbehandlung können bei einem kleinen Teil der Patienten (unter 1%) perakute, schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Erbrechen, Durchfall, Kreislaufkrisen) auftreten, die als „idiosynkratische“ Sofortreaktion definiert wurden und eine Weiterbehandlung ausschließen (Hohlfeld, Michels et al. 1988). Praktisch empfohlen wird eine einmalige orale „Testdosis“ vor Beginn einer längerfristigen Therapie, um derartige UAW frühzeitig zu erfassen.

Bei unzureichender oder fehlender TPMT-Aktivität kommt es rasch nach Beginn von Azathioprin zu einer unerwartet starken Myelosuppression. Vor Therapiebeginn mit Azathioprin kann eine Bestimmung der TPMT-Aktivität oder des TPMT-Genotyps durchgeführt werden. Dies ist allerdings nicht die gängige Praxis. Patienten mit fehlender TPMT-Aktivität (Häufigkeit 1:300) oder Homozygotie für bekannte TPMT-Mutationen/SNPs dürfen nicht mit Azathioprin behandelt werden. Dieser Phänotyp ist mit ca. 0,5% sehr selten (Gisbert, Gomollon et al. 2007). Ob das Vorliegen dieser Mutation mit dem Auftreten der idiosynkratischen Sofortreaktion identisch ist, ist noch nicht geklärt. Niedrig normale TPMT-Werte sind nicht hilfreich, in diesem Fall muss klinisch langsam titriert werden. Hilfreich ist eine abendliche Testdosis von 50 mg Azathioprin, mit deren Hilfe generell die initiale Verträglichkeit abgeschätzt werden kann. Bei sehr hoher TPMT Aktivität kann es zur Unwirksamkeit der Azathioprin Therapie durch zu schnellen Abbau von Azathioprin kommen.

Ein erhöhtes Risiko für Tumorerkrankungen unter Azathioprin scheint bei einer Behandlungsdauer von weniger als 10 Jahren nicht vorzuliegen (Witte, Cornblath et al. 1986; Confavreux, Saddier et al. 1996). Bei Myasthenie-Patienten wurden unter Azathioprin-Therapie selten Lymphome, myelodysplastische Syndrome und schwerste opportunistische Infektionen beobachtet (Michels, Hohlfeld et al. 1988; Herrlinger, Weller et al. 2000). Aus dem nephrologischen Indikationsgebiet stammen Daten, die eine deutlich erhöhte Inzidenz von kutanen Hyperkeratosen und Hautkrebs unter Azathioprin belegen, was dort auf die erhöhte UVA-Photosensibilität zurückgeführt wird (O'Donovan, Perrett et al. 2005). Regelmäßige dermatologische Vorsorgeuntersuchungen werden daher bei Dauertherapie auch bei MG-Patienten empfohlen. Bei Auftreten von generalisierten Warzen oder multiplen Basaliomen, muss die Behandlung umgestellt oder reduziert werden. Selten kann es bei intensiver Sonneneinstrahlung zu akuten phototoxischen Reaktionen kommen. Deshalb sollten die Patienten darauf hingewiesen werden intensive Sonneeinstrahlung zu meiden und wenn erforderlich Sunblocker (Lichtschutzfaktor 50) zu verwenden.

Ciclosporin A

Ciclosporin A (CSA) war in einer placebokontrollierten Studie der Klasse-1-Evidenz wirksam (Tindall, Phillips et al. 1993). Gegenüber dieser Studie (CSA-Monotherapie, hohe Dosierung 6 mg/kg KG) setzt man heute CSA in Kombination mit GKS oder bei GKS-Kontraindikationen (wie z. B. Diabetes mellitus) in einer geringeren Dosierung ein (initial 3–4 mg/kg KG, nachfolgend bis zu 2–2,5 mg/kg KG aufgeteilt auf 2 Tagesdosen). Die hier empfohlene Dosis ist aufgrund der dosis-abhängig auftretenden Nebenwirkungen somit deutlich niedriger als in der Tindall-Studie und damit streng genommen nicht geprüft. Die Behandlung kann und sollte durch Spiegelbestimmungen im Blut (Talspiegel vor der morgendlichen Einnahme) überwacht werden. Im Vergleich zu Azathioprin ist der klinische Wirkungseintritt rascher und meist innerhalb von 4–6 Wochen erkennbar. CSA hat ein breites Spektrum an UAW, die meist dosisabhängig sind und durch den Einsatz neuer mikroverkapselter CSA-Formulierungen abgenommen haben. Neben opportunistischen Infektionen, Myelosuppression, Hirsutismus, Gingivahyperplasie und gastrointestinalen Symptomen müssen die Nephrotoxizität mit Hyperkaliämie (Kreatinin-Clearance vor Therapiebeginn muss immer bestimmt werden) und arterielle Hypertonie besonders beachtet werden. Spezielle neurologische UAW sind Tremor, Kopfschmerzen, erhöhte Krampfbereitschaft und die seltene reversible posteriore Leukenzephalopathie (typischer MRT-Befund). Die vom Patienten selbst als störend wahrgenommenen UAW sind ein wesentlicher Grund für mangelnde Therapieverlässlichkeit und häufigem Wunsch nach Umsetzen. Ebenfalls relevant sind die zahlreichen Interaktionen von/mit CSA bei multimorbiden Patienten. Der CSA-Spiegel steigt nach Gabe von Makrolidantibiotika, Kalziumantagonisten, Narkotika, aber auch durch Erhöhung von GKS. Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin, Metamizol und Rifampicin verringern ihn.

Methotrexat

Methotrexat (MTX) wurde bereits in den 60-er Jahren bei der Myasthenie eingesetzt. Bis vor kurzem lagen keine Daten aus kontrollierten Studien vor. Eine Vergleichsstudie mit MTX (17,5 mg/Woche) bei 24 Patienten mit generalisierter MG erbrachte über einen Beobachtungszeitraum von 2 Jahren den gleichen steroid-sparenden Effekt wie Azathioprin (2,5 mg/kg KG/d) (Heckmann, Rawoot et al. 2011). MTX kann als Medikament der Reserve entsprechend dem Einsatz bei der rheumatoiden Arthritis im Dosisbereich von 7,5–25 mg oral/i.v./i.m. einmal pro Woche verabreicht werden. Manche Experten bevorzugen MTX als Reservemedikament gegenüber Ciclosporin A bei älteren Patienten (Hilton-Jones 2007).

Mycophenolatmofetil

Mycophenolatmofetil (MMF) ist ein Antimetabolit und hemmt mit einer klinischen Wirklatenz von 2–4 Monaten über die Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase (IMPDH) die De-novo-Purinsynthese, die in Lymphozyten im Gegensatz zu anderen Zellen speziell von diesem Enzym abhängt. Nach einem aktuellen Bescheid des Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) besteht eine Erstattungsfähigkeit von MMF bei Patienten, „bei denen sich Azathioprin als unverträglich erwiesen hat (Unverträglichkeit) oder bei denen sich Azathioprin bei einer ausreichend dosierten Therapie als nicht ausreichend wirksam erwiesen hat oder eine Absenkung der begleitenden Kortikoid-Dosis unter die Cushingschwelle nicht erreichbar war (Therapieresistenz)“ (https://www.g-ba.de/).

MMF hat gegenüber Azathioprin pharmakologische Vorteile: Es besteht keine Interaktion mit Allopurinol, der Metabolismus ist unabhängig von der TMPT, und MMF hat eine geringere Hepatotoxizität. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind eine chronische Diarrhö, hämolytische Anämie und Ödemneigung.

Unter 50 mit MMF behandelten Schwangeren, die im „European Network of Teratology Information Service“ systematisch dokumentiert wurden, wurde eine Missbildungsrate von 21% und eine Spontan-Abort-Häufigkeit von 35% registriert (Hoeltzenbein, Weber-Schoendorfer et al. 2012). MMF sollte daher bei geplanter Schwangerschaft rechtzeitig (mindestens 4 Monate) vor Beginn der Schwangerschaft abgesetzt werden. Bei ungeplanten Schwangerschaften muss MMF sofort abgesetzt und eine sonografische Feinuntersuchung mit geburtshilflicher Beratung veranlasst werden. Mit erhöhter Aufmerksamkeit wurden bei stark immunsupprimierten Patienten und einem systemischen Lupus erythematodes einzelne Fälle einer PML beobachtet. Auch der Fall eines primären ZNS-Lymphoms wurde bei einem MG-Patienten wenige Jahre nach Beginn von MMF wurde berichtet (Vernino, Salomao et al. 2005).

Therapierefraktäre MG-Patienten zeigten in mehreren Kohortenstudien (u. a. (Ciafaloni, Massey et al. 2001; Hanisch, Wendt et al. 2009; Hehir, Burns et al. 2010) eine klinische Besserung mit steroidsparendem Effekt. Die Dosierung beträgt 1500–2000 mg/d und kann nach Spiegelbestimmung angepasst werden. In zwei der Phase-III-Studien konnte weder ein Vorteil von MMF gegenüber einer Monotherapie mit Prednison als Initialtherapie (Muscle Study 2008) noch ein steroidsparender Effekt über einen Zeitraum von 9 Monaten (Sanders, Hart et al. 2008) gesehen werden. Allerdings dauerte keine Studie länger als 36 Wochen (siehe Wirklatenz von MMF!), die Endpunkte waren sehr streng gewählt und der Therapieeffekt des GKS war unerwartet gut, sodass die Studie für eine (Nicht-)Überlegenheitsstudie unterpowert war. Die Gruppe des Erstautors beider Studien hat anschließend in einer unkontrollierten Kohortenstudie zeigen können, dass sich ein günstiger Effekt von MMF sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit Prednison erst nach sechsmonatiger Behandlung detektieren lässt (Hehir, Burns et al. 2010). Unklar ist weiterhin, ob sich die Beobachtungen der offenen Therapiestudien bei einer längeren Behandlungszeit mit einer größeren Fallzahl bestätigen lassen.

Tacrolimus

Tacrolimus ist wie Ciclosporin ein Calcineurin-Inhibitor und hemmt selektiv die Transkription proinflammatorischer Zytokine und IL-2 in T-Lymphozyten. Die Wirkung von Tacrolimus ist im Vergleich zu Ciclosporin dosisbezogen um den Faktor 10–100 stärker. Das Nebenwirkungsprofil ist vergleichbar mit dem von Ciclosporin und ebenso wie dort stark abhängig von der Dosis (vgl. ▶ Tab. 7). Tacrolimus wurde in Japan entwickelt und ist dort zur Behandlung der Myasthenia gravis zugelassen (Nagane, Utsugisawa et al. 2005; Tada, Shimohata et al. 2006). Mehrere offene Studien und kleinere Fallserien berichteten Behandlungserfolge mit Tacrolimus (3–5 mg/d) bei therapierefraktärer MG (Evoli, Di Schino et al. 2002; Konishi, Yoshiyama et al. 2005; Nagaishi, Yukitake et al. 2008; Minami, Fujiki et al. 2011). Ponseti et al. behandelten in einer monozentrischen und unverblindeten und nicht unumstrittenen Studie eine Kohorte von 79 Myasthenie-Patienten und konnten unter einer niedrigen Dosierung von Tacrolimus (0,1 mg/kg KG) Ciclosporin und Prednisolon absetzen und eine gute Stabilisierung unter einer Monotherapie mit Tacrolimus erreichen, was mit einem Abfall des AChR-AK-Titers einherging (Ponseti, Azem et al. 2005; Ponseti, Gamez et al. 2008). Eine randomisierte und placebo-kontrollierte klinische Studie bei 80 Patienten mit MG mit minimalem klinischen Schweregrad unter bestehender oraler Prednisontherapie (10–20 mg/d) über einen Zeitraum von 28 Wochen untersuchte den steroid-sparenden Effekt von Tacrolimus (3 mg/d). Die orale Prednisondosis wurde ab der 4 Woche stetig reduziert. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen Tacrolimus und Plazebo bezüglich der mittleren oralen Prednisondosis in den letzten 12 Wochen des Beobachtungszeitraumes. Aufgrund der ausgewählten Studienpopulation und des kurzen Beobachtungszeitraumes lässt diese  Studie jedoch nur sehr eingeschränkt Rückschlüsse über die längerfristige Wirksamkeit von Tacrolimus bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf GKS zu (Yoshikawa, Kiuchi et al. 2011). Tacrolimus ist nephro- und neurotoxisch. Es kommt häufig zum Anstieg des Kaliumspiegels (cave: Kaliumsubstitution bei MG) und über Induktion bzw. Blockade des CYP3A4-Metabolismus zu Interaktionen mit anderen Medikamenten und/oder Nahrungsmitteln (wie z. B. Grapefruitsaft).

Eskalationstherapie

Monoklonale Antikörper

Es existieren zahlreiche Einzelfallberichte und kleinere Fallserien über die erfolgreiche Anwendung von Rituximab, einem monoklonalen CD20-Antikörper zur Depletion zirkulierender B-Lymphozyten bei Patienten mit schwerer therapierefraktärer MG in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Remissionserhaltung (Zaja, Russo et al. 2000; Wylam, Anderson et al. 2003; Gajra, Vajpayee et al. 2004; Hain, Jordan et al. 2006; Baek, Bashey et al. 2007; Illa, Diaz-Manera et al. 2008; Nelson, Pascuzzi et al. 2009; Blum, Gillis et al. 2011; Maddison, McConville et al. 2011). Die Rituximab-Therapie kann bei positivem Effekt im Abstand von 6 Monaten wiederholt werden. Etabliert hat sich das "Rheuma-Schema" mit einer Konditionierung (2 x 1000 mg Rituximab im Abstand von 14 Tagen) gefolgt von der Erhaltungsphase im Abstand von 6 Monaten. Dies bewirkt i.d.R eine Depletion von B-Lymphozyten aus der Zirkulation für 6 bis 9 Monate (Lebrun, Bourg et al. 2009; Collongues, Casez et al. 2012; Diaz-Manera, Martinez-Hernandez et al. 2012). Diese Therapieoption sollte zum jetzigen Zeitpunkt nur an Zentren mit besonderer Erfahrung in der Anwendung therapeutischer Antikörper durchgeführt werden. Angesichts der jüngeren Berichte zu schweren UAW (v. a. PML mit einem Risiko 3:100.000 bei Rheuma-Therapie mit Rituximab; (Carson, Evens et al. 2009)) kommt Rituximab als Behandlungsoption nur für Fälle mit schwerer generalisierter Myasthenie infrage, bei denen die klassischen Therapieoptionen versagt haben. Wie bei anderen Immuntherapien korrelieren die Autoantikörpertiter nicht sehr eng mit einem Ansprechen auf die Therapie mit Rituximab (Chan, Lee et al. 2007). Erfahrungen mit anderen immunselektiv wirksamen Antikörpern (Anti-CD52/Alemtuzumab, Anti-IL2R/Daclizumab, Anti-C5/Eculizumab; (Dalakas 2013)) und auch Proteasominhibitoren (Bortezomib; (Gomez, Willcox et al. 2012)) sind noch spärlich und sollten als experimentelle Therapien nur nach Versagen aller anderen immuntherapeutischen Optionen durch erfahrene Zentren in Erwägung gezogen werden.

Cyclophosphamid

Cyclophosphamid ist eine alkylierende Substanz und ein Zytostatikum, das bei einer sehr schwer verlaufenden Myasthenie nach Versagen der Standardtherapie eingesetzt werden kann. Darüber hinaus kann Cyclophosphamid auf dem Boden kleinerer unkontrollierter Fallserien (Lin, Martin et al. 2006; Drachman, Adams et al. 2008) auch bei Patienten mit andauernder Indikation für eine intermittierende Immunadsorption oder Plasmapherese im Rahmen individueller Heilversuche in Erwägung gezogen werden. Für die sehr schwere und gegenüber den anderen Zytostatika therapierefraktäre, lebensbedrohende MG kann (soll) Cyclophosphamid als ultima ratio eingesetzt werden, da positive Erfahrungen und Studien mit verschiedenen Therapieschemata vorliegen:

• Cyclophosphamid-Pulstherapie: 500 mg/m2 KOF alle 4 Wochen bis zur Stabilisierung; Begleitmedikation: Uromitexan, Cholinesterase-Inhibitoren, Steroide (De Feo, Schottlender et al. 2002): prospektive randomisierte, doppelblinde Studie); analog zu anderen schwer verlaufenden Autoimmunerkrankungen auch 750 mg/m2 KOF alle 3–4 Wochen.
• Immuno-/Myeloablative Therapie: 50 mg/kg KG an 4 Tagen, ggf. mit nachfolgender Gabe von G-CSF ((Drachman, Jones et al. 2003; Gladstone, Brannagan et al. 2004; Lin, Martin et al. 2006); kleine Fallstudien) oder eine auto- oder allogene Stammzelltransplantation (Strober, Cowan et al. 2009). Nur bei Therapieresistenz im Rahmen einer kombinierten Mehrfachtherapie.

Dokumentiert werden sollten die kumulative Dosis und Dauer der Therapie wegen des steigenden Risikos von Fertilitätsstörungen beider Geschlechter nach dem 30. Lebensjahr und Spätfolgen inklusive Malignomen (ca. 1%, Häufigkeit mit der Therapiedauer und Dosis ansteigend). Bei gegebener Indikation können in Einzelfällen analog der Therapie der ANCA-positiven Vaskulitiden hohe kumulative Dosisbereiche um 50–70 g erreicht werden. Da diese bei oraler Applikation sehr viel schneller erreicht werden als bei intravenöser Applikation, sollte Cylophosphamid nur noch als intravenöse Pulstherapie und nicht mehr als orale Dauertherapie Verwendung finden.  Die Spätkomplikationen der Therapie mit Cyclophosphamid sind teilweise gravierend: Malignome, Lungenfibrose, Myokardschäden, Dermatofibrome. Die Indikation muss daher streng gestellt werden und sollte ausschließlich durch ein erfahrenes Zentrum erfolgen.

Interventionstherapie

Die folgenden therapeutischen Maßnahmen sind indiziert zur Abwendung einer krisenartigen Verschlechterung, bei der manifesten myasthenen Krise (▶ Tab. 9) und in besonderen Situationen wie einer instabilen Myasthenie während der Schwangerschaft sowie in einzelnen Fällen bei therapierefraktären, schwer beeinträchtigenden und behindernden Symptomen.

Intravenöse Immunglobuline (IVIG)

Intravenöse Immunglobuline (IVIG) sollten mit 0,4 g/kg KG an 5 aufeinander folgenden Tagen verabreicht werden (Imbach, Barandun et al. 1981), alternativ 1 g/kg KG an 2 Tagen (Bain, Motomura et al. 1996; Gajdos, Tranchant et al. 2005; Zinman, Ng et al. 2007). IVIG sind ortsunabhängig, rasch verfügbar und ohne technischen Aufwand zu applizieren. IVIG verkürzten in der myasthenen Krise die Zeit der Beatmungspflichtigkeit und erwiesen sich dabei ähnlich effektiv wie die Plasmapherese (Gajdos, Chevret et al. 1997; Gajdos, Chevret et al. 2012). Nach einem aktuellen Bescheid des Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) vom März 2014 besteht eine Erstattungsfähigkeit von IVIG (Standarddosis: 0,4 g/kg Körpergewicht über fünf aufeinander folgenden Tagen, alternativ 1 g/kg Körpergewicht über zwei Tage) bei „Patienten mit einer Myasthenia gravis, die eine myasthene Krise oder eine schwere Exazerbation entwickeln, auch unter einer laufenden immunsuppressiven Langzeittherapie mit dem Ziel einer Vermeidung oder Verkürzung einer Intensivbehandlung sowie einer Verbesserung im Myasthenie Muskel-Score, einschließlich der Atem- und Schluckfunktion.“ (https://www.g-ba.de/)

Ebenfalls können IVIG zur Stabilisierung labiler Verhältnisse vor Operationen (einschließlich der Thymektomie) oder vor Beginn einer hoch dosierten Steroidtherapie bei schwerer Myasthenie nützen. Die klinische Ansprechrate in mehreren offenen Studien beträgt zusammengenommen 80%. IVIG können neben Steroiden bei einer mittelschweren bis schweren MG im Kindes- und Jugendalter kurzfristig anstelle der Plasmapheresebehandlung zum Einsatz kommen, da sie schneller als Immunsuppressiva wirken, oder bei einer Exazerbation während der Schwangerschaft, wenn Glukokortikosteroide nicht ausreichen und eine Plasmapherese zu riskant erscheint. Zum klinischen Stellenwert der IVIG als Erhaltungstherapie – entweder allein oder als Add-on-Therapie bei bereits bestehender immunsuppressiver Medikation – liegen keine Daten aus randomisierten, kontrollierten Studien vor. IVIG können auf der Basis von Expertenwissen in Einzelfällen außerhalb der Indikation bei einer akuten Exazerbation bzw. myasthenen Krise zur Erhaltungstherapie (initial 5 × 0,4 g/kg KG als Puls, danach 1 × 0,4 g/kg KG alle 4–8 Wochen) über längere Zeit eingesetzt werden (Henze, Janzen et al. 2010 b; Stangel and Gold 2011; Eienbroker, Seitz et al. 2014). Einzelne Patienten mit therapierefraktären Behinderungen scheinen im Intervall von IVIG zu profitieren (Howard 1998; Achiron, Barak et al. 2000). Erwägenswert scheint ihr Einsatz als Dauertherapie bei MG-Patienten, die entweder aufgrund einer Komorbidität (z. B. vorbekannte schwere Osteoporose, rezidivierende Infekte mit resistenten Keimen, Sepsis, hohes Lebensalter), einer Schwangerschaft oder multipler Unverträglichkeitsreaktionen eine (relative) Kontraindikation für die klassische Immuntherapie haben. Ein Therapieversuch mit IVIG ist auch dann erwägenswert, wenn gleichzeitig eine idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) auftritt und die Standardtherapie nur zur unbefriedigenden Kontrolle der myasthenen Symptomatik und der ITP geführt hat.

Plasmapherese

Die Plasmapherese entfernt unselektiv die nicht korpuskulären Blutbestandteile über Blutzentrifugen oder Plasmaseparatoren mit Gefäßzugang über großvolumige periphere oder zentrale Venenkatheter. Das Verfahren ist personalintensiv und wird von nephrologischen (Plasmaseparation) oder hämatologischen Abteilungen (Plasmazentrifugation), meist direkt auf intensivmedizinischen Abteilungen betrieben. Die Plasmapherese wird mit Erfolg seit 1976 bei der Myasthenia gravis eingesetzt (Pinching and Peters 1976; Dau, Lindstrom et al. 1977; Samtleben, Besinger et al. 1980). Die Indikation besteht in der myasthenen Krise. Zudem kann die Plasmapherese bei anderen therapierefraktären Situationen zur Stabilisierung labiler Verhältnisse vor Operationen (einschließlich der Thymektomie) oder vor Beginn einer hochdosierten Steroidtherapie bei schwerer Myasthenie verwandt werden. Es werden typischerweise 6–8 Behandlungen (anfangs auch täglich, meist an jedem zweiten Tag das ein- bis eineinhalbfache Plasmavolumen) durchgeführt, bis eine klinische Stabilisierung erreicht ist. Ohne begleitende Immunsuppression ist die klinische Wirkung nur wegen der verstärkten Antikörper-Neuproduktion auf wenige Wochen begrenzt (Newsom-Davis, Vincent et al. 1978; Heininger, Hendricks et al. 1985). Nach jeder Behandlung ist eine Substitution mit Humanalbumin nötig. Bei sekundärem Antikörpermangel-Syndrom (IgG < 150 mg/dl) wird eine Substitution mit polyvalentem IgG empfohlen. Früher wurde auch das heute wegen zahlreicher UAW obsolete Frischplasma (FFP) eingesetzt. Die vorübergehende Depletion von Gerinnungsfaktoren begrenzt die Austauschfrequenz und muss bei einer anderweitig indizierten Antikoagulation bedacht werden. Multimorbide, betagte Patienten, insbesondere mit Herzerkrankungen, sind durch die Volumenbelastung gefährdet. Studienergebnisse zur Beeinflussung des Langzeitverlaufs einer Myasthenie durch Plasmapherese gegenüber der Immunsuppression fehlen (Gajdos, Chevret et al. 2002). In der Behandlung myasthener Exazerbationen sind Plasmapherese und IVIG trotz einer kontroversen Einschätzung eines Reviews von Arbeiten zwischen 1995 und 2009 (Cortese, Chaudhry et al. 2011) wahrscheinlich gleichwertig und sollten beide als Behandlung eingesetzt werden (Gajdos, Chevret et al. 2008; Skeie, Apostolski et al. 2010). Eine nicht als Äquivalenzstudie geplante randomisierte kontrollierte Studie konnte keinen signifikanten Unterschied  zwischen beiden therapeutischen Ansätzen herausarbeiten (Gajdos, Chevret et al. 1997). Daneben gibt es eine kontrollierte Cross-over-Studie, deren Rekrutierungsziel klar verfehlt wurde (Ronager, Ravnborg et al. 2001) und eine retrospektive Kohortenstudie (Qureshi, Choudhry et al. 1999). Beide Studien erbrachten ebenfalls keine Hinweise für die Überlegenheit eines Ansatzes. Die Autoren konnten zwar zeigen, dass die Beatmungsdauer in der Plasmaaustauschgruppe jeweils kürzer ist, jedoch wurde in keiner Studie für die hinsichtlich der Beatmungsdauer bei myasthener Krise entscheidenden Prädiktoren (Alter, Komorbidität, initiales pCO2) stratifiziert/balanciert randomisiert. Eine neuere Vergleichsstudie mit 84 Patienten mit moderater bis schwerer MG (QMGS > 10.5) und klinischer Exazerbation zeigte eine vergleichbar Effektivität von IVIG und Plasmapherese bezüglich des primären Endpunktes der Reduktion des QMGS (69% bei IVIG und 65% bei Plasmapherese) und deren Dauer sowie sekundärer klinischer und elektrophysiologischer Endpunkte über einen Beobachtungszeitraum von 60 Tagen (Barth, Nabavi Nouri et al. 2011).

Immunadsorption

Die Immunadsorption wird heute vielfach anstelle der klassischen Plasmapherese durchgeführt und bei der Myasthenie als gleich wirksam betrachtet (Yeh and Chiu 2000; Zeitler, Ulrich-Merzenich et al. 2006). Eine vergleichbare Effektivität in der Therapie der myasthenen Krise konnte kürzlich in einer randomisierten, kontollierten Studie gezeigt werden (Kohler, Bucka et al. 2011). Die logistischen und technischen Voraussetzungen entsprechen denen der Plasmapherese. Bei diesem Verfahren werden entweder semiselektiv IgG mit einer Tryptophan-Polyvinyl-Gelmatrix (Heininger, Hendricks et al. 1985) bzw. kostenintensiven Protein-A-Säulen (Skeie, Apostolski et al. 2010) entfernt oder selektiv IgG der Subklassen IgG 1, 2, und 4 mittels Bindung an Protein-A-Sepharose eliminiert (Grob, Simpson et al. 1995). Vorteile der Immunadsorption sind die fehlende Notwendigkeit zur Substitution von Plasmaproteinen, bei Protein-A-Säulen auch die fehlende Störung der Gerinnungsverhältnisse und die Möglichkeit zu weitaus höheren Austauschvolumina ohne kritische Volumenschwankungen. Die Verwendung kleinerer Säulen hat zu einer erheblichen Kostensenkung dieses eleganten, aber teuren Therapiebverfahren geführt. Eine Thromboseprophylaxe darf nicht ausgesetzt werden (Gold, Krenzer et al. 2008).

Thymektomie

Randomisierte, kontrollierte  Studien zur Effizienz der Thymektomie  an sich und im Vergleich zur heute üblichen Immunsuppression existieren nicht (Cea, Benatar et al. 2013). Die Thymektomie stellt für Patienten mit einer generalisierten Myasthenie ohne Thymom eine Therapieoption dar, die nach einer Metaanalyse eine Klasse-2-Evidenz erreicht (Gronseth and Barohn 2000). Die Thymektomie ist stets ein elektiver Eingriff und weist bei stabilen klinischen Verhältnissen, d. h. in der Regel nach einer wirksamen Vorbehandlung mit GKS oder anderen Maßnahmen, eine sehr geringe perioperative Mortalität auf (< 1%). Der Erfolg einer Thymektomie tritt meist verzögert ein und ist retrospektiv oft erst nach mehreren Jahren erkennbar. Hieraus leitet sich die weiterhin offene Frage der kausaltherapeutischen Bedeutung der Thymektomie ab.

Patienten im Alter von 15–50 Jahren (EOMG) mit generalisierter Myasthenie scheinen am deutlichsten von der Thymektomie zu profitieren, wenn diese innerhalb von 1–2 Jahren nach Diagnosestellung durchgeführt wird. Diese Altersgrenzen zur Thymektomie sind willkürlich und werden von manchen Experten weniger eng angesetzt (Hohlfeld, Goebels et al. 1993).

Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 5–14 Jahren mit einer AChR-AK-positiven MG sollte die Thymektomie erst nach unzureichendem Ansprechen auf Cholinesterase-Inhibitoren und GKS und bei generalisierter MG mit behindernder Symptomatik erwogen werden, da nachteilige Wirkungen einer sehr frühen Thymektomie auf das Immunsystem nicht auszuschließen sind. Experten sehen diesen Zeitraum allerdings unterschiedlich. Nach Operationsvorbereitung durch Plasmapherese, u.U. auch IVIG, kann die Operation mit niedrigem peroperativem Risiko in Betracht gezogen werden.

Zum Stellenwert einer Thymektomie bei Patienten mit einer rein okulären Myasthenie ohne Thymom existiert bisher keine ausreichende Datenbasis (Benatar and Kaminski 2012). Die Thymektomie wird in dieser Situation von einzelnen Experten als Option betrachtet, wenn die medikamentöse Therapie unzureichend wirkt (Schumm and Stohr 1984; Roberts, Venuta et al. 2001). Möglicherweise kann diese ähnlich der immunsuppressiven Therapie einer Generalisation der okulären Myasthenie entgegenwirken (Kerty, Elsais et al. 2014). Patienten ohne nachweisbare Autoantikörper gegen Acetylcholin-Rezeptoren und vermutlich auch Patienten mit MuSK-Antikörpern scheinen nicht von einer Thymektomie zu profitieren. In Einzelfällen kann diese ebenso wie die Therapie mit einem monoklonalen Antikörper im Rahmen eines individuellen Heilversuches erwogen werden.

Technik der Thymektomie:
Standardverfahren war bisher die transsternale Thymektomie (TS-Tx) mit Entfernung des gesamten Thymus und retrosternalen Fettgewebes. Angestrebt wird hierbei die „maximale“ Thymektomie (Jaretzki, Penn et al. 1988). Minimalinvasive Eingriffe (Novellino, Longoni et al. 1994; Sabbagh, Garza et al. 1995; Yim, Kay et al. 1995; Ruckert, Gellert et al. 1999; Gellert, Bottger et al. 2005; Bachmann, Burkhardt et al. 2008) werden zunehmend eingesetzt, sind jedoch nicht frei von Komplikationen. Die vorliegenden, teilweise großen Fallserien zur videoassistierten thorakoskopischen Thymektomie (VAT-Tx) können aufgrund z. T. erheblicher konfundierender Faktoren nur mit Einschränkungen miteinander verglichen werden, wenn auch die Auswirkungen auf therapeutische und klinische Surrogate bislang ähnlich zu sein scheinen (Meyer, Herbert et al. 2009). Es ist festzuhalten, dass eine endoskopische Thymektomie in erfahrenen Zentren als Option, nicht aber als neuer Standard betrachtet werden kann. Bei einem Thymom wird aus Gründen der radikalen Tumorentfernung unabhängig von der Tumorgröße ein transsternaler Zugang durchgeführt.

Thymom und Myasthenia gravis (paraneoplastische Myasthenia gravis):
Beim Nachweis eines Thymoms besteht unabhängig von der Ausprägung der MG eine Operationsindikation. In jedem Falle sollte die histologische Aufarbeitung durch eine Referenzpathologie ergänzt werden die die WHO- (Marx and Muller-Hermelink 1999), die  Masaoka- (Okumura, Ohta et al. 2002) Klassifikation, sowie den Resektionsstatus (R0, R1, R2) enthalten sollte. Ältere und multimorbide Patienten können palliativ strahlentherapiert werden, wenn eine geringe Tumorausbreitung, eine langsame Progredienz des Thymoms und gut kompensierbare Myastheniesymptome vorliegen. Primär inoperable Thymome und Rezidive können bei positivem Octreoscan  neoadjuvant mit Somatostatin® plus Prednisolon behandelt werden (Kurup and Loehrer 2004; Loehrer, Wang et al. 2004).

Die wichtigsten Prognosemarker sind das intraoperative Tumorstaging (Msaoka, Monden et al. 1981) (▶ Tab. 10) und die Tumordignität (Strobel, Bauer et al. 2004) (vgl. ▶ Tab. 5).

Thymome im Stadium I und II mit Klassifikation nach WHO-Typ A, AB und B1 haben ein geringes Rezidivrisiko, sodass man nach chirurgisch vollständiger Resektion (RO) abwarten kann. Thymome WHO-Typ B2 und B3 im Stadium II sowie alle Stadien III und IV müssen auf dem Boden eines interdisziplinären Konzepts behandelt werden. Bisheriger Standard ist die Strahlentherapie bei lokal begrenztem Tumor. Bei Pleurametastasierung (Masaoka IVa) macht die Bestrahlung keinen Sinn wegen der diffusen Aussaat, solche Patienten sollten in entsprechend erfahrenen Zentren operiert werden.

Bei lokal-invasiven Thymomen hat die adjuvante Chemotherapie Bedeutung (Phase-II-Studien: ADOC: Doxorubicin, Vincristin, Cisplatin, Cyclophosphamid; Ansprechrate bis 90%, medianes Überleben 1,3 Jahre (Fornasiero, Daniele et al. 1991); PAC: Cisplatin, Doxorubicin, Cyclophosphamid; Ansprechrate 50%, medianes Überleben 3,2 Jahre (Loehrer, Kim et al. 1994; Lemma, Lee et al. 2011); aktuelle Studiendaten bei (Giaccone 2005; Wright 2008; Schmitt and Loehrer 2010). Eine weitere Therapieoption stellt die HITOC Behandlung dar, eine lokale, intrapleurale Chemotherapie mit erwärmten Platin (Ried, Potzger et al. 2013 a; Ried, Potzger et al. 2013 b).

Nicht-medikamentöse Therapieoptionen

Neben der medikamentösen Therapie profitieren viele MG-Patienten von physiotherapeutischen und rehabilitativen (Cup, Pieterse et al. 2007) Maßnahmen. Liegt nach Ausschöpfen der medikamentösen Behandlung und den Kriterien der Kostenträger eine Gefährdung der Erwerbstätigkeit, eine massive Einschränkung in den Alltagsaktivitäten (ATL) oder drohende Pflegebedürftigkeit vor, kann eine medizinische Rehabilitation in einer Fachklinik beantragt werden. Die Rehabilitationsbedürftigkeit und die Rehabilitationsprognose müssen im Vorfeld benannt und klar beschreiben werden. Eine stationäre Rehabilitation kann nach krisenhafter Verschlechterung als Anschlußheilbehandlung oder nach Ausschöpfen der ambulanten Möglichkeiten beim Kostenträger beantragt werden.

Impfungen bei Myasthenia gravis

Impfungen stellen eine besondere Aktivierung des Immunsystems dar, bei denen grundsätzlich die Möglichkeit der Exazerbation einer Autoimmunerkrankung besteht.

In einer bisher nicht veröffentlichten nicht als Äquivalenzstudie geplanten placebokontrollierten randomisierten Studie bei 62 Patienten (ProPATIent-Studie) mit generalisierter AChR-AK-positiver MG konnte kürzlich erstmals gezeigt werden, dass sich nach einer Influenza-Schutzimpfung (H1N1, H3N2 und Influenza B) weder die Muskelkraft (modifizierter Myasthenie-Score) noch die Höhe der AChR-AK-Titer signifikant zwischen Verum- und Placebogruppe unterscheiden (Tackenberg, persönliche Kommunikation). Allerdings scheinen mit Immunsuppressiva behandelte Patienten nach einmaliger Impfung seltener einen Impftiter zu entwickeln. In 2 unkontrollierten Fallserien fanden sich keine durch Influenza-Impfung bedingten Exazerbationen einer vorbestehenden generalisierten MG (Zinman, Thoma et al. 2009; Auriel, Regev et al. 2011). Daten zu anderen Impfindikationen (z.B. Tetanus, Diphtherie, Hepatitis A und B, Poliomyelitis, Pneumokokken) sind nur kasuistisch vorhanden und nicht wegweisend. Es gibt keine Publikationen zu Impfrisiken bei LEMS.

In jedem Fall muss vor einer geplanten Impfung die Indikation streng, aber nicht zurückhaltend gestellt und im Kontext der Lebens- und Arbeitswelt des Patienten gesehen werden. Im Allgemeinen kann auf dem Boden von Expertenwissen die Empfehlung für Impfungen mit Totimpfstoffen ausgesprochen werden, Lebendimpfstoffe dürfen bei Immunsupprimierten nicht appliziert werden. Für die Influenza-Schutzimpfung kann eine Impfung durchgeführt werden, jedoch sollte der Impferfolg anhand eines dreifachen Impftiteranstiegs 2–4 Wochen nach der Impfung kontrolliert werden. Gegebenenfalls sollte eine zweite Impfung erfolgen.

Diagnostik und Therapie des Lambert-Eaton-­Myasthenie-Syndroms (LEMS)

Das LEMS ist eine seltene präsynaptische neuromuskuläre Erkrankung, die durch Autoantikörper gegen den P/Q-Typ des spannungsgesteuerten Kalziumkanals („voltage-gated calcium channel; VGCC) peripherer Nerven hervorgerufen wird. Diese Antikörper sind pathognomonisch und lassen sich bei etwa 85% aller Patienten mit LEMS nachweisen (Motomura, Johnston et al. 1995). Klinisch besteht eine Trias aus (i) proximal-betonter belastungsabhängiger Schwäche (meist ohne Beteiligung der okulären und bulbären Muskulatur), (ii) Hyporeflexie und (iii) acholinergen autonomen Störungen. Die Schwäche und Hyporeflexie breiten sich typischerweise im Verlauf von kaudal (Beine) nach kranial (Arme) aus und können sich nach maximaler Willkürinnervation vorübergehend bessern (Fazilitation). Elektrophysiologisch zeigt sich in der 3/s-Serienstimulation ein Amplituden- und/oder Flächendekrement vor Arbeit wie bei der MG. Typischerweise hat das cMAP bei LEMS eine niedrige Amplitude und zeigt nach wiederholter hochfrequenter Reizung (30/s-Serienstimulation) oder nach Arbeit (maximale Willkürinnervation über 30 Sekunden) eine deutliche Amplituden- und/oder Flächenzunahme (Inkrement). Die beiden letzteren Befunde verweisen auf die präsynaptische Lokalisation der neuromuskulären Übertragungsstörung. Die 30/s-Serienstimulation ist schmerzhaft für den Patienten und bei Vorliegen der oben beschriebenen Phänomene (Dekrement mit niedriger Ausgangsamplitude/-fläche vor Arbeit und Inkrement typischerweise >100% nach Arbeit) entbehrlich.

Das LEMS kann autoimmun (aiLEMS; meist Patienten unter 50 Jahren) oder in 50–60% der Fälle als paraneoplastische Erkrankung (pLEMS; vor allem bei SCLC) auftreten (O'Neill, Murray et al. 1988). In bis zu einem Viertel der Fälle ist das aiLEMS mit anderen Autoimmunerkrankungen vergesellschaftet (vor allem Schilddrüsenerkrankungen und rheumatoide Arthritis) (Wirtz, Bradshaw et al. 2004; Ried, Potzger et al. 2013 b). Der antigene Stimulus des pLEMS geht von VGCC aus, die vom Tumorgewebe exprimiert werden (Roberts, Perera et al. 1985); beim aiLEMS ist der Trigger für die Autoantikörperentstehung unbekannt.

Kürzlich wurde ein klinischer Score entwickelt, der eine Vorhersage einer paraneoplastischen Genese eines LEMS bei kleinzelligem Bronchialkarzinom ermöglicht (Titulaer, Maddison et al. 2011). Der “Dutch-English LEMS Tumor Association Prediction (DELTA-P) Score“ bewertet folgende Kriterien zu Beginn oder innerhalb von 3 Monaten nach Erkrankungsbeginn jeweils mit 1 Punkt:

1. Dysarthria, dysphagia, neck muscle weakness - bulbäre Beteiligung
2. Erectile dysfunction – erektile Dysfunktion bei Männern
3. Loss of weight – Gewichtsverlust ≥ 5%
4. Tobacco at onset – Rauchen zum Zeitpunkt der Erkrankung
5. Age - Alter ≥ 50 Jahre
6. Performance in Karnofsky score 0-60 - Karnofsky Index < 70

Bei einem Score von 3 und mehr Punkten lag in > 90% ein paraneoplastisches LEMS vor.

Anti-SOX1 Antikörper finden sich bei 65% der Patienten mit einem paraneoplastischen LEMs, während sie nur bei 5% der Patienten mit einem autoimmunen LEMS gefunden werden. Sie können daher zusätzlich bei der Einschätzung der Ätiogenese des LEMS hilfreich sein (Sabater, Titulaer et al. 2008; Titulaer, Klooster et al. 2009).

Die meisten SCLC in Patienten mit LEMS werden innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der neurologischen  Symptome (meist in einem limitierten Stadium) entdeckt (Titulaer, Wirtz et al. 2008; Titulaer, Soffietti et al. 2011). Alle Patienten mit einem LEMS sollten daher unabhängig von ihrem individuellen Risiko für ein SCLC ein Thorax-CT und bei unauffälligem Befund ein ¹⁸F-Fluorodeoxyglucose (FDG)-PET/CT erhalten (Titulaer, Wirtz et al. 2008; Titulaer, Soffietti et al. 2011). Aufgrund der geringen Sensitivität ist ein Röntgen-Thorax zur Tumorsuche nicht geeignet. Im Falle eines unauffälligen Befundes sollte das Screening je nach Risikokonstellation alle 3 bis 6 Monate für mindestens 2 Jahre durchgeführt werden. Durch ein solches Screening werden 91% aller SCLC innerhalb von 3 Monaten und 96% aller SCLC innerhalb von 1 Jahr entdeckt (Titulaer, Wirtz et al. 2008; Titulaer, Soffietti et al. 2011). Anschließend sind Screenings auf Basis einer individuellen Risikoeinschätzung alle 12 Monate für bis zu 3 weitere Jahre sinnvoll (Titulaer, Wirtz et al. 2008; Titulaer, Soffietti et al. 2011).

Eine aktuelle Übersicht des Krankheitsbildes findet sich bei Titulaer et al. (Titulaer, Lang et al. 2011)

Autoimmunes LEMS

Wie bei der autoimmunen MG, basiert die medikamentöse Therapie des aiLEMS auf einem symptomatischen und einem immuntherapeutischen Ansatz.

Für die symptomatische Behandlung des LEMS steht 3,4-Diaminopyridin (3,4-DAP, Amifampridin) auf dem Boden von 4 kleineren placebokontrollierten randomisierten, placebokontrollierten Studien mit insgesamt 44 Patienten zur Verfügung (McEvoy, Windebank et al. 1989; Sanders, Massey et al. 2000; Oh, Claussen et al. 2009; Wirtz, Verschuuren et al. 2009; Keogh, Sedehizadeh et al. 2011), das in seiner Weiterentwicklung zu Amifampridin seit 05.01.2010 im „Orphan-Drug“-Status in Europa für LEMS zugelassen ist.

Alternativ kann die Apotheken Rezeptur gemäß „Deutschen Arzneimittel Codex, Neues Rezeptur Formularium (22.3.)“ nach Rezeptverordnung durch einen Apotheker hergestellt und abgegeben werden. Die Rezeptur Verordnung ist genauso wirksam, kann in passenden Dosierungen abgefüllt werden und ist signifikant preiswerter als das Fertigarzneimittel.

Alle 4 Studien beweisen die Wirksamkeit von 3,4-DAP auf elektrophysiologische Surrogate, 2 der Studien auch auf klinische Endpunkte (Sanders, Massey et al. 2000; Oh, Claussen et al. 2009). 3,4-DAP sollte immer als symptomatisches Therapeutikum der ersten Wahl in einer Dosis von 4 × 10 mg/d (beginnend mit 15 mg Tagesdosis und steigerbar auf 5 × 20 mg/d) bei LEMS eingesetzt werden (▶ Tab. 11). Auf der Basis von Expertenwissen kann Pyridostigmin in Einzelfällen in Kombination gegeben werden; systematische Daten dazu liegen nicht vor.

Im Fall eines unzureichenden Ansprechens auf 3,4-DAP, sollten Immuntherapeutika eingesetzt werden. Wie bei der MG besteht basierend auf Expertenwissen die Empfehlung, zunächst eine Kombinationstherapie aus GKS und Azathioprin zu beginnen (Streib and Rothner 1981; Newsom-Davis and Murray 1984; Skeie, Apostolski et al. 2010). Die konkreten Empfehlungen zu Dosierung, Ausschleichen UAWs und Therapieüberwachung sind analog zur MG. Formal besteht positive Evidenz für den Einsatz von IVIG bei LEMS: In einem placebokontrollierten Cross-over-Design konnte bei 10 Patienten ein Wirksamkeitseffekt auf elektrophysiologische und myometrische Surrogate nachgewiesen werden (Bain, Motomura et al. 1996). Auf niedrigeren Evidenzstufen existieren nur sehr wenige Daten zur Wirksamkeit von IVIG (Keogh, Sedehizadeh et al. 2011). IVIG sollten auf dieser Basis und auf der Basis von Expertenwissen sowohl als Kurzzeit-, als auch als Dauertherapie als hilfreich bei der Behandlung des LEMS empfohlen werden (Henze, Janzen et al. 2010 b; Keogh, Sedehizadeh et al. 2011). Wenige Einzelfallberichte und Expertenwissen über erfolgreiche Behandlungen mit Mycophenolat-Mofetil, Ciclosporin A, Rituximab und Cyclophosphamid (außerhalb einer Tumorbehandlung) können deren Einsatz im Rahmen individueller Heilversuche in erfahrenen Zentren rechtfertigen. Einzelfallberichte über Plasmapherese bei LEMS zeigten gegenüber vergleichbar betroffenen MG-Patienten weniger überzeugende Ergebnisse (Newsom-Davis and Murray 1984).

Die Thymektomie stellt keine Therapieoption bei LEMS dar.

Paraneoplastisches LEMS

Die Therapie des p-LEMS fokussiert in erster Linie auf eine wirksame Behandlung des Tumors mittels (neo-)adjuvanter Chemotherapie, Operation und Bestrahlung. Eine begonnene und wirksame symptomatische Behandlung mit 3,4-Diaminopyridin (3,4-DAP, Amifampridin) und ggf. Pyridostigmin sollte weitergeführt werden. Steroide können auf dem Boden von Expertenwissen beim p-LEMS zum Einsatz kommen; der Einsatz von Immunsuppressiva orientiert sich an der klinischen Symptomatik nach Tumortherapie und der Langzeitprognose und ist während der Chemotherapie verzichtbar.

Versorgungskoordination bei Myasthenia gravis und Lambert-Eaton Syndrom

Die Diagnostik und Therapie der Myasthenia gravis und des LEMS können bei eindeutiger Präsentation und mildem Verlauf im ambulanten Bereich erfolgen. Bei differenzialdiagnostischer Schwierigkeit sowie insbesondere eindeutiger klinischer Betroffenheit (generalisierte Myasthenie), krisenhafter Verschlechterung oder Krise ist unbedingt eine stationäre Versorgung notwendig.

Die Notwendigkeit einer stationären Krankenhausbehandlung (G-AEP Kriterien) sind in der Regel bei schweren Verläufen und bei drohender Krise erfüllt.

Patienten sollten auf die Möglichkeit einen Schwerbehinderten-Ausweis zu beantragen hingewiesen werden. Der Grad der Behinderung (GdB) richtet sich nach dem Schweregrad der Myasthenie. Bei Patienten, die länger als 6 Monate eine intensive Immunsuppression erhalten liegt der GbB in Analogie zur Rheumatologie und Behandlung einer Polymyalgia rheumatica oder Arteriitis temporalis bei mindestens 50.

Bei Thymom Patienten gelten die Kriterien für maligne Tumore d.h. >50 bis 100 GdB, allerdings mit der Möglichkeit der Heilungsbewährung, d.h. Rückstufung des GdB beispielsweise nach 5 Jahren wenn keine Symptome oder Metastasen mehr vorhanden sind. Wenn Zusatzkriterien vorliegen (G = gehbehindert, H = hilfsbedürftig, B = Begleitperson erforderlich) ist zu beachten, dass diese nur zuerkannt werden können wenn der Patient sie auch beantragt hat! Näheres unter: http://www.familienratgeber.de/schwerbehinderung/schwerbehindertenausweis.php

Redaktionskomitee

Prof. Dr. Peter Fuhr, Neurologische Klinik, Abt. Klinische Neurophysiologie, Universitätsspital Basel
Prof. Dr. Ralf Gold Neurologische Klinik, St.-Josef-Hospital, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum
Prof. Dr. Reinhard Hohlfeld, Institut für Klinische Neuroimmunologie, Ludwig-Maximilians-Universität München
Prof. Dr. Arthur Melms, Neurologische Klinik, Universität Erlangen und Medical Park, Bad Rodach
Dr. Nico Melzer, Klinik für Neurologie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster
PD Dr. Björn Tackenberg, Neurologische Klinik, Philipps-Universität Marburg
Prof. Dr. Berthold Schalke, Neurologische Klinik und Poliklinik, Universität Regensburg
Prof. Dr. Christiane Schneider-Gold, Neurologische Klinik, St.-Josef-Hospital, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum
Prof. Dr. Heinz Wiendl, Klinik für Neurologie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster
Prof. Dr. Friedrich Zimprich, Neurologische Klinik, Universität Wien

Federführend: Prof. Dr. Heinz Wiendl, Klinik für Neurologie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Albert-Schweitzer-Campus 1, Gebäude A 1, 48149 Münster, Tel. 0251/83-46810, Fax. 0251/83-46812, E-Mail: heinz.wiendl@ukmuenster.de

Als Vertreter der Deutschen Myasthenie Gesellschaft e.V.: Herr Hans Rohn als Vorsitzender, sowie Prof. Dr. Berthold Schalke, Neurologische Klinik und Poliklinik, Universität Regensburg als Vorsitzender des Ärztlichen Beirates

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S2k

Adressen von Selbsthilfe­organisationen

• Deutsche Myasthenie Gesellschaft e.V., Westerstraße 93, 28199 Bremen, Tel.: +49  (0)421 59 20 60, Fax: +49 (0)421 50 82 26, www.dmg-online.de
• Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke e.V., Im Moos 4, 79112 Freiburg i. Br., Tel.: +49 (0)7665 94 47-0, Fax +49 (0)7665 94 47-20, www.dgm.org
• Österreichische Gesellschaft für Muskelkranke, Neurologische Universitätsklinik, Währinger Gürtel 18-20, A-1090 Wien; Tel.: +43 (0)1-40 40 03 112; Fax: +43 (0)1-40 40 03 141; www.muskelkrank.at
• Schweizerische Gesellschaft für Muskelkranke, Kanzleistraße 80, CH-8004 Zürich; Tel.: +41 (0)1-245 80 30; Fax: +41 (0)1-245 80 31, www.muskelgesellschaft.ch

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    © Deutsche Gesellschaft für Neurologie 2015

Was gibt es Neues?

• Die nekrotisierende Myositis (NM) ist in den letzten Jahren zu einer eigenständigen Entität abgegrenzt worden (Amato and Barohn 2009; Carstens and Schmidt 2014). Bei dieser Form der Myositis kommt es zu einer proximalen Parese und oft deutlichen CK-Erhöhung, sodass die Erkrankung klinisch nicht von der Polymyositis (PM) zu unterscheiden ist. Histologisch finden sich jedoch kein primäres entzündliches Infiltrat und keine ubiquitäre Hochregulation von MHC-I, sondern es stehen eine deutliche Nekrose vieler Muskelfasern und eine sekundäre Abräumreaktion durch Makrophagen im Vordergrund. Die NM kann mit einer Tumorerkrankung, einer Exposition gegenüber myotoxischen Medikamenten wie Statinen oder anderen Substanzen bzw. einer (viralen) Infektion assoziiert sein. Bei vielen Patienten mit NM können „anti-signal recognition particle“-(Anti-SRP-)Antikörper nachgewiesen werden, die zwar nicht spezifisch sind, jedoch als diagnostischer Hinweis gewertet werden können. Es gibt Daten, dass SRP-Antikörper mit einem schwereren Verlauf der Erkrankung assoziiert sein können (Hengstman, ter Laak et al. 2006), und eher Rituximab-Retherapie erfordern (Unger, Kampf et al. 2014). Ein weiterer bei dieser Erkrankung nachweisbarer Antikörper ist gegen die HMG-CoA-Reduktase gerichtet und kommt auch bei Patienten vor, die nicht mit Statinen behandelt worden sind (Mammen, Chung et al. 2011; Werner, Christopher-Stine et al. 2012).
• Der Nutzen des B-Zellen depletierenden monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers Rituximab ist inzwischen in vielen Fallserien beschrieben (z.B. (Chiappetta, Steier et al. 2005; Lambotte, Kotb et al. 2005); (Levine 2005); (Brulhart, Waldburger et al. 2006); (Ferrer and Moral 2006); (Mok, Ho et al. 2007); (Cooper, Willingham et al. 2007); (Chung, Genovese et al. 2007); (Dinh, McCormack et al. 2007); (Tony, Burmester et al. 2011); (Basnayake, Cash et al. 2013; Munoz-Beamud and Isenberg 2013; Unger, Kampf et al. 2014)), sodass dieser als therapeutische Alternative bei therapieresistenten Fällen sowohl einer Dermatomyositis (DM) als auch einer PM infrage kommt (Unger, Kampf et al. 2014). Langfristige Remissionen zuvor refraktärer Fälle sind ebenfalls berichtet worden ((Levine 2005); (Feist, Dorner et al. 2008); (Unger, Kampf et al. 2014)). Eine kürzlich erschienene randomisierte Studie von 195 therapierefraktären Patienten mit adulter bzw. juveniler Polymyositis (PM) und Dermatomyositis (DM) über 44 Wochen (RIM, Rituximab in Myositis Study) konnte allerdings keinen Unterschied zwischen den beiden Armen eines frühen RTX-Einsatz (Zeitpunkt 0) gegen Plazebo gegenüber der Gabe zu Woche 8 (im initialen Placeboarm gegen Placebo im RTX-Arm zu Zeitpunkt 0) in den primären und sekundären Endpunkten belegen (Oddis, Reed et al. 2013; Aggarwal, Bandos et al. 2014). Die RIM Studie weist erhebliche Unzulänglichkeiten auf (gemischte Patientenkollektive, kein konsequenter Vergleich gegen reine Immunsuppression u.a.), da im Wesentlichen der Einsatz von RTX zu Zeitpunkt 0 oder Woche 8 gegeneinander verglichen wurde.
• Eine Reihe von Fallberichten und Studien zum Einsatz von TNF-α-Blockern bei Myositiden liegen inzwischen vor. Allerdings sollten Myositiden aufgrund der Daten momentan nicht mit TNF-α-Blockern (Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Certolizumab und Golimumab) behandelt werden.[    Bei Patienten mit IBM ist erstmals der Mup44 Auto-Antikörper nachgewiesen worden (Larman, Salajegheh et al. 2013; Pluk, van Hoeve et al. 2013). Dieser Antikörper ist gegen die im Muskel vorkommende zytosolische 5‘-Nukleotidase 1A gerichtet und findet sich nicht ausschließlich bei IBM, sondern relativ selten auch bei anderen Myositiden. Entsprechend der aktuellen Literatur und eigenen Erfahrungen sind 60% der Patienten mit IBM positiv.
• Vom gemeinsamen Bundesausschuss wurde 2013 die Verordnungsfähigkeit von IVIG zur Add-on-Therapie bei therapierefraktärer PM und DM im Off-Label-Verfahren beschlossen.
• Eine aktuelle Zusammenstellung neuerer Studien zu Myositiden findet sich bei Carstens und Schmidt (Carstens and Schmidt 2014).
• Bezüglich Schluckstörungen bei Patienten mit IBM wird die Wichtigkeit des gezielten Nachfragens in der Anamnese sowie die spezielle (z. B. HNO-ärztliche) diagnostische Untersuchung untermauert durch eine Studie bei 43 Patienten: Von den 77% mit subjektiven Schluckstörungen hatten fast alle einen pathologischen Videofluoroskop-Test (Cox, Verschuuren et al. 2009).
• Das histologische Bild der IBM ist oft charakteristisch, jedoch kommen Vakuolen und Entzündung auch bei anderen Erkrankungen vor (Chahin and Engel 2008). Daher muss die Diagnose vor allem auch anhand des klinischen Erscheinungsbildes festgelegt werden. Ein entsprechend internationaler Konsens wurde auf einem ENMC workshop entwickelt (Rose 2013). Vor allem die Beteiligung der langen Fingerbeuger und der Oberschenkelstrecker sind wichtig, um z.B. Patienten mit anderen Myositiden oder Muskeldystrophien abgrenzen zu können.
• Eine Übersicht der verschiedenen vorgeschlagenen diagnostischen Kriterien findet sich bei Hohlfeld (Hohlfeld 2011).In der Regel als Listenpunkte/Aufzählung.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Die idiopathischen Myositiden gliedern sich in Polymyositis (PM), nekrotisierende Myositis (NM), Dermatomyositis (DM) und Einschlusskörpermyositis (IBM). Eine kausale Therapie der idiopathischen Myositiden ist bislang nicht etabliert, die heute üblichen Therapieformen sind überwiegend empirisch oder basieren auf kleineren Therapiestudien (Gordon, Winer et al. 2012; Breithaupt and Schmidt 2013; Ernste and Reed 2013).

Diagnostik der Myositiden

• Eine Muskelbiopsie ist neben einem detaillierten klinischen Untersuchungsbefund einschließlich der Muskelkraftgrade für die Diagnosestellung in der Regel unentbehrlich.
• Die Bestimmung myositisspezifischer Antikörper wie z.B. Jo-1, Mi-2, SRP, Mup-44 kann die Diagnosestellung unterstützen.
• Auf das Symptom einer Dysphagie ist bei allen Myositiden zu achten. Sie kann insbesondere bei der IBM schwerwiegend bzw. Initialsymptom sein.
• Bei DM und PM sollte auf eine interstitielle Lungenerkrankung geachtet werden

Therapie der DM/PM/NM

• Die DM/PM/NM lassen sich in der Mehrzahl der Fälle mithilfe immunsuppressiver Therapiemaßnahmen kontrollieren und beinhalten in der Regel eine Phase von Induktions- und Erhaltungs-/Langzeittherapie.
• Für die Initialtherapie der DM/PM/NM sollten Glukokortikosteroide verwendet werden. Ausnahme: amyopathische Dermatomyositis.
• Für die Langzeittherapie ist oft eine niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie, z.T. in Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat, als Rückfallprophylaxe für Zeiträume von 1–3 Jahren oder länger erforderlich.
• Bei Patienten, die auf Glukokortikosteroide/Azathioprin oder Methotrexat nicht ansprechen, sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden, wobei die Datenlage bei DM Klasse I evidenzbasiert ist.
• Stärker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit schwerer extramuskulärer Organmanifestation zum Einsatz.
• Neuere immunselektive Therapien können bei schweren Verläufen oder im Fall von Therapieresistenz erfolgreich sein. Bei DM, aber auch bei der PM/NM, ist der B-Zell-gerichtete monoklonale Antikörper Rituximab eine Option. Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikörperstatus in Erwägung zu ziehen (Unger, Kampf et al. 2014); (Oddis, Reed et al. 2013; Aggarwal, Bandos et al. 2014).
• Myositis-assoziierte Antikörper (z.B. Anti-Jo-1) prädizieren oder korrelieren nicht notwendigerweise mit dem Therapieansprechen auf Rituximab. Die Behandlung mit Rituximab kann helfen, andere gleichzeitig gegebene Immuntherapien zu reduzieren und ggf. langfristige Remissionen zu erreichen (Feist, Dorner et al. 2008); (Unger, Kampf et al. 2014).

Therapie der IBM

• Regelmäßige Physiotherapie ist essenzieller Bestandteil der Therapie.
• Die IBM, bei der degenerative Komponenten ebenso wie inflammatorische Anteile eine Rolle spielen, verläuft meist progredient und ist weitgehend therapieresistent.
• Obwohl die Datenlage insgesamt nicht überzeugend ist, besteht ein weitgehender Konsensus der Autoren ebenso wie der deutschen Muskelzentren, dass zunächst ein sechsmonatiger Therapieversuch mit ca. vierwöchentlichen IVIG-Infusionen (initial 2 g/kg, danach 1 g/kg) erfolgen sollte, da hierdurch bei einigen Patienten zumindest eine vorübergehende Stabilisierung des Krankheitsverlaufs erzielt werden kann. Eine relevante Dysphagie rechtfertigt einen Therapieversuch mit IVIG besonders, da hierfür positive Studiendaten vorliegen.
• Bei allen Therapieformen sollte vor allem die Muskelkraft zur Verlaufsbeurteilung regelmäßig kontrolliert und die Medikation ggf. angepasst werden; die CK kann bei IBM unter Glukokortikosteroiden zurückgehen, ohne dass dieses eine klinische Relevanz hat.

Einführung

Myositissyndrome sind überwiegend durch zelluläre Immunmechanismen vermittelte Muskelentzündungen, die selten auftreten und sich sehr heterogen äußern. Die in der Praxis oft erfolgreich praktizierten und empirisch gefundenen Therapie-Algorithmen stehen wie bei anderen seltenen Erkrankungen weiterhin auf einer niederen Ebene der evidenzbasierten Therapieempfehlungen. In den vergangenen Jahren hat es Therapiestudien gegeben, die die Behandlungsstrategien der Myositissyndome verbessern können.

Definition und Klassifikation

Begriffsdefinition

Myositis ist der Oberbegriff für eine seltene, heterogene Krankheitsgruppe von erworbenen entzündlichen Muskelerkrankungen, die zu einer progredienten Bewegungseinschränkung sowie zu erhöhter Morbidität durch Beteiligung extramuskulärer Organe führen kann.

Klassifikation

Die Einteilung der Myositiden erfolgt nach klinischen, histologischen und immunpathologischen Kriterien (▶ Tab. 1 und ▶ Tab. 2).

Für die Klassifikation der PM und der DM waren die im Jahr 1975 publizierten Kriterien nach Bohan und Peter für klinische Studien und epidemiologische Untersuchungen über mehrere Jahrzehnte die gebräuchlichsten. Für die Diagnose einer PM mussten 1. klinische, 2. elektromyographische, 3. laborchemische und 4. pathologische Zeichen einer inflammatorischen Myopathie vorliegen, jedoch keine Hautzeichen wie bei der DM. Darüber hinaus sollte eine negative Familienanamnese vorliegen, aber keine Zeichen einer infektiösen, medikamenteninduzierten, toxischen (einschließlich endokrin bedingten) oder metabolischen Myopathie bestehen.

Neuere Kriterien erweitern die Klassifikation um MRT- und weitere Laborparameter ((Targoff, Miller et al. 1997); (Hoogendijk, Amato et al. 2004); (Goldblatt and O'Neill 2013)).

Rezente Studien belegen, dass die Kriterien nach Bohan und Peter heute obsolet sind, da eine Muskelbiopsie unverzichtbarer Bestandteil der Diagnosestellung ist. Des Weiteren zeigen diese Arbeiten, dass die Polymyositis weitaus seltener vorliegt, als in früheren Studien behauptet wurde, und innerhalb der idiopathischen Myositiden die seltenste Entität darstellt (van der Meulen, Bronner et al. 2003; Chahin and Engel 2008). Der 192. ENMC International Workshop „Pathology diagnosis of idiopathic inflammatory myopathies“ fand mit der Zielsetzung statt, die entscheidenden Variablen in Muskelbiopsien von Myositis-Patienten und deren qualitative und quantitative Evaluierung in der Routinehistopathologie zu identifizieren, um eine einheitliche Konsensusklassifikation und somit ein harmonisiertes Auswertungssystem zu etablieren (De Bleecker, Lundberg et al. 2013). Die pathologischen Merkmale der für die Diagnose essentiellen Muskelbiopsie sollten in vier verschiedene Domänen unterteilt werden: (1) entzündliche Infiltrate, (2) vaskuläre Veränderungen, (3) Veränderungen der Muskelfasern und (4) des Bindegewebes.

Die IBM ist die häufigste entzündliche Myopathie im Alter über 45 Jahre, hinsichtlich der Häufigkeit über die gesamten Altersstufen hinweg etwas hinter der DM rangierend. Verschiedene Gruppen haben revidierte Diagnosekriterien für die idiopathischen Myositiden vorgeschlagen, insbesondere um klinische Studien und Studienendpunkte besser zu standardisieren und zu validieren. Formale Klassifikationen für die IBM wurden seit 1987 von einzelnen Autoren und durch die Publikation von Experten-Konsensuspapieren 1995 (Griggs, Askanas et al. 1995), 1996 (Verschuuren JJ 1997), 2000 (Badrising, Maat-Schieman et al. 2000), 2010 (Hilton-Jones, Miller et al. 2010) und 2011 (Benveniste, Guiguet et al. 2011) vorgeschlagen. Lange Zeit fanden die Kriterien von Griggs et al. (1995) Eingang, die jedoch im Wesentlichen eine rein pathologische Definition ohne Assoziation zu den klinischen Besonderheiten darstellten. Nachfolgende Klassifikationen rückten bereits den klinischen Phänotyp mehr in den Fokus. Im Rahmen des 188. Internationalen ENMC-Workshops „Inclusion body myositis“ wurden von der ENMC IBM Working Group die „ENMC IBM Research Diagnostic Criteria 2011“ entwickelt (Rose 2013), die in einem Experten-Konsens der besonderen klinischen Präsentation der IBM gerecht werden. Lloyd et al. (Lloyd, Mammen et al. 2014) haben in einer aktuellen Arbeit alle bislang existierenden diagnostischen Kriterien für IBM verglichen, und fanden die höchste Treffergenauigkeit für die ENMC 2013 PROBABLE IBM Kriterien. Hiernach kann die Diagnose einer IBM gestellt werden bei Patienten > 45 Jahre nach einer Erkrankungsdauer von > 12 Monaten, die eine Parese der Kniestrecker ≥ Hüftbeuger und/oder der Fingerbeuger > Schulterabduktoren bei einer maximal 15-fach über die obere Norm erhöhten Serum-CK aufweisen. In der immunhistopathologischen und elektronenmikroskopischen Analyse des Muskelbiopsats finden sich ≥ 1 der folgenden Kriterien: (i) endomysiales Entzündungszellinfiltrat, (ii) Hochregulation von MHC-I auf Muskelfasern, (iii)  geränderte Vakuolen („rimmed vacuols“) innerhalb der Muskelfasern, (iv) Nachweis von Amyloid-β und anderen Neurodegenerations-assoziierten Proteinen oder Tubulofilamenten (15–18 nm)/Fibrillen in Sarkoplasma und Kernen der Muskelfasern ▶ Tab. 2.

Epidemiologie und Prognose der Myositiden

Die Inzidenz von PM, DM und IBM zusammen beträgt etwa 1/100.000 (DM > IBM > PM/NM). Die DM hat eine bimodale Altersverteilung (juvenile und adulte DM). Die Inzidenz der DM schwankt je nach Population von 2–9/1.000.000 (McCann, Juggins et al. 2006; Bendewald, Wetter et al. 2010). Während die hereditäre Einschlusskörpermyositis (hIBM) autosomal-rezessiv oder dominant vererbt wird, sind bei DM und PM Assoziationen mit bestimmten Haplotypen humaner Leukozyten-Antigene (HLA) beschrieben. Die Prävalenz speziell der IBM wird zwischen 4,5 und 9,5/1 Million geschätzt, und steigt auf 35/1 Million für über 50-jährige (Catalan, Selva-O'Callaghan et al. 2014), und stellt damit die häufigste erworbene Myopathie jenseits des 50. Lebensjahres dar (Needham and Mastaglia 2007); (Dalakas 2006).

Die Eigenständigkeit der Diagnose Polymyositis wird einerseits durch den z.T. chronischen und therapierefraktären Verlauf und andererseits durch die Aufdeckung genetischer Muskeldystrophien mit Begleitentzündung häufig infrage gestellt. Ebenso gehören Patienten mit dem histologischen Bild einer Einschlusskörpermyositis (IBM) mitunter zur wachsenden Gruppe der hereditären Proteinaggregationsmyopathien. Diese Reklassifikation reflektiert gut das seit langem bekannte und klinisch evidente Therapiedilemma bei vielen Patienten mit einer Polymyositis oder Einschlusskörpermyositis (Schoser 2009).

Mehrere Untersuchungen deuten auf ein gehäuftes Auftreten von Myositiden bei Malignomen hin. Metaanalysen schätzen, dass das relative Malignomrisiko bei DM-Patienten etwa vierfach (Zantos, Zhang et al. 1994), (Hill, Zhang et al. 2001), bei PM-Patienten etwa doppelt so hoch ist wie in der Normalbevölkerung. Die Myositis kann dem Nachweis der malignen Erkrankung um bis zu 5 Jahre vorausgehen, empfohlen wird daher eine sorgfältige Suche nach Malignomen. Eine Assoziation der IBM mit Malignomen konnte bislang nicht belegt werden, wohl aber bei ca. 15–20 % mit Autoimmunerkrankungen (Hohlfeld 2002a).

In Abwesenheit von Malignität werden die 5-Jahres-Überlebensraten von Erwachsenen mit DM oder PM in der Literatur zwischen 70 und 89% beziffert (z.B. (Engel AG 1994); (Airio, Kautiainen et al. 2006). Eine retrospektive Studie analysierte den Verlauf von 77 Patienten mit PM und DM (Marie, Hachulla et al. 2002). Unter immunsuppressiver Therapie wurde bei 40% der Patienten eine Remission, bei weiteren 4% eine Verbesserung erzielt, bei 17% kam es zur Verschlechterung der klinischen Symptomatik. Die Überlebensraten waren 83% nach einem Jahr, 77% nach 5 Jahren. Unter den Todesursachen waren Malignome (47%) und pulmonale Komplikationen (35%) am häufigsten. Jüngere Daten verschiedener Studien weisen auf schwerere Verläufe von PM/DM-Patienten hin, die positive Anti-SRP aufwiesen (Lega, Fabien et al. 2014; Unger, Kampf et al. 2014).

Bei der IBM wurde unbehandelt ein progredienter Rückgang der Muskelkraft (in MRC-Graden) um durchschnittlich 14% pro Jahr beschrieben (Rose, McDermott et al. 2001); (Lindberg, Trysberg et al. 2003); (Dalakas, Rakocevic et al. 2009). Eine neuere Studie zeigte eine projizierte Abnahme der Muskelkraft von ca. 4% pro Jahr (Cox, Titulaer et al. 2011). Jedoch gab es hierbei einen möglicherweise starken Bias aufgrund des Versterbens stärker betroffener Patienten über den Beobachtungszeitraum von 12 Jahren.

Die Prognose paraneoplastischer Myositiden wird im Wesentlichen von der malignen Grunderkrankung bestimmt.

Ätiopathogenese

Die Ätiologie von PM, NM, DM und IBM ist bislang unbekannt (Dalakas and Hohlfeld 2003); (Wiendl, Hohlfeld et al. 2005). Während man bei der PM von einem T-Zell-vermittelten Autoimmunprozess ausgeht, stehen bei der DM antikörpervermittelte Effektormechanismen im Vordergrund (Dalakas 2006); (Hohlfeld and Dornmair 2007). Die Autoantigene, gegen die die Immunreaktionen gerichtet sind, sind bislang unbekannt (Übersichten bei (Chevrel G 2002), (Hohlfeld 2002b); (Wiendl, Hohlfeld et al. 2005). Bei der IBM wird neben der Entzündung ein degenerativer Prozess mit Akkumulation pathologischer Proteinfibrillen beobachtet (Übersichten bei (Schmidt and Dalakas 2013); (Askanas and Engel 2007). Neuere Daten sprechen für einen spezifischen Zusammenhang zwischen Entzündung, Zellstress, Autophagie und β-Amyloid (Schmidt, Barthel et al. 2008); (Muth, Barthel et al. 2009); (Keller, Fokken et al. 2011; Schmidt, Barthel et al. 2012). Jedoch ist der Auslöser dieser Kaskade von Amyloidablagerung, oxidativem Stress und spezifischer Entzündungsreaktion bei der IBM bisher unklar. Für die immer wieder diskutierte virale Genese von DM, PM oder IBM ließ sich bislang kein Anhalt finden (Leff, Love et al. 1992); (Leon-Monzon and Dalakas 1992).

Über die Assoziation bestimmter Haplotypen humaner Leukozyten-Antigene mit verschiedenen Myositis-Untergruppen wurden umfangreiche Daten publiziert, so beispielsweise DM und PM (bei Kaukasiern): HLA-DRB1*0301, HLA-DQA1*0501; PM: HLA-B8, HLA-DR3; IBM: HLA-DR3, HLA-DR52, HLA-B8 (Shamin, Penknovich et al. 2002); (Lampe, Gossrau et al. 2003); (Badrising, Schreuder et al. 2004); (Wedderburn, McHugh et al. 2007). Mastaglia et al. (Mastaglia, Needham et al. 2009) postulieren, dass Interaktionen zwischen dem HLA-DRB1*03-Allel und anderen Allelen am DRB1-Lokus die Erkrankungsprädisposition und den klinischen Phänotyp bei IBM beeinflussen. Obwohl ein erheblicher Teil des genetischen Risikos, eine juvenile oder adulte Myositis zu entwickeln, dem HLA-Komplex zuzuordnen ist, zeigen neue Studien, dass auch genetische Regionen außerhalb des HLA-Komplexes möglicherweise an der Erkrankungsprädisposition beteiligt sind. Hier bleiben die Ergebnisse von derzeit laufenden, international koordinierten genomweiten Assoziationsstudien abzuwarten, um die Myositis-Immunogenetik weiter aufzuklären (Chinoy, Lamb et al. 2009). Unabhängig davon dienen die MHC-Klasse II Dispositionen offenbar nicht nur der Induktion sondern auch der Unterhaltung einer spezifischen Immunantwort, wobei hier in unterschiedlichem Ausmaß „Immungedächtnis“ abgerufen wird, welches an einer positiven Rückkopplung zwischen dem angeborenen (Gewebedestruktion) und erworbenen Immunsystem (Chronizität) beteiligt ist (Wahren-Herlenius and Dorner 2013); (Wahren-Herlenius and Dorner 2013).

Jüngere Arbeiten haben Anstöße zur Redigierung der traditionellen pathogenetischen Konzepte der Myositiden gegeben (Greenberg 2007). Nicht nur bei der DM, sondern auch bei der PM und IBM finden sich B-Zellen und Plasmazellen in signifikanter Weise. Diese zeigen eine klonal restringierte Immunglobulinproduktion, womit eine Antikörper-vermittelte pathogenetische Effektorkomponente somit auch für die PM sowie IBM infrage käme (Hohlfeld and Dornmair 2007). Vor diesem Hintergrund wurde bei der IBM mit anti-Mup44 kürzlich erstmals ein Autoantikörper identifiziert, der bei 60% der Patienten nachweisbar ist ((Larman, Salajegheh et al. 2013; Pluk, van Hoeve et al. 2013) (siehe unten: Autoantikörper).

Diagnostik

Bezüglich der Diagnostik von Muskelerkrankungen im Allgemeinen wird auf die Leitlinie „Diagnostik von Myopathien“ verwiesen. Im Folgenden wird auf spezielle Aspekte bei Myositiden eingegangen.

Klinische Symptome, Messung der Kreatinkinase-Serumkonzentration (CK), Akutphase-Reaktanten (CRP, BSG), Elektromyografie und Muskelbiopsie sind die Stützpfeiler der Myositis-Diagnostik. Die wichtigsten diagnostischen Kriterien sind in ▶ Tab. 2 zusammengefasst.

Schlüsselsymptom aller Formen ist eine Muskelschwäche bei erhaltener Sensibilität und erhaltenen Muskeleigenreflexen. Während diese Muskelschwäche bei der PM, NM und DM ein proximal-symmetrisches Verteilungsmuster aufweist, sind bei der IBM auch distale Muskelgruppen, besonders Fußextensoren und Fingerflexoren, in asymmetrischer Verteilung mitbetroffen (Übersichten bei (Engel AG 1994); (Dalakas and Hohlfeld 2003); (Goebels N 2003); (Amato and Griggs 2003). Bei bis zu 50% der Patienten treten Schmerzen von Muskeln und/oder Gelenken auf. Im weiteren Verlauf der Erkrankung kann es bei allen 4 Formen zur Beteiligung der Schluck-, Atem- und Nackenmuskulatur kommen. Bei PM/NM und DM können zudem Herz (koronare Herzerkrankung/EKG-Veränderungen, Perikarditis, dilatative Kardiomyopathie, Herzversagen) und Lunge (interstitielle Lungenerkrankung) mitbetroffen sein. Eine interstitielle Lungenerkrankung tritt in bis zu 30% der Patienten mit Dermatomyositis (auch bei amyopathischer DM)j und Polymyositis auf (Tazelaar, Viggiano et al. 1990). Daher empfiehlt sich bei allen Patienten mit DM und PM einen Lungenfunktionstest durchzuführen und bei Auffälligkeiten eine pulmonologische Untersuchung (u.a. mit HR-CT) zu veranlassen. Bei Antisynthetase Syndrom ist die Lungenbeteiligung häufiger. Die Lungenerkrankung spricht nicht so gut oder gar nicht auf systemische Glukokortikoide an.

Bei der IBM besteht bei der Mehrheit der Patienten im Verlauf eine Dysphagie, die mitunter die Nahrungszufuhr erheblich beeinträchtigt. Dieses Symptom tritt bei einigen Patienten auch als Erstsymptom auf. Daher sollte zum einen bei IBM-Patienten gezielt nach Symptomen einer Dysphagie gefragt werden und andererseits bei Patienten mit isolierter Schluckstörung auch an die Diagnose einer IBM gedacht werden.

Quantitative Beurteilung  der Muskelbeteiligung (Outcome measures)

Zur Beurteilung der Schwere einer Myositis und ihres Verlaufes empfiehlt sich ein validiertes Verfahren für eine quantitative die Evaluation der Muskelkraft heranzuziehen (z.B. das Manual Muscle Testing 8 (MMT-8), mit welchem eine Untergruppe von 8 Muskeln oder Muskelgruppen untersucht wird: Nackenbeuger, M deltoideus, M., biceps, Streckung im Hangelenk, M. gluteus maximus und medius, M. quadriceps, und Dorsalflexion im Fußgelenk(Rider, Koziol et al. 2010). Eine Konsensusfindung zur Evaluierung läuft zur Zeit im Rahmen des OMERACT Programmes (Alexanderson, Del Grande et al. 2014).

Hautsymptome bei DM

Ein entscheidendes Kriterium für die DM sind die charakteristischen Hautveränderungen. Daher ist bei Patienten mit einer Myositis eine genaue Inspektion der Haut einschließlich des behaarten Kopfes, der Nägel und Nagelfalze erforderlich (dermatologisches Konsil). Die Zusammenschau der Symptome ermöglicht eine Abgrenzung von anderen Dermatosen (DD Psoriasis oder seborrhoisches Ekzem bei Herden auf dem Kopf und den Streckseiten der Extremitäten).
Wichtig ist, wenn möglich, eine klinische Abgrenzung zum Lupus erythematodes, da der histopathologische Befund der Erytheme bei DM und SLE nicht unterscheidbar ist und sich auch in den anderen Effloreszenzen ähnelt.

Die Hautsymptome können der Myositis sowohl vorangehen, ganz ohne Erscheinen einer Myositis bestehen (amyopathische Dermatomyositis, s.u.) als auch nach Rückgang der Myositis persistieren.

Im akuten Stadium zeigt die DM periorbitale Ödeme, welche die Nasenwurzel und Augenlider einbeziehen mit symmetrischen Erythemen von typischem rosa-violetten Farbton, meistens  auf den Oberlidern (heliotropes Erythem), welches oft den Haaransatz und die untere Stirn einbezieht. Gewöhnlich wird es begleitet von einem (LE-ähnlichen oder auch rosa-violettem) Erythem und/oder flachen Plaques im Gesicht, v.a. auf den  Wangen („Schmetterlingserythem“), im Dekolleté und Nacken (sog. „Shawl“-Zeichen) sowie auf den Streckseiten der Extremitäten und auf dem Handrücken (UV-exponierte Areale), meist mit leichter Schuppung. Mit der Zeit zeigen sich in den Arealen Hyper- und Hypopigmentierungen, Teleangiektasien und epidermale Atrophie (typische Poikilodermie, auch bei SLE). Weitere Zeichen sind flache Papeln über den proximalen interphalangealen und metacarpophalangealen Gelenken (Gottron-Papeln), dystrophes Nagelhäutchen mit Retraktionsschmerz (Keining-Zeichen), erweiterte Kapillaren mit kapillarmikroskopischen Auffälligkeiten im Nagelfalz (Sander, Sunderkotter et al. 2010), nicht vernarbende Alopezie und Photosensitivität.

Bei juveniler DM treten oft Kalzinosen auf.

Seltenere, aber teilweise typische Hautsymptome sind die sog. Mechanikerhände ("mechanic's hands“) bei positiven anti-Synthetase Autoantikörpern, Raynaud Phänomen (v.a. bei positiven anti-SRP oder anti-Synthetase Autoantikörpern, juveniler DM, und bei Sklerodermie- Polymyositis Overlap Syndrom); streifige  „flagellierte“ Erytheme, Poikilodermie am lateralen Oberschenkel, kutane Erosionen und Ulzerationen, exfoliative Erythrodermie, Pannikulitis, gingivale Telangiectasien, Pusteln an Ellenbogen und Knien, Lipoatrophie oder Vaskulitis der kleinen Gefäße (v.a. bei juveniler DM).
Im Unterschied zur DM ist bei SLE das Erythem meist rötlicher und mitunter schärfer abgesetzt, das periorbitale heliotropes Zeichen und auch die Ausdehnung auf die Streckseiten sind weniger ausgeprägt, Juckreiz ist selten, und auf den Fingerstreckseiten finden sich die Erytheme eher über den Fingergliedern als über den Gelenken (keine Gottron Papeln).

Bei einer Gruppe von Patienten mit Dermatomyositis sind die Hautsymptome das zum Hautarzt führende Symptom, da in diesen Fällen die Muskelschwäche offensichtlich weniger ausgeprägt ist oder erst später auftritt.

Amyopathische DM

In 5–20% der Fälle mit typischen Hauteffloreszenzen und einem mit DM vereinbaren histologischen Befund (bei gleichzeitigem Ausschluss eines LE) bleibt eine erkennbare klinische und laborchemische Muskelbeteiligung aus (keine Muskelschwäche, keine erhöhten Muskelenzyme) (el-Azhary and Pakzad 2002; Gerami, Schope et al. 2006; Bendewald, Wetter et al. 2010). Ein Teil dieser Patienten mag im NMR Entzündungsherde aufweisen und in einer entsprechend gesteuerten Muskelbiopsie Zeichen einer Myositis (Lam, Chan et al. 1999), aber bei mehr als der Hälfte dieser Patienten fehlt auch ein auffälliger NMR Befund.

Hierfür wird der Begriff amyopathische DM oder „DM sine myositis“ verwandt. Bei Patienten mit dieser Ausschlussdiagnose sollte für  mindestens 2 Jahre regelmäßig (alle 2–3 Monate) nach Muskelbeteiligung gefahndet werden (Zeichen für Muskelschwäche oder pathologische Serumspiegel für Muskelenzyme, ggf. NMR der potentiell befallenen Muskeln und bei Entzündungszeichen NMR-gesteuerte Muskelbiopsie). Nach 2 Jahren wird eine Myositis unwahrscheinlicher (Rockerbie, Woo et al. 1989).

Differenzialdiagnostisch zur Myositis ist an Muskeldystrophien, an toxische, infektiöse, metabolische oder endokrine Myopathien zu denken. Die CK-Aktivität erlaubt eine Abschätzung der aktuellen Muskelschädigung, da dieses Enzym bei Muskelfaserschädigung oder -untergang freigesetzt wird. Sowohl die BB- als auch die MM-Isoenzyme der CK können erhöht sein, bei floriden Myositiden bis zum 50-Fachen des oberen Normwertes. Bei Patienten mit IBM, bei Kindern mit DM und in Phasen von Inaktivität oder Remission werden jedoch häufig Normwerte gemessen. Im Rahmen der Therapie geht der Rückgang der CK-Aktivität und ggf. auch des CRP (mit geringerer Verlässlichkeit bei der IBM) oft der klinischen Besserung voraus.

Myositis-spezifische und Myositis-­assoziierte Antikörper

Antikörper haben einen zunehmend wichtigen Stellenwert, wobei man zwischen Myositis-assoziierten und Myositis-spezifischen Antikörpern unterscheidet (▶ Tab. 3). Während Myositis-assoziierte Antikörper bei Patienten mit Kollagenosen und begleitender entzündlicher Myopathie vorkommen, sind Myositis-spezifische Antikörper nur bei einem Teil der Patienten mit inflammatorischen Myopathien nachweisbar. Die häufigsten Autoantikörper bei Polymyositis sind Antisynthetase-Antikörper. Am besten charakterisiert ist Anti-Jo-1 (Antihistidinyl-tRNA-Synthetase). Das Vorkommen von Jo-1-Antikörpern ist charakteristisch beim Antisynthetase-Syndrom mit der Symptom-Konstellation Myositis, interstitielle Lungenerkrankung, Arthritis, Raynaud-Phänomen. Ein starker Hinweis für das Vorliegen einer Dermatomyositis sind Antikörper gegen Mi-2, die z.T. bei paraneoplastischen Dermatomyositiden sowie in hohen Titern auch bei juveniler DM vorliegen (die Antikörper sind allerdings nur in bis zu 35% der Fälle positiv). Bei der NM können bei einem großen Teil der Patienten Anti-SRP-(signal recognition peptide-)Antikörper nachgewiesen werden (Hengstman, ter Laak et al. 2006). Patienten, die eine Rhabdomyolyse und Paresen nach Statinexposition erleiden, entwickeln mitunter eine fortschreitende Nekrotisierende Myositis, die durch die Bildung von Auto-Antikörpern gegen die HMG-CoA-Reduktase induziert zu werden scheint (Mammen, Chung et al. 2011; Werner, Christopher-Stine et al. 2012). Darüber hinaus hat ein Drittel der Patienten mit einer Nekrotisierenden Myositis und Nachweis von HMG-CoA-Reduktase-Antikörpern zuvor keine Statinexposition gehabt (Mohassel and Mammen 2013). Bei der IBM ist kürzlich ein Antikörper gegen die im Muskel vorkommende zytosolische 5‘ Nukleotidase 1A demonstriert worden (Larman, Salajegheh et al. 2013; Pluk, van Hoeve et al. 2013). In diesen Publikationen sowie im eigenen Kollektiv sind 60% der IBM Patienten positiv getestet worden. Dieser Antikörper kommt bisher nur relativ selten bei anderen Myositiden vor. Es ist jedoch zu erwarten, dass mit zunehmender Verfügbarkeit des Tests auch weitere Patienten mit anderen Myositissyndromen identifiziert werden.

Es muss jedoch betont werden, dass bis auf die Anti-Jo-1, -Mi-2 und -SRP-Antikörper die verfügbaren Myositis-spezifischen Antikörper (u.a. Anti-Ro(SS-A), -RNP, -ribosomal P, -Proteasomen-AK) leider für die klinische Diagnostik nicht ausreichend sensibel oder spezifisch sind und die Verlässlichkeit hinsichtlich prognostischer Aussagen unzureichend ist. Ebenfalls nicht gebräuchlich sind Antikörpertiterverläufe zum Therapiemonitoring oder zur Frage des differenzialtherapeutischen Ansprechens. Trotzdem können Myositis-spezifische Antikörper und Myositis-assoziierte Antikörper in der Differenzialdiagnostik nützlich sein.

Die Bedeutung mancher Autoantikörper wird zwar wissenschaftlich zusehends untermauert, aber so lange ihre Bestimmung in der Routinediagnostik noch nicht erhältlich ist, kann sie nicht empfohlen werden. Die Bestimmung einiger dieser in der in der Routinediagnostik noch nicht bestimmten Autoantikörper wird von wissenschaftlichen Laboratorien (beispielsweise von der Oklahoma Medical Research Foundation; www.omrf.org/research-faculty/core-facilities/clinical-immunology-laboratory/) angeboten. Sie sollte aber vornehmlich wissenschaftlichen Fragestellungen dienen, und über ihre Qualität können die Autoren der Leitlinie keine Aussage machen. Einige der aufgeführten Antikörper – insbesondere auch der häufig mit einer paraneoplastischen DM assoziierte Anti-P155/140-AK bzw. Anti-TIF1γ-AK sowie Mup44-AK und HMG-CoA-Reduktase-AK können auch im deutschsprachigen Raum mittlerweile in kommerziellen Laboratorien bestimmt werden.

Muskelbiopsie

Bei entsprechender klinischer Symptomatik und ggf. Veränderungen in Bezug auf die CK-Aktivität und das EMG ist die Muskelbiopsie die wichtigste Untersuchung zum Nachweis einer Myositis und zur diagnostischen Abgrenzung anderer neuromuskulärer Veränderungen (vgl. ▶ Tab. 2). Vorzugsweise sollte eine offene Biopsie eines klinisch mittelgradig betroffenen Muskels unter lokaler Anästhesie von Haut und Faszie durchgeführt werden. Um artifizielle Infiltrate zu vermeiden, sollte der Biopsatmuskel in den 2 Wochen vor der Biopsie nicht nadelmyografisch untersucht worden sein – es empfiehlt sich bei diesen meist symmetrischen Erkrankungen, die Gegenseite elektromyografisch zu untersuchen. Zur Auswahl einer geeigneten Biopsiestelle kann in Zweifelsfällen die Durchführung eines MRT der Muskulatur sinnvoll sein. Der 192. ENMC International Workshop „Pathology diagnosis of idiopathic inflammatory myopathies“ fand mit der Zielsetzung statt, die entscheidenden Variablen in Muskelbiopsien von Myositis-Patienten und deren qualitative und quantitative Evaluierung in der Routinehistopathologie zu identifizieren, um eine einheitliche Konsensusklassifikation und somit ein harmonisiertes Auswertungssystem zu etablieren (De Bleecker, Lundberg et al. 2013). Die Mehrzahl der Teilnehmer hielt eine Muskelbiopsie zur Diagnosefindung für unerlässlich, generell wurden H&E, COX/SDH, MHC-I Färbungen für essentiell gehalten; Trichrom, PAS, ATPase, NADH, MAC, CD8 und Makrophagen fakultativ. Einvernehmlich wurde entschieden, die pathologischen Merkmale in vier verschiedene Domänen zu unterteilen: (1) entzündliche Infiltrate, (2) vaskuläre Veränderungen, (3) Veränderungen der Muskelfasern und (4) des Bindegewebes.

Bei einer Dermatomyositis kann bei eindeutigem klinischen Befund (d.h. typischen Hautsymptomen, objektivierbarer Muskelschwäche und erhöhter CK, Adolase) auf eine Muskelbiopsie verzichtet werden.

Technik der Muskelbiopsie (modifiziert nach (Kaufmann, Podda et al. 1992))

Die Biopsie sollte aus einem klinisch leicht- bis mittelgradig betroffenen, insbesondere aber nicht schon zu stark atrophierten oder umgebauten Muskel entnommen werden. Ultraschall oder MRT können bei der Wahl des geeigneten Muskels helfen. In der Routine ist es üblich, an der rechtsseitigen Muskulatur zu elektromyografieren und die Biopsie kontralateral durchzuführen. In jedem Fall sollte nicht ein zuvor nadel-elektromyographisch untersuchter Muskel biopsiert werden. Bei Verdacht auf eine Myositis ist für die gewöhnlichen Fragestellungen eine differenzierte elektronenoptische und biochemische Zusatzbeurteilung nicht notwendig, sodass üblicherweise die Entnahme eines einzigen Faserbündels (2,5 cm x 0,5 cm x 0,5 cm Größe) ausreicht. Die Lokalanästhesieflüssigkeit darf nicht in den Muskel injiziert werden, Nach der etwa 4 cm langen Hautinzision wird die Muskelfaszie stumpf freigelegt und vorsichtig unter Schonung des Muskelgewebes durchtrennt. Am freiliegenden Muskelbündel wird das ausgewählte Faserbündel in Längsrichtung seitlich stumpf gelockert. An den beiden Biopsieendpolen lässt sich mit einem Deschamps-Haken ein Faden unter dem Bündel hindurchziehen und verknoten. Nach beidseitigem Abschneiden gewinnt man so ein geeignetes Muskelbiopsat. Das Muskelstück darf vorsichtig nur an den angeknoteten Fäden gehalten werden, um Quetschartefakte durch Pinzetten zu vermeiden. Der evtl. notwendigen Hämostase folgt die Fasziennaht mit anschließendem Hautverschluss. Lokale postoperative Beschwerden sind möglich, der Eingriff kann ambulant durchgeführt werden.

Muskel-MRT

Das Muskelödem, das die Entzündung begleitet, wird in den T2- und STIR-Sequenzen (short tau inversion recovery) als fokale oder diffus hyperintense Signalveränderung dargestellt (Reimers, Schedel et al. 1994), fettiger Muskelumbau erscheint hyperintens in der T1-Wichtung.

Das Muskel-MRT hat in den letzten Jahren an Bedeutung zugenommen. Dies gilt nicht nur für die Identifikation der optimalen Biopsiestelle, sondern auch für die diagnostische Einordnung (Schweitzer and Fort 1995) und das Therapiemanagement (Tomasova Studynkova, Charvat et al. 2007). In der sogenannten STIR-Sequenz sieht man verstärkte Signalintensitäten im Muskelgewebe, die mit Muskelnekrose, -degeneration und/oder -inflammation korrelieren (Adams, Chow et al. 1995). Deshalb wird dieser Befund in den gegenwärtigen Diagnosekriterien autoimmuner Myopathien berücksichtigt (Targoff, Miller et al. 1997); (Hoogendijk, Amato et al. 2004). Ebenfalls kann die Identifikation von Kontrastmittelaufnahme für die Beurteilung von Myositisaktivität bzw. Therapieerfolg relevant sein. Das MRT kann sehr gut den Fettersatz des Muskelgewebes im Rahmen von Umbauvorgängen darstellen. Insbesondere Muskelgruppen mit starkem fettigem Umbau lassen sich nur mit geringer Wahrscheinlichkeit durch immunsuppressive Therapiemaßnahmen bessern

Hautbiopsie bei kutanen Symptomen im Sinne einer DM

Wenn mit DM vereinbare Hautsymptome vorliegen, sollte eine Hautbiopsie entnommen werden. Charakteristische Zeichen, die mit einer Dermatomyositis vereinbar (aber nicht pathognomonisch) sind, wären Atrophie der Epidermis, Degeneration der Basalmembranzone mit vakuolisierten basalen Keratinozyten, subepidemales, oft spärliches lymphozytäres Infiltrat (sog. Interfacedermatitis) und interstitielle Ablagerung von Mucin in der Dermis. Ähnliche histopathologische Veränderungen sieht man bei LE. Die sog. Gottronschen Papeln zeigen histologisch neben dem lichenoiden Infiltrat eher eine Akanthose als Atrophie der Epidermis.

Tumorsuche

Etwa 30% aller Dermatomyositiden (DM) und 15% aller Polymyositiden (PM) sind tumorassoziiert (Hill, Zhang et al. 2001). In der Mehrzahl der Patienten wird die Tumordiagnose innerhalb eines Jahres nach dem Auftreten der Myositis gestellt, allerdings kann ein Tumor auch zum Zeitpunkt des Auftretens oder bereits vor Auftreten der Myositis bestehen. Prinzipiell kann jede Art von Tumor eine paraneoplastische DM oder PM induzieren. Bei DM sind neben Ovarial-, Brust-, Bronchial-, Pankreas-, Magen- und Kolon-Karzinomen auch Non-Hodgkin-Lymphome beschrieben (Hill, Zhang et al. 2001), bei Patienten asiatischer Herkunft häufig auch Nasopharynx-Karzinome (Chen, Wu et al. 2010). Mit PM sind Bronchial- und Blasen-Karzinome sowie Non-Hodgkin Lymphome assoziiert (Hill, Zhang et al. 2001). Histologisch sind etwa 70% der Tumoren Adenokarzinome (Hill, Zhang et al. 2001). Bei Patienten mit paraneoplastischer DM und PM sind üblicherweise die Haut- und Muskelsymptome ausgeprägter, der Beginn der Erkrankung akuter und einer Beteiligung der Schlund- und Zwerchfellmuskulatur sowie der distalen Extremitätenmuskulatur häufiger als bei nicht-paraneoplastischen Formen (Andras, Ponyi et al. 2008; Fardet, Dupuy et al. 2009).

Das Vorhandensein von myositis-spezifischen Antikörpern deutet per se auf ein geringes Malignom-Risiko hin. Im Gegensatz dazu finden sich gegen den „transcriptional intermediary factor 1-γ“ (TIF1-γ) gerichtete sogen. anti-p155/140 Antikörper besonders häufig in „seronegativen“ Patienten mit paraneoplastischer Dermatomyositis und stellen damit den ersten serologischen Marker dar, der mit einer Sensitivität von etwa 70% und einer Spezifität von etwa 90% eine paraneoplastische Genese einer Dermatomyositis anzeigt (Targoff, Mamyrova et al. 2006; Chinoy, Fertig et al. 2007; Selva-O'Callaghan, Trallero-Araguas et al. 2010). Diese Patienten bedürfen einer ausführlichen und ggf. regelmäßig wiederholten Tumorsuche mittels FDG-PET/CT oder CT von Thorax und Abdomen in Kombination mit gynäkologischer/urologischer Untersuchung (Selva-O'Callaghan, Grau et al. 2010).

Die paraneoplastische NM kommt in Assoziation mit gastrointestinalen Karzinomen, Pankreas-, Gallenblasen-, Lungen-, Brust-, Prostata- und Blasenkarzinomen vor (Levin, Mozaffar et al. 1998; Wegener, Bremer et al. 2010).

Immunsuppressive Therapie bei Malignom: Bei gleichzeitig vorliegendem Malignom sollte die immunsuppressive Therapie interdisziplinär abgestimmt werden (z.B. im Rahmen einer Tumorkonferenz, eines Tumor Boards  o.ä.), aber sie sollte bei schwerer Myositis nicht verzögert werden. Wenn kein Tumor bekannt ist oder bei einem Tumorscreening  kein Tumor entdeckt wurde, sollte keine Einschränkung bei der immunsuppressiven Therapie erfolgen, zumal, zumindest im Falle der Dermatomyositis, bislang nicht nachgewiesen wurde, dass das Tumorscreening die Überlebenszeit oder Prognose verbessert.

Therapie

Medikamentöse Therapie

Therapie der DM/PM

Die Behandlung der entzündlichen Myopathien erfolgt weitgehend empirisch, ein Cochrane-Review zur Therapie der DM/PM (Gordon PA 2012) konnte mangels qualitativ hochwertiger kontrollierter klinischer Studien nur insgesamt 10 Studien in die systematische Untersuchung einschließen.

Diese 10 eingeschlossenen von insgesamt 14 identifizierten randomisierten, kontrollierten Studien untersuchten insgesamt 258 Patienten. Der primäre Endpunkt war die Änderung der Funktions- bzw. Behinderungsskala der jeweiligen Studie nach mindestens 6 Monaten und eine Verbesserung der Muskelkraft um mindestens 15% nach mindestens 6 Monaten Therapie im Vergleich zu zuvor. Sekundäre Endpunkte waren die Zahl der Schübe, die Zeit bis zum nächsten Schub, Remission und die Zeit bis zur Remission, sowie die kumulative Kortikosteroid-Dosis.

Sechs Studien verglichen verschiedene immmunsuppressive oder immunmodulatorische Therapien mit Placebo. Von diesen zeigte eine Studie signifikante Verbesserungen der Muskelkraft durch IVIG über 3 Monate. Eine weitere Studie wies einen steroid-sparenden Effekt von Etanercept als sekundärem Endpunkt jedoch keinen Effekt hinsichtlich primärer Endpunkte nach. Die übrigen vier Studien untersuchten Plasmapherese und Leukapherese, Eculizumab, Infliximab und Azathioprin und erbrachten keinen signifikanten therapeutischen Effekt.

Vier Studien verglichen verschiedene immunsuppressive Strategien miteinander. Drei Studien (Azathioprin vs. Methotrexat, Ciclosporin vs. Methotrexat und Methotrexate i.m. vs. Methotrexate p.o. plus Azathioprin) zeigten keine signifikanten Wirksamkeitsunterschiede zwischen den Behandlungsstrategien. Die vierte Studie verglich rekurrierende orale Dexamethason-Pulstherapien mit  täglicher Applikation von oralem Prednisolon und wies eine geringe mediane Dauer bis zum nächsten Schub bei insgesamt geringeren Nebenwirkungen des Dexamethason-Schemas im Vergleich zum Prednisolon-Schema nach. Alle Immuntherapie-Strategien wiesen Nebenwirkungen auf.

Insgesamt fehlen daher weiterhin hochqualitative Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von immuntherapeutischen Strategien in der DM/PM, sodass weiterhin keine evidenzbasierte Aussage zum Stellenwert immunsuppressiver Medikation getroffen werden kann – obgleich diese empirisch klar wirksam ist. Außerdem wurde in vorangegangenen Studien wenig zwischen Polymyositis und Dermatomyositis unterschieden, wodurch eine Wertung der Ergebnisse angesichts der möglichen pathophysiologischen Unterschiede erschwert wird.

Wichtig ist in diesem Zusammenhang, dass praktisch für alle bei Myositiden zur Anwendung kommenden Therapien keine Zulassungsstudien vorliegen und sie daher unter „off-label use“ fallen.

Pragmatisch unterscheidet man bei der Therapie der Myositiden nach Initialtherapie, Erhaltungstherapie und Langzeittherapie, wobei jeweils unterschiedliche Immunsuppressiva zum Einsatz kommen (Schmidt and Vorgerd 2011).

Therapie der Hautsymptome der DM

Die Hautsymptome der DM sprechen nicht regelmäßig auf die systemische Therapie der Myositis an. Häufig persistieren nach Ansprechen der Myositis die Effloreszenzen im Kopfbereich und der beeinträchtigende Juckreiz.

Bei der amyopathischen DM (DM sine Myositis) oder so lange bei Patienten allein die typische Hautsymptomatik einer DM mit  entsprechendem histopathologischen Befund (und kein SLE) vorliegen, aber (noch) keine Muskelbeteiligung, sollten die Hautsymptome zunächst nicht Immunsuppressiv behandelt werden, während die anderen, u.g. systemischen Therapien (z.B. Hydroxychloroquin) angemessen sind.

Wegen der erhöhten UV-Empfindlichkeit wird zur Prophylaxe der Hautbeteiligung bei DM Sonnenschutz empfohlen (siehe Kapitel „Nicht medikamentöse Therapie“).

Zur lokalen Therapie der Hauteffloreszenzen werden topische Glukokortikoide (Fallberichte, Expertenmeinung) empfohlen; sie vermögen auch den häufigen Juckreiz zu lindern. Nur in wenigen Fällen wurden die Effloreszenzen unter einem topischen Calcineurin-Inhibitor (Tacrolimus 0.1%) besser ((Hollar and Jorizzo 2004); Fallserie mit deutlicher Besserung bei nur 2 von 6 Patienten).

Systemisch haben Antimalariamittel (z.B. Hydroxychloroquin (Quensyl)) eine Wirksamkeit gegen die Hautsymptome, auch wenn vorher angesetzte immunsuppressive Therapien nicht wirksam waren; die Myositis scheint durch Hydroxyclroquin nicht verbessert zu werden ((Woo, Callen et al. 1984); Fallserie, Hydroxychloroquin 200 mg, 1–2x täglich, Besserung bei allen 7 Patienten).  Die Wirksamkeit kann durch Kombination von Hydroxychloroquin oder Chloroquin mit Mepacrin verbessert werden ((Ang and Werth 2005); retrospektive Studie in der 7 von  17 Patienten allein durch Gabe von Antimalariamitteln nach 3 Monaten fast erscheinungsfrei wurden, 4 davon durch die Kombination mit 100 mg Mepacrin).

Wenn die Hautsymptome belastend und durch die genannten Therapien nicht ausreichend vermindert werden, können allein aus dermatologischen Gründen systemische Immunsuppressiva angewendet werden.

Von den zur Behandlung der Myositis eingesetzten Wirkstoffen ist für folgende eine Wirksamkeit auch gegen die Hauterscheinungen nachgewiesen worden:  Glukokortikoide (wie auch bei Myositis langjährige Erfahrung ohne entsprechende Studie), Methotrexat ((Kasteler and Callen 1997); Fallserie), IVIG ((Dalakas, Illa et al. 1993); doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie), Mycophenolatmofetil ((Edge, Outland et al. 2006); Fallserie, Auftreten auch unerwünschter Nebenwirkungen), Rituximab ((Oddis, Reed et al. 2013); Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, Design nicht optimal zur Beurteilung der Wirkung auf die Hautsymptome) und Stammzelltransplantation ((Wang, Zhang et al. 2011); Fallserie).

Die bei Kindern häufig auftretende kutane Kalzinose mag durch systemische Glukokortikoide (Stoßschema) in einigen Fällen verhinderbar sein (Paller 1996). Bestehende kutane Kalzinosen sprachen in manchen Fällen auf Diltiazem (5 mg/kg/Tag) und Pamidronat (4 mg/kg/Tag) an ((Oliveri, Palermo et al. 1996); Fallserie).

Es bleibt anzumerken, dass es in vielen Studien an einer validierten Methode fehlt, mit welcher die Aktivität der kutanen Beteiligung und ihr Ansprechen auf Therapien gemessen werden kann. Drei Methoden sind inzwischen  entwickelt worden und sollten in kommenden Studien berücksichtigt werden: der „Dermatomyositis Skin Severity Index“ (DSSI; (Carroll, Lang et al. 2008)), der „Cutaneous Dermatomyositis Area and Severity Index“ (CDASI; (Gaines and Werth 2008)) und das „Cutaneous assessment tool in juvenile dermatomyositis“ (Huber, Lachenbruch et al. 2008).

Initialtherapie

Glukokortikosteroide sind Mittel der ersten Wahl bei DM sowie PM und NM. Man beginnt akut mit 1–2 mg/kg KG für mindestens 2–4 Wochen bzw. bis zur klinischen Besserung; anschließend sollte die Dosis langsam bzw. bis zur alternierenden Verabreichung jeden zweiten Tag reduziert werden. Die meisten Patienten sprechen zwar zunächst gut an, allerdings wird im Verlauf zur Einsparung von Steroiden (und damit Nebenwirkungen) häufig die zusätzliche Gabe eines Immunsuppressivums notwendig, besonders bei schweren Verlaufsformen. Bei ausgeprägter muskulärer Symptomatik wird von manchen Autoren eine initiale Steroidhochdosistherapie empfohlen (▶ Tab. 4).

Immunsuppressiva

Für die Langzeittherapie sollte eine niedrig dosierte Kortikosteroidtherapie, z.T. in Kombination mit Azathioprin, als Rückfallprophylaxe für Zeiträume von 1–3 Jahren oder länger durchgeführt werden (Bunch 1981). Diese im Prinzip bereits seit Jahrzehnten etablierten Therapieformen sind überwiegend empirisch oder basieren auf kleineren Therapiestudien. Größere randomisierte, placebokontrollierte Therapiestudien im heutigen Sinne wurden bislang kaum durchgeführt. Eine Osteoporoseprophylaxe, z. B. mit Kalzium und Vitamin D3, soll im Rahmen einer langfristigen Kortikoidgabe durchgeführt werden.

Azathioprin

sollte in einer Dosierung bis 3 mg/kg KG bei besonders schweren Verlaufsformen, z. B. bei generalisierter Schwäche, Atemmuskulaturbeteiligung oder Schluckbeteiligung, schon initial additiv verabreicht werden, hat allerdings eine bekannte Latenz bis zum Wirkeintritt von 3–6 Monaten. Die Kombination von Kortikosteroiden mit Azathioprin ist die gebräuchlichste Kombination in der Therapie der PM/DM. Eine vorherige Bestimmung der Thiopurinmethyltransferase (TPMT) kann durchgeführt werden, um genetisch bedingte Fehlmetabolisierungen einschätzen zu können; Gegenanzeige: Kombination mit Allopurinol.

Methotrexat

ein Folsäure-Antagonist, wirkt in einer Dosierung von 7,5–25 mg/Woche schneller als Azathioprin, ist aber auch in einer höheren Toxizitätsklasse einzustufen. Als Nebenwirkung kommt es gelegentlich zu einer Pneumonitis, die schwer von einer interstitiellen Lungenbeteiligung bei z. B. Jo-1-Syndrom zu unterscheiden ist. Man sollte mit einer Einmalgabe von 7,5 mg/Woche p.o. beginnen, nach 3 Wochen kann die Dosis um 2,5 mg/Woche bis zu einer Zieldosis von 10–25 mg/Woche, je nach klinischer Symptomatik, gesteigert werden. Eine Maximaldosis von 25 mg pro Woche sollte nicht überschritten werden. Auf eine Folsäuresubstitution dosisäquivalent zur MTX-Dosis sollte geachtet werden. Eine Umstellung der p.o. Gabe auf s.c. Fertigspritzen führt oftmals zu besserer Verträglichkeit und Wirksamkeit.

Ciclosporin

in einer Dosierung von 2,5–5 mg/kg KG/d, gegeben in 2 Dosen je nach Plasmaspiegel und Wirkung, wird bevorzugt bei der kindlichen DM als Reserve eingesetzt. Ciclosporin hemmt die T-Zell-Aktivierung und wird seit Langem zur Verhinderung der Transplantatabstoßung angewendet. Die bei der Myositis verwendeten Dosierungen erfordern eine besonders gute Compliance des Patienten und regelmäßige Serumspiegel- und Nierenfunktionskontrollen aufgrund der variablen Resorption und der dosisabhängigen Nephrotoxizität, die meist erst ab Dosierungen von 5–6 mg/kg KG/d auftritt.

Vorbestehende Nierenerkrankungen und arterielle Hypertonie erhöhen das Risiko einer Nierenschädigung durch Ciclosporin. Zudem treten Gingiva-Hyperplasien und Hypertrichosen als Nebenwirkungen auf.

Cyclophosphamid

(1–2 mg/kg KG/d p.o. oder 0,5–1,0 g/m2 i.v. Bolus) kommt bei der DM/PM/NM nur bei Versagen der herkömmlichen Therapie oder bei Anti-Synthetase-Syndromen mit Begleitalveolitis zur Anwendung (Riley, Maillard et al. 2004); (Schnabel, Hellmich et al. 2005); Übersicht bei (De Vita and Fossaluzza 1992).

Mycophenolatmofetil

Jüngere Fallberichte schildern auch eine erfolgreiche Behandlung therapierefraktärer Myositiden mit Mycophenolatmofetil (2 g/d) (z. B. (Majithia and Harisdangkul 2005); (Schneider-Gold C 2006); Übersicht bei (Chaudhry, Cornblath et al. 2001). Diese Substanz blockiert die Purinsynthese selektiv in Lymphozyten und hemmt dadurch deren Proliferation. Wichtigste Nebenwirkungen sind eine chronische Diarrhö, hämolytische Anämie und Ödeme. Mycophenolatmofetil ist eine Option beim Versagen von Azathioprin oder dadurch eintretender toxischer Leberschädigung. In der Transplantationsmedizin wurde Mycophenolatmofetil zunehmend gegenüber Azathioprin bevorzugt. Vor kurzem wurde bei nierentransplantierten Patientinnen eine erhöhte Missbildungsrate bei Behandlung mit Mycophenolatmofetil in der Schwangerschaft registriert (cave: Kontraindikation bei Frauen ohne hinreichende Kontrazeption!). Mit erhöhter Aufmerksamkeit wurden bei stark immunsupprimierten Patienten insbesondere mit einem SLE einzelne Fälle einer PML beobachtet (Roche Pharma AG 2008). Auch ein Fall eines primären ZNS-Lymphoms bei einem Patienten unter Therapie mit Mycophenolatmofetil wurde berichtet (Vernino, Salomao et al. 2005).

Rituximab

Bei therapierefraktären Fällen, experimentell und im Rahmen klinischer Studien, wurden und werden auch Anti-CD-20-Antikörper (Rituximab) angewendet. Der Nutzen dieser Therapieformen für den Patienten ist trotz Vorliegens der randomisierten, kontrollierte RIM-Studie (Oddis, Reed et al. 2013) auf Grund erheblicher Mängel nicht abschließend zu beurteilen. Neben dieser klinischen Studie sind weitere aktuelle Fallserien bzw. retrospektive Untersuchungen zu Rituximab bei der Myositis kürzlich erschienen (Basnayake, Cash et al. 2013; Munoz-Beamud and Isenberg 2013; Unger, Kampf et al. 2014). Zusammen mit früheren Daten und den Erfahrungen der Autoren spricht vieles für einen positiven Effekt von Rituximab bei sonst therapierefraktären Myositiden. Es sollte das „immunologische Schema“ mit 2 x 1000 mg i.v. im Abstand von 14 Tagen verwendet werden. Falls aufgrund des klinischen Verlaufes notwendig, kann eine erneute Gabe nach ca. 6–9 Monaten erfolgen. Vorab sollte eine Quantifizierung der B-Zellen mittels Durchflusszytometrie des Blutes erfolgen, da eine länger anhaltende oder sogar dauerhafte Depletion dieser Zellen möglich ist und somit eine erneute Therapie verzichtbar wäre. Es sei im Zusammenhang mit dem Off-Label-Status der Substanzen darauf hingewiesen, dass für die monoklonalen Antikörper Rituximab und Alemtuzumab Todesfälle infolge opportunistischer Infektionen (PML, Rituximab) sowie idiopathischer thrombozytopenischer Purpura (ITP, Alemtuzumab) berichtet wurden (Carson, Evens et al. 2009).

Zukünftige Immuntherapien

Mit dem IFN-α-Blocker Sifalimumab wurde eine erste Konzeptstudie (Phase 1b) bei Patienten mit PM oder DM durchgeführt (Guo, Higgs et al. 2014; Higgs, Zhu et al. 2014). Es konnte demonstriert werden, dass IFN-α-abhängige Mediatoren im Blut und Muskel reduziert wurden. Nachfolgende, größere Studien sind notwendig, um den klinischen Erfolg belegen zu können. Mit dem TNF-α-Rezeptor-Antagonisten Etanercept zeigte sich bei der juvenilen therapierefraktären DM keine Verbesserung, sondern bei einigen Patienten sogar eine Verschlechterung (Rouster-Stevens, Ferguson et al. 2014). Hierzu passt eine retrospektive Literaturanalyse von 13 Publikationen mit insgesamt 20 Fällen von einer neu entstandenen DM/PM nach der Behandlung mit anti-TNF-α-Antikörpern (Brunasso, Aberer et al. 2014).

Intravenöse Immunglobuline

Bei Patienten, die auf Kortikosteroide/Azathioprin nicht ansprechen, ist ein Therapieversuch mit intravenösen Immunglobulinen (IVIG: 1–2g/kg KG alle 1–2 Monate) gerechtfertigt. Vom gemeinsamen Bundesausschuss wurde 2013 beschlossen, dass diese Behandlung als Add-on-Therapie im Off-Label-Verfahren verordnungsfähig ist. Ein überzeugender Effekt der IVIG-Therapie wurde bisher vor allem für die DM gezeigt (Dalakas, Illa et al. 1993). Bei der juvenilen DM werden Immunglobuline häufig früh angewendet um potenziell nebenwirkungsreiche immunsuppressive Strategien zu vermeiden, der Erfolg ist allerdings nicht verlässlich (Stringer and Feldman 2006). Publikationen zeigen, dass Immunglobuline auch bei therapieresistenter PM angewandt werden sollten (Cherin, Pelletier et al. 2002), als primäre Therapie sind die Ergebnisse jedoch widersprüchlich (zu Wirkmechanismen, Kontraindikationen und Nebenwirkungen der IVIG-Therapie siehe (Dalakas 2004; Saito, Koike et al. 2008; Miyasaka, Hara et al. 2012).

Erhaltungstherapie

Abhängig vom Ansprechen auf die Therapie sollte spätestens nach 6 Monaten eine Dosisreduktion der Glukokortikosteroide unter die Cushing-Schwelle angestrebt werden. Eine alternierende Verabreichung wird z.T. präferiert (Gabe jeden zweiten Tag). Immunsuppressiva (vgl. ▶ Tab.  4) sollten im Verlauf additiv gegeben werden, wenn nach 3 Monaten die Steroiddosis noch deutlich über der Cushing-Schwelle liegt und eine weitere Reduktion nicht ohne die Gefahr eines Rezidivs möglich erscheint (Schmidt and Vorgerd 2011).

Als Mittel sollte hier Azathioprin gewählt werden. Methotrexat wird bei der kindlichen DM gegenüber Azathioprin bei normaler Nierenfunktion bevorzugt.

Langzeittherapie

Nach Erreichen einer klinischen Stabilisierung ist in der Regel eine niedrig dosierte Langzeittherapie, meist als Kombination aus Gllukokortikosteroid und Immunsuppressivum, notwendig. Zur Rezidivprophylaxe wird diese Behandlung meist für 1–3 Jahre, ggf. auch länger durchgeführt. Während der Langzeitbehandlung mit Glukokortikosteroiden kann es zum erneuten Auftreten von Muskelschwäche bei normaler oder unveränderter CK-Aktivität kommen als Ausdruck einer möglichen Steroidmyopathie. Diese kann schwer von den initialen Symptomen zu unterscheiden sein und wird zusätzlich durch den Einfluss von Immobilisation und begleitender systemischer Erkrankung verstärkt. In diesen Fällen sollte eine probatorische Reduktion der Glukokortikoiddosis unter sorgfältiger klinischer Überwachung erwogen werden. CK- und CRP-Anstieg sowie pathologische Spontanaktivität im EMG sprechen gegen eine Steroidmyopathie, ggf. sollte eine erneute Biopsie durchgeführt werden, um z.B. eine Muskeldystrophie mit Begleitmyositis zu identifizieren. Das Vorliegen einer Steroidmyopathie ist jedoch bei ansonsten fehlenden Zeichen einer iatrogenen Cushing-Symptomatik (z.B. Osteoporose, cushingoider Phänotyp) eher unwahrscheinlich. Ebenso muss zwischen noch vorhandener Prozessaktivität und einem Defektsyndrom nach ausgebrannter DM/PM/NM unterschieden werden.

Probleme bei der Therapie treten erfahrungsgemäß dann häufig auf, wenn zwar viele verschiedene Substanzen versucht werden, keine aber in ausreichender Dauer und Dosierung verabreicht wird. Die Abmilderung der bekannten Nebenwirkungen einer Langzeit-Glukokortikoidtherapie (z.B. Osteoporose) kann durch Substitution von Kalzium und Vitamin D erreicht werden. Glukokortikoide allein haben keine ulzerogene Potenz, erst in der Kombination mit traditionellen NSAR kann es zu Ulkusbildungen kommen und dann ist eine Prophylaxe mit Protonenpumpenblockern bzw. Antazida, H2-Blockern u.a. zu empfehlen.

Therapie der IBM

Insgesamt ist die IBM als weitgehend therapierefraktär einzustufen. Glukokortikosteroide und Immunsuppressiva haben sich empirisch mit wenigen Ausnahmen als unwirksam erwiesen, kontrollierte Studien liegen jedoch weder zur Wirksamkeit von Glukokortikosteroiden noch zum Wirksamkeitsvergleich der verschiedenen immunsuppressiven Substanzen vor. Insgesamt wird das Ansprechen der IBM auf eine immunsuppressive Therapie bis heute kontrovers diskutiert, jedoch halten einige Autoren einen Therapieversuch mit Glukokortikosteroiden über bis zu 6 Monate für gerechtfertigt (Mastaglia and Zilko 2003).
Immunmodulatorische bzw. immunsuppressive Strategien sollten nicht zur Therapie eingesetzt werden, wie eine Reihe von negativen bzw. wenig ermutigenden Studienberichten inzwischen belegen: kontrollierte Studien mit Interferon-β (Sekul, Chow et al. 1997); (Dalakas, Koffman et al. 2001) (Muscle Study Group 2001); (Muscle Study Group 2004) oder 48 Wochen Therapie mit Methotrexat (http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00033891).

Eine placebokontrollierte Pilotstudie mit Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) und Methotrexat über 12 Monate bei 10 Patienten zeigte eine gleich bleibende Muskelkraft in der ATG/MTX-Gruppe gegenüber einer Verschlechterung von 15% in der Placebogruppe. Schwere Nebenwirkungen traten nicht auf. Eine Anwendung bei „jungen“ IBM-Patienten mit rasch progredientem Krankheitsverlauf wird von den Autoren postuliert (Lindberg, Trysberg et al. 2003).

Eine kontrollierte Pilotstudie bei 19 IBM-Patienten mit Oxandrolon, einem synthetischen Androgen, zeigte unter Kurzzeitsupplementation allenfalls einen grenzwertigen Effekt hinsichtlich der Muskelkraft (Rutkove, Parker et al. 2002).

Mycophenolatmofetil (2 g/d) zeigte bei 1 von 3 publizierten Patienten eine milde passagere Wirksamkeit (Chaudhry, Cornblath et al. 2001); (Mowzoon, Sussman et al. 2001).

Alemtuzumab, ein monoklonaler Antikörper, richtet sich gegen CD52, ein Zelloberflächenmolekül auf verschiedenen Immunzellen (insbesondere T-Zellen, B-Zellen, DC) und induziert eine Art selektive Immundepletion. Alemtuzumab wurde in einer klinischen Studie bei der IBM an 13 Patienten geprüft. Klinisch hatte diese B- und T-Zell-Depletion einen zwar signifikanten, jedoch nur kurzzeitigen  positiven Effekt auf die Kraft und die T-Zell-Infiltration im Muskel (Dalakas, Rakocevic et al. 2009). Es erscheint den Autoren zu früh, um diese immunologisch hoch invasive, potenziell sehr nebenwirkungsreiche Therapie zu befürworten, bevor eine placebokontrollierte Studie vorliegt.

Für IVIG gibt es widersprüchliche Berichte. Dalakas et al. konnten eine signifikante Besserung der Schluckfunktion in einer kontrollierten Studie mit 10 IBM-Patienten belegen; bei 6 der Patienten, aber nicht in der gesamten Behandlungsgruppe, zeigte sich auch eine funktionelle Besserung hinsichtlich Muskelkraft und Alltagsaktivitäten (Dalakas, Sonies et al. 1997). In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie konnte bei 22 IBM-Patienten im Verlauf eines Jahres eine signifikante Besserung der Fähigkeit zu Alltagsaktivitäten von 11% bei gleich bleibender Muskelkraft erreicht werden (Walter, Lochmuller et al. 2000). Hingegen zeigte die Kombination von Steroiden und IVIG in einer kontrollierten Studie bei 36 IBM-Patienten keine Wirksamkeit (Dalakas, Koffman et al. 2001). Bei allen vorgenannten Studien mit IVIG bei der IBM besteht das Problem einer zu kurzen Therapiedauer von z. B. lediglich 3 Monaten. Hierdurch ist die Aussagefähigkeit dieser Studien klar begrenzt (Gordon PA 2012). Ein individuelles, bisher für den einzelnen Patienten nicht vorhersehbares, zumindest zeitweises therapeutisches Ansprechen auf IVIG ist durch Expertenmeinungen, Fallberichte bzw. retrospektive Analysen weltweit mehrfach beobachtet und auch kürzlich wieder beschrieben worden (Dobloug, Walle-Hansen et al. 2012; Recher, Sahrbacher et al. 2012). Auch für die subkutane Anwendung von Immunglobulin G wurde eine positive Wirkung auf die Dysphagie in einem Fallbericht demonstriert (Pars, Garde et al. 2013).

Abhängig vom individuellen Krankheitsverlauf erscheint daher ein Therapieversuch mit IVIG über 6 Monate sinnvoll. Nach 6 Monaten sollte der Therapieerfolg klinisch (Besserung, Stabilisierung oder weitere Progression) beurteilt werden, um eine Entscheidung über das Weiterführen der Therapie treffen zu können. Insbesondere eine Verbesserung der Schluckfunktion und die Verzögerung des Gehverlustes sind primäre Therapieziele.

Obwohl die Lebenserwartung bei IBM nicht wesentlich verkürzt ist, darf nicht vergessen werden, dass die Lebensqualität im fortgeschrittenen Krankheitsstadium durch Ateminsuffizienz, Schluckstörungen, Aspiration und Kachexie schwer beeinträchtigt sein kann (Benveniste, Guiguet et al. 2011; Cox, Titulaer et al. 2011). Die konsequente symptomatische Therapie hat deswegen in der Spätphase allergrößte Bedeutung. Gegebenfalls sollte (rechtzeitig!) ein integratives palliatives Behandlungskonzept implemetiert werden (Hohlfeld 2011).

Laufende Studien und experimentelle ­Therapieoptionen bei den idiopathischen inflammatorischen Myopathien

Eine Reihe neuer Therapien mit monoklonalen Antikörpern wird momentan innerhalb klinischer Studien untersucht (Carstens and Schmidt 2014):  Bisher sind bereits erste Daten kleinerer Pilotstudien publiziert worden (siehe oben „Was gibt es Neues?“) und weitere Daten von kontrollierten Studien werden erwartet.
Unter Federführung der Karolinska-Universität ist eine Konzeptstudie mit dem IL-1β-Blocker Anakinra bei 15 Patienten mit PM/DM/IBM durchgeführt worden (Zong, Dorph et al. 2014). Einige Patienten zeigten eine klinische Besserung und einige Immunmarker wurden herunterreguliert. In einer anderen kleinen Studie an 4 Patienten mit IBM wurde mit dem gleichen Medikament kein positiver Effekt nachgewiesen (Kosmidis, Alexopoulos et al. 2013). Eine Behandlung mit IL-1β-Blockern kann bisher nicht befürwortet werden, jedoch wäre eine größere Studie zum Beispiel auch mit der möglicherweise potenteren Substanz Canakinumab wünschenswert.

Bei 2 Patienten mit therapierefraktärer PM war die Blockade von IL-6 mittels Tocilizumab klinisch effektiv (Narazaki, Hagihara et al. 2011).

Bezüglich der degenerativen Komponente bei der IBM ist eine Pilotstudie mit Lithium, das unter anderem die entzündlich bedingt hochregulierte GSK-3β blockieren kann, vor kurzer Zeit abgeschlossen worden. Eine zweite Pilotstudie mit Arimoclomol, ein Molekül das zur Verbesserung der Chaperon-Aktivität bei ALS entwickelt wurde, wurde in London und Kansas durchgeführt.

Nicht medikamentöse Therapie

Untersuchungen an bislang kleinen Patientengruppen deuten darauf hin, dass Myositis-Patienten von körperlichem Training profitieren können. So zeigten DM- und PM-Patienten mit stabilisiertem Krankheitsverlauf im Vergleich zur Kontrollgruppe ohne Training eine signifikante Zunahme von Kraft und Ausdauer durch Fahrradergometer-, Step-Training oder ein zu Hause durchführbares Übungsprogramm (Wiesinger, Quittan et al. 1998a); (Wiesinger, Quittan et al. 1998b); (Alexanderson and Lundberg 2005). Ein Übersicht über die Datenlage findet sich bei (Alexanderson and Lundberg 2012). Die Autoren wiesen darauf hin, dass „konzentrische“, d.h. den Muskel verkürzende Übungen ungefährlicher seien als „exzentrische“, den Muskel dehnende Übungen, die zu Muskelschmerzen, CK-Erhöhungen und vermehrter Entzündungsaktivität führen können. Eingeschränkt wird die Aussagekraft der Untersuchungen durch die geringe Anzahl der Studienpatienten und die relativ kurze Beobachtungsdauer. Außer in den allerersten Krankheitstagen wird keine Ruhigstellung von Myositis-Patienten mehr empfohlen. Eine regelmäßige Physiotherapie sollte essenzieller Bestandteil der Therapie chronischer Myositiden sein.

Eine Besserung der Kraft konnte auch bei 10 DM/PM-Patienten durch ein zuhause durchführbares Übungsprogramm (Alexanderson 2005) sowie bei 5 IBM-Patienten durch kontrollierte Widerstandsübungen erzielt werden (Spector, Lemmer et al. 1997). Neue Daten demonstrieren, dass auch ein aerobes Training zu einer Verbesserung der Muskelkraft bei der IBM beitragen kann (Johnson, Collier et al. 2009).

Ein Cochrane-Review (Voet, van der Kooi et al. 2013) ergab keinen Anhalt für eine nachteilige Wirkung aeroben Trainings bei Patienten mit DM/PM. Es existiert jedoch keine  hinreichende auf randomisierten, kontrollierten Studien basierende Evidenz für einen vorteilhaften Effekt solcher Übungen. Obschon die Evidenzlage daher zusammengenommen als niedrig angesehen werden muss, stellt die Durchführung von Maßnahmen zur Verbesserung der Muskelkraft, auch unter rehabilitativen Bedingungen, aus unserer Sicht eine Möglichkeit der Stabilisierung des Krankheitsverlaufes dar. Aus diesem Grund muss auch die regelmäßige Durchführung von Physiotherapie aus unserer Sicht befürwortet werden.

Der Einsatz des Nahrungsergänzungsmittels Kreatinmonohydrat, das bei Gesunden und Personen mit verschiedenen neuromuskulären Erkrankungen zur vorübergehenden Kraftsteigerung führen kann, ist bislang bei Myositis-Patienten wenig erprobt. Tarnopolsky und Martin (Tarnopolsky and Martin 1999) führten eine offene und kontrollierte Studie mit 81 Patienten durch, worunter sich einige Myositis-Patienten befanden. Diese erhielten Kreatinmonohydrat zur Nahrungsergänzung (10 g Kreatinmonohydrat täglich für 5 Tage, anschließend 5 g/d für weitere 5 Tage. Beschrieben wurde eine – unabhängig von der Art der neuromuskulären Erkrankung – signifikante, ca. 10-%ige Kraftzuwachsrate nach Kreatingabe (Tarnopolsky and Martin 1999). Die Ergebnisse dieser Studie sind aufgrund der fehlenden Kontrollgruppe und Blindung nur eingeschränkt zu verwerten.

Patienten mit DM sollen wegen der Photosensitivität Sonnenschutz betreiben, d.h. Sonnenschutzpräparate mit hohem Lichtschutzfaktor, v.a. aber in ausreichender Menge auftragen, in der Sonne langärmelige Kleidung und Kopfbedeckung tragen und direkte Sonnenexposition in der Zeit von 11 bis 15 Uhr meiden.

Unwirksame Therapien

Obwohl Kasuistiken und offene Therapiestudien positive Effekte der Plasmapherese bei inflammatorischen Myopathien beschreiben, konnte eine placebokontrollierte Studie mit 39 Patienten in 3 Therapiearmen weder bei der Plasma- noch bei der Leukapherese einen positiven Effekt nachweisen (Miller, Leitman et al. 1992). Ebenso stellt die Ganzkörperbestrahlung keine geeignete Methode dar (Dalakas MC Stoneham: Butterworth 1981).

Versorgungskoordination

Wesentliche Teile der Diagnostik und Therapie von Myositiden können im ambulanten Bereich vorzugsweise im Rahmen eines Neuromuskulären Zentrums abgewickelt werden. Bei schwerer klinischer Betroffenheit ist aber häufig die stationäre Versorgung zur Diagnose bzw. differenzialdiagnostischen Einordnung und Therapie sinnvoll und notwendig. Die einbezogenen Fachdisziplinen neben der Neurologie sind die internistische Rheumatologie, die Dermatologie, seltener die Pulmonologie. Zwischen diesen Beteiligten muss außerdem die Hilfsmittelversorgung der Patienten koordiniert werden.

Redaktionskomitee

Prof. Dr. R. Dengler, Klinik für Neurologie, Medizinische Hochschule Hannover
Prof. Dr. T. Dörner, Med. Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charité Universitätsmedizin Berlin, Deutsches Rheumaforschungszentrum, Berlin
Prof. Dr. R. Hohlfeld, Institut für Klinische Neuroimmunologie, Ludwig-Maximilians-Universität München
Prof. Dr. A. Melms, Medical Park Bad Rodach und Neurologische Klinik, Universität Erlangen
Dr. Nico M., Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Münster
PD Dr. Al. Nast, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Charité, Berlin
Prof. Dr. K. Rösler, Klinik für Neurologie, Universitätsspital Bern
Prof. Dr. J. Schmidt, Klinik für Neurologie, Universitätsmedizin Göttingen
Prof. Dr. Dr. M. Sinnreich, Neuromuskuläres Zentrum, 
Neurologische Klinik, Universitätsspital Basel
Prof. Dr. C. Sunderkötter, Klinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. M. C. Walter, Friedrich-Baur-Institut, Ludwig-Maximilians-Universität München
PD. Dr. J. Wanschitz, Neurologische Universitätsklinik Innsbruck
Prof. Dr. H. Wiendl, Klinik für Neurologie, Universitätslinikum Münster
Prof. Dr. M. Worm, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Charité, Berlin

Federführend
Prof. Dr. H. Wiendl, Klinik für Neurologie, Albert-Schweitzer-Campus 1. Gebäude A 10, 48149 Münster, Tel. 0251/83-46810, Fax 0251/83-46812, E-Mail: heinz.wiendl@ukmuenster.de

Als Vertreter der Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke e.V.
Herr H. Ganter, Bundesgeschäftsführer, und Prof. Dr. Reinhard Dengler, stellvertretender Vorsitzender des Vorstandes, Klinik für Neurologie, Medizinische Hochschule Hannover

Als Vertreter der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft e.V.
Prof. Dr. C. Sunderkötter, Klinik für Hautkrankheiten, Universitätsklinikum Münster, Prof. Dr. Margitta Worm, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Charité, Berlin

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S2k

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© Deutsche Gesellschaft für Neurologie

Was gibt es Neues?

• Bei belastungsabhängigen Myalgien steigt die diagnostische Aussagekraft einer Muskelbiopsie, wenn ein oder mehrere der folgenden Zeichen/Symptome bestehen: i) Myoglobinurie, ii) „second wind“- Phänomen, iii) Muskelschwäche, iv) Muskelhypertrophie/Atrophie, v) HyperCKämie (> 3–5x erhöht) und vi) Veränderungen einer Myopathie im EMG, vii) positive Familienanamnese für die gleichen Beschwerden bzw. eine neuromuskuläre Erkrankung (1, 2).
• Bei V.a. eine Carnitin-Stoffwechselstörung stellt die Untersuchung des Carnitins und der Acylcarnitine im Serum mit Tandem-Massenspektrometrie derzeit die umfassendste und kosteneffizienteste Untersuchung dar und sollte einer invasiven Diagnostik vorausgehen (3).
• Die wichtigste Muskel-assoziierte Nebenwirkung von Statinen sind Myalgien bei 5 bis 10 % der Patienten. Statin-assoziierte Myopathien treten bei 0,1 %, Rhabdomyolysen bei 0,01 % der Patienten auf (4).
• Genvarianten im Gen SLCO1B1 führen zu einem erhöhten Risiko für eine Statin-induzierte Myopathie (5).
• Selten kann unter Therapie mit Statinen eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie auftreten, die durch proximale Muskelschwäche, extrem hohe CK-Werte und häufig Antikörper gegen 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase (HMGCR) charakterisiert ist (6).
• Mutationen im RYR1-Gen können Ursache von Myalgien mit oder ohne Rhabdomyolyse sein (7).

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 Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

• Myalgien sind meist ein unspezifisches Symptom bei einer Vielzahl neurologischer und anderer Erkrankungen und sind in vielen Fällen nicht durch eine primäre Schädigung des Skelettmuskels selbst verursacht.
• Primäre muskuläre Ursachen müssen bedacht werden, um eine angemessene Therapie anbieten und entsprechend beraten zu können.
• Bei Patienten, die unter Statinen tolerierbare Muskelsymptome oder keine Symptome und eine CK unter dem 10-Fachen der oberen Norm haben, kann eine Statin-Therapie in gleicher oder reduzierter Dosis unter Kontrollen fortgeführt werden. Bei Patienten mit intolerablen Symptomen oder einer CK-Erhöhung über das 10-Fache der Norm oder einer klinisch relevanten Rhabdomyolyse mit einer Erhöhung des Serumkreatinins bzw. der Notwendigkeit einer intravenösen Flüssigkeitstherapie sollte die Statin-Therapie beendet werden. Auf routinemäßige CK-Kontrollen bei symptomfreien Patienten kann verzichtet werden.
• Bei Patienten, die unter Therapie mit Statinen eine progrediente proximale/axiale Schwäche/Dysphagie/Myalgie erleiden und sehr stark erhöhte CK-Werte aufweisen, muss an eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie gedacht werden. Die Diagnose wird durch Antikörper gegen HMGCR unterstützt. Die Muskelbiopsie zeigt nekrotisierende Veränderungen und Regeneration, jedoch nur minimale lymphozytäre Infiltrate und keine perifaszikuläre Atrophie. Eine Aufregulation des „Major Histokompatibilitätskomplexes“, meist spärliche Infiltration durch Makrophagen und Ablagerung des terminalen Komplementkomplexes an nicht nekrotischen Muskelfasern sind typischerweise vorhanden (8). Im Gegensatz zur Statin-induzierten toxischen Myopathie/Rhabdomyolyse führt das alleinige Absetzen der Statine zu keiner Rückbildung der Symptome, die meisten Patienten benötigen eine immunsuppressive Therapie (6, 8).
• Die Anamnese bezüglich Medikamenten (bspw. Makrolidantibiotika, Cyclosporin) und Grapefruit bzw. Grapefruitzubereitungen, welche bei gleichzeitiger Verabreichung mit Statinen Myalgien/Myopathien verursachen können, sollte erhoben werden (9).
• Die MRT ist das bildgebende Verfahren der Wahl für die Beurteilung von Skelettmuskel-Pathologien. Trotz der Sensitivität des MRTs für das Erkennen eines pathologischen Muskelsignals ist das Stellen einer spezifischen Diagnose regelmäßig nicht möglich, da es eine Überlappung von bildgebenden Befunden bei verschiedenen Muskelerkrankungen gibt.

Basisuntersuchungen und ergänzende Untersuchungen in der Diagnostik von Myalgien

obligat

• Anamnese
• klinische Untersuchung
• Standardlabor

fakultativ

• Elektrophysiologie
• erweitertes Labor
• Genetik
• Muskelbiopsie
• Bildgebung des Muskels (Sonographie, MRT)

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Bitte beachten Sie: Die Langversion der Leitlinie finden Sie als PDF zum Download oben.