Was gibt es Neues?

  • Die Zahl der möglichen Gendefekte ist in den letzten Jahren enorm gestiegen, mittlerweile sind Defekte in 300 Genen identifiziert worden, die zu Myopathien führen können (Benarroch et al. 2020).
  • Neue molekulargenetische Hochdurchsatzverfahren („next generation sequencing“) ermöglichen die rasche und effiziente Untersuchung vieler Gene in einem Ansatz. Solche Untersuchungen sind bei Patienten mit gut definiertem Phänotyp, die in Neuromuskulären Zentren untersucht wurden, sinnvoll, wenn Defekte in verschiedenen Genen infrage kommen.
  • Die Identifikation des Gendefekts gewinnt immer mehr an Bedeutung, da bei hereditären Myopathien zunehmend genspezifische therapeutische Ansätze bestehen. 
  • Der Stellenwert von Bildgebung des Muskels mittels MRT oder Ultraschall hat zugenommen. 
  • Neue Medikamente wie z. B. Checkpoint-Inhibitoren können als Nebenwirkung eine Myopathie bedingen, was bei der Anamnese bedacht werden muss.
  • Die Leitlinie, die bisher nur für Erwachsene konzipiert war, umfasst jetzt auch Kinder und Jugendliche. 

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Anhand der klinischen Symptomatik (insbesondere Verteilung der Paresen) sollte eine klinische Syndromdiagnose vorgenommen werden: Gliedergürtelsyndrom, distales myopathisches Syndrom, okulopharyngeales Syndrom oder fazioskapulohumeroperoneales Syndrom, axial-ventilatorisches Syndrom. Belastungsinduzierte Beschwerden und Myoglobinurie lassen eine metabolische Myopathie vermuten.

Eine persistierende Erhöhung der Kreatinkinase (CK) nach körperlicher Schonung ist ein wichtiger Hinweis auf das Vorliegen einer Myopathie. Allerdings schließt ein normaler CK-Wert eine Myopathie nicht aus. Auch bei neurogener Muskelschwäche findet man vielfach eine mäßige CK-Erhöhung, die aber in der Regel nicht mehr als das 10-Fache der Norm ausmacht.

Bei jedem Patienten mit Verdacht auf eine Myopathie sollte eine EMG-Untersuchung erfolgen, um neurogene von myopathischen Prozessen zu unterscheiden und um eine Myotonie zu identifizieren. Außerdem sollten eine Neurographie und eine repetitive Serienreizung zum Ausschluss einer Neuropathie bzw. neuromuskulären Übertragungsstörung durchgeführt werden.

Bildgebend kann untersucht werden, welche Muskeln betroffen sind und ob degenerative oder entzündliche Ursachen zu erwarten sind. Die Bildgebung hilft insbesondere zur Auswahl des richtigen Biopsieorts. Die höchste Aussagekraft bietet das MRT. Die Myosonographie bietet sich insbesondere bei Kindern an, kann aber auch bei Erwachsenen wertvolle Ergebnisse liefern.

Zum Nachweis einer immunogen vermittelten Myositis ist in der Regel eine Muskelbiopsie indiziert. Bei hereditären Myopathien kann die Diagnosestellung primär über eine molekulargenetische Untersuchung angestrebt werden und vielfach auf eine Muskelbiopsie verzichtet werden. Gelingt der molekulargenetische Nachweis aber nicht, so ist eine Biopsie indiziert. Auch bei Nachweis von Sequenzvarianten unklarer Signifikanz kann eine Muskelbiopsie notwendig sein, um eine Pathogenität zu belegen. Die Probe einer Muskelbiopsie muss ausreichend groß sein und sorgfältig aufbereitet werden, sodass nicht nur histologische (ggf. auch immunhistologische) Untersuchungen erfolgen können, sondern auch Western-Blot-Analysen, enzymatische Messungen, elektronenmikroskopische Untersuchungen und DNA-Analysen. Die Muskelprobe sollte an einem spezialisierten Zentrum untersucht werden.

Bitte beachten Sie: Die Langversion der Leitlinie finden Sie als PDF zum Download oben.

ERRATUM – Bitte beachten Sie die Änderung

Liebe Leserinnen und Leser,
in dieser Leitlinie war im Abschnitt „Monoklonale Antikörper“ eine fehlerhafte Dosierungsangabe für Rituximab enthalten. Richtig ist: „…scheint die Gabe von… 2 x 1000 mg im Abstand von 14 Tagen eine zuverlässige B-Zell-Depletion …“ zu bewirken. Die Korrektur ist in dieser Online-Ausgabe durchgeführt. In der Buchausgabe ist diese Änderung auf Seite 847 zu beachten. (Stand: 16.05.2013)

Hinweise

Die Tabelle 2 in dieser Online-Version (Seite 9 im PDF-Download der Leitlinie) wurde inhaltlich korrigiert.
(Stand: März 2017)

Das Schema zur eskalierenden Immuntherapie (Abb. 1) wurde in dieser Online-Version (Seite 25 im PDF-Download der Leitlinie) modifiziert. Zudem ist im Abschnitt „Eskalationstherapie“ -> Monoklonale Antikörper (im PDF auf Seite 34) der Hinweis auf die Erfahrung mit immunselektiv wirksamen Antikörpern ergänzt worden. (Stand: Juni 2015)

Was gibt es Neues?

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Definition und Klassifikation

Definition des Gesundheitsproblems

Die Myasthenia gravis (MG) und die anderen myasthenen Syndrome beruhen auf einer Störung der neuromuskulären Erregungsübertragung (▶ Tab.1). Die häufigste Form der autoimmunen MG wird durch pathogene Autoantikörper (Auto-AK) gegen den nikotinischen Acetylcholin-Rezeptor (AChR) an der neuromuskulären Synapse hervorgerufen. Bei einer Variante, der für AChR-AK „seronegativen“ Myasthenia gravis, finden sich bei einem Teil pathogene Auto-AK gegen die muskelspezifische Tyrosinkinase (MuSK; Anti-MuSK-AK-assoziierte MG = MAMG). Weitere Subgruppen haben Autoantikörper gegen LRP4 (low-density lipoprotein receptor-related protein 4; (Higuchi, Hamuro et al. 2011; Pevzner, Schoser et al. 2012)) oder Agrin (Gasperi, Melms et al. 2014).

Der Autoantikörperstatus dient der Klassifikation, hat aber keinen grundsätzlichen Einfluss auf die Therapieprinzipien. Sinnvollerweise sollte der Begriff einer seronegativen MG nur für Patienten verwendet werden, die keinen der genannten Antikörper aufweisen.

Die Therapie des paraneoplastischen und nicht paraneoplastischen Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndroms (LEMS) wird im letzten Teil dieser Leitlinie besprochen. Zur Diagnostik bei LEMS sei auch auf die Leitlinie „Paraneoplastische Syndrome“ verwiesen.

Klassifikation und Epidemiologie

Die Inzidenz der MG bewegt sich zwischen 0,25 und 2,0 pro 100.000 Einwohner, die Prävalenz ist dank der erfolgreichen Therapie und normalen Lebenserwartung heute höher geworden (weltweit 78:100000 (Spannweite: 15–179; (Carr, Cardwell et al. 2010)). Rund 10% sind Kinder im Alter unter 16 Jahren. Es scheint ein erhöhtes familiäres Risiko für Myasthenia gravis zu bestehen: Das Erkrankungsrisiko für Geschwister von an neuromuskulären Erkrankungen leidenden Personen liegt bei 4,5% (Hemminki, Li et al. 2006).

Eine pragmatische Unterteilung unterscheidet die (rein) okuläre Myasthenie, die generalisierte Myasthenie leichter/mittlerer/schwerer Ausprägung und die „paraneoplastische“ Myasthenie beim Vorhandensein eines Thymoms.

Die okuläre Myasthenie betrifft lediglich die äußeren Augenmuskeln einschließlich des M. levator palpebrae und äußert sich mit einer Ptose und Doppelbildern. Die Doppelbilder können transient sein, im Tagesverlauf fluktuieren und folgen keinem neurogenen Muster. Konjugierte Blickparesen sprechen gegen eine Myasthenie. Im Ermüdungstest (prolongierter Blick nach oben über eine Minute) lassen sich latente Störungen aufdecken und bestehende Symptome verstärken (Toyka 2006). Okuläre Symptome sind oft Initialsymptome einer später generalisierten MG.

Nur bei 10–20% der Patienten bleibt die Schwäche stets auf die Augenmuskeln beschränkt, wobei als Zeitraum bis zur Generalisierung etwa bis maximal 24 Monaten angenommen wird (Robertson, Deans et al. 1998). Bei der Mehrzahl entwickelt sich in diesem Zeitraum eine generalisierte Myasthenie. Die generalisierte MG ist hier als jegliche Mitbeteiligung von Gesichts-, Schlund-, Hals/Nacken- und Skelettmuskulatur definiert, unabhängig von Verteilung und relativer Ausprägung. Dabei sind Patienten mit einer deutlichen Beteiligung der Schlund- und Atemmuskulatur stärker gefährdet, eine kritische Verschlechterung im Sinn einer myasthenen Krise zu erleiden. Der Verlauf der Myasthenie während einer Schwangerschaft ist nicht vorhersehbar, meist aber vor allem im 2. und 3. Trimenon etwas milder (Batocchi, Majolini et al. 1999; Hoff, Daltveit et al. 2007). Im Rahmen des Geburtsvorgangs können eine Ermüdung der Muskulatur und damit eine Indikation zur Sectio entstehen. Patientinnen mit Myasthenie sollten an einer Klinik mit der Möglichkeit zur intensivmedizinischen Nachbetreuung der Kinder entbinden (s.u. neonatale Myasthenie).

Die amerikanische Myasthenia-gravis-Gesellschaft MGFA hat eine Modifikation der ursprünglich von Osserman 1958 entworfenen Klassifikation der Myasthenia gravis vorgeschlagen, um Patienten mit gleichartigen klinischen Charakteristika in Kohorten zu kategorisieren. Diese Klassifikation dient nicht der Messung des klinischen Behandlungserfolgs und des aktuellen Status, sondern folgt dem maximalen klinischen Schweregrad (▶ Tab. 2).

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Auf dem Boden klinischer, epidemiologischer, (immun-)genetischer Befunde und der Thymuspathologie wurde bereits Anfang der 1980er Jahre (Compston, Vincent et al. 1980) die Heterogenität der autoimmunen Myasthenia gravis dargestellt (▶ Tab. 3). Die generalisierte MG mit frühem Beginn (< 45 Jahre „early-onset“ MG, EOMG), wird von derjenigen mit spätem Beginn (> 45 Jahre „late-onset“ MG, LOMG) unterschieden. Bei etwa 15% aller MG-Patienten bleibt die MG rein okulär (OMG; (Robertson, Deans et al. 1998; Tackenberg, Hemmer et al. 2001). Bei der EOMG findet sich in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle eine lymphofollikuläre Hyperplasie (LFH) des Thymus, bei der LOMG findet sich eine altersentsprechende Involution des Thymus. 10–15% aller Patienten haben ein Thymom („Thymom-assoziierte“ MG, TAMG), das je nach Malignität und histologischem Befund als A, AB, B1-B3 klassifiziert wird.

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Myasthene Krise

Die myasthene Krise ist eine lebensbedrohliche Exazerbation der MG mit respiratorischer Insuffizienz und Aspiration. Häufigste Ursachen sind Infektionen und Medikamenteneinnahmefehler sowie die unzureichende Immunsuppression oder gar deren zu frühe Beendigung. Gefährdet sind insbesondere Patienten mit instabilen bulbären und respiratorischen Symptomen (Vitalkapazität < 1000 ml bei Frauen bzw. < 1500 ml bei Männern) und multimorbide Patienten im höheren Lebensalter. Ohne intensivmedizinische Therapie inklusive Plasmaaustausch (siehe auch ▶ Tab. 9) hatte die myasthene Krise eine hohe Mortalität, die allerdings auch unter guten intensivmedizinischen Verhältnissen immer noch bis zu 5% beträgt (in Deutschland 2–3%) (Thomas, Mayer et al. 1997; Lacomis 2005; Jani-Acsadi and Lisak 2007). Lebensalter, Multimorbidität und Ausmaß der respiratorischen (Partial-)Insuffizienz sind die wichtigsten Prädiktoren (OR > 9) für das Überleben einer myasthenen Krise (Alshekhlee, Miles et al. 2009).

Neonatale Myasthenie

Autoantikörper der IgG-Klasse passieren die Plazentaschranke, gelangen in den kindlichen Blutkreislauf und können unabhängig vom klinischen Zustand und Antikörperstatus der Myasthenie der Mutter (Antikörper gegen AchR, MuSK oder unbekannte AK) (O'Carroll, Bertorini et al. 2009; Murray, Kedar et al. 2010) eine transiente neonatale Myasthenie hervorrufen (Häufigkeit etwa 1:12 Neugeborene myasthener Mütter). Auch beim Stillen werden Autoantikörper in den ersten Tagen post partum mit dem Kolostrum (anschließend sind keine signifikanten Antikörperspiegel mehr messbar) über die Muttermilch übertragen. Die neonatale MG entwickelt sich erst in den ersten Tagen post partum. Jedoch bestehen aus Expertensicht keine Einwände gegen das Stillen, auch unter Einnahme von Pyridostigmin und Prednisolon in üblicher Dosierung. Bei adäquater Akuttherapie (Pyridostigmin oral, per Nasensonde oder parenteral, sehr selten Austauschtransfusion) ist die Prognose sehr gut. Die Symptome klingen meist innerhalb weniger Wochen ab. AChR-AK sind (bei Antikörper-positiver MG der Mutter) nach mehr als 3 Monaten nicht mehr nachweisbar. Mit einer späteren Myasthenie beim Kind muss nicht gerechnet werden. Extrem selten ist ein neonatales Syndrom, gekennzeichnet durch intrauterine Hypomobilität des Fetus, multiple Gelenkversteifungen, Totgeburt oder Abort, das als autoimmun vermittelte Variante der Arthrogryposis multiplex congenita durch Autoantikörper gegen fetale AchR (Gamma-Untereinheit) hervorgerufen wird.

Medikamente, die eine Myasthenia ­gravis verschlechtern können

Die neuromuskuläre Synapse weist bei Erkrankungen wie der Myasthenia gravis und dem Lambert-Eaton-Syndrom einen reduzierten Sicherheitsfaktor der Neurotransmission auf. Dies bedeutet eine geringere Toleranz gegenüber allen Medikamenten, die direkt oder indirekt die Funktion der dort befindlichen Ionenkanäle oder der Acetylcholin-Esterase beeinflussen. Viele Substanzklassen können mit der Neurotransmission interferieren, dabei eine Myasthenia gravis verschlechtern oder eine latente Störung demaskieren. Konsequenterweise sollte beim Beginn einer Behandlung mit neuen Medikamenten auf Veränderungen der Myasthenie-Symptome geachtet werden. Die wichtigsten Substanzen und Stoffgruppen sind in ▶ Tab. 4 genannt. Praktische Bedeutung hat die stark erhöhte Empfindlichkeit gegenüber muskelrelaxierenden Substanzen vom Curare-Typ (Dosisanpassung notwendig), Benzodiazepinen und Strukturverwandten sowie einigen Antibiotika (Aminoglykoside, Tetrazykline, Gyrasehemmer, Makrolide und Ketolide).

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Im Zweifelsfall muss eine Abwägung zwischen einer vitalen Therapieindikation und einer potenziellen Verschlechterung der Myasthenie erfolgen. Im Allgemeinen wird aber aus Sorge um eine medikamentenbedingten Verschlechterung der Fehler gemacht, bei myasthener Verschlechterung und gleichzeitigem Infekt zu lange mit der Antibiotikagabe zu warten.

D-Penicillamin und Chloroquin werden als Basistherapeutika in der Rheumatologie verwendet und können selbst eine autoimmune AChR-AK-positive MG auslösen, die nach Absetzen reversibel ist (sicher weit unter 1% aller Myasthenie-Patienten). D-Penicillamin und Chloroquin sollen bei Myasthenie-Patienten nicht eingesetzt werden.

Pathophysiologie

Autoimmunpathogenese

Ursache der autoimmunen Myasthenia gravis ist ein Verlust von funktionsfähigen Acetylcholin-Rezeptoren (nAChR) an der motorischen Endplatte durch verschiedene Autoantikörper (AK). In ca. 85% liegen AK gegen den AChR vor. Zum Teil handelt es sich dabei um "low-affinity"-AK, die mit dem  herkömmlichen Testverfahren (RIA) nicht detektiert werden können (Leite, Jacob et al. 2008). AK gegen die "main immunogenic region" (MIR) am Rezeptor korrelieren mit dem Ausmaß der Klinik (Masuda, Motomura et al. 2012). Neben einer funktionellen Blockade des Rezeptors oder dessen Internalisation kann es über eine Aktivierung der Komplementkaskade zu einer Zerstörung der Endplattenarchitektur kommen (Masuda, Motomura et al. 2012). Gemeinsam mit den sekundär auftretenden myopathischen und mitochondrialen Veränderungen lässt dies das schlechtere Ansprechen auf die symptomatische Therapie verständlich erscheinen (Martignago, Fanin et al. 2009).

Autoantikörper gegen MuSK (vom nicht komplementbindenden IgG4 Typ) verhindern die Interaktion von LRP4 mit MuSK wodurch die reguläre Agrin-induzierten Formation der neuromuskulären Synapse gestört wird (Huijbers, Zhang et al. 2013). Antikörper gegen LRP4 und Agrin wuden in wenigen seronegativen Patienten beschrieben und dürften in diesen funktionell relevant sein (Higuchi, Hamuro et al. 2011; Pevzner, Schoser et al. 2012; Zhang, Shen et al. 2014). Das gemeinsame Vorkommen von AchR-AK und MuSK-AK wird, von seltenen Einzelfällen abgesehen, praktisch nicht beobachtet (Diaz-Manera, Rojas-Garcia et al. 2007).

Die MG manifestiert sich entweder als Autoimmunerkrankung wobei bestimmte immungenetische Merkmale prädisponierend wirken (s. Tab. 3)  oder als paraneoplastisches Syndrom, allerdings nur bei Thymustumoren, nicht aber bei anderen malignen Tumoren oder hämatoonkologischen Erkrankungen (Cavalcante, Bernasconi et al. 2012; Marx, Pfister et al. 2013). Einzelne Fälle einer AchR-Ak positiven MG wurden im Rahmen einer chronischen Graft versus Host Disease nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation beobachtet (Smith, Aarli et al. 1983). Wie bei anderen Autoimmunerkrankungen wurde eine Funktionsstörung regulatorischer T-Zellen beschrieben (Balandina, Lecart et al. 2005; Luther, Poeschel et al. 2005).

Thymus und Myasthenie

Der Thymus weist bei der überwiegenden Mehrzahl der MG-Patienten mit positiven AChR-AK pathologische Veränderungen auf und scheint eine zentrale Rolle bei der Initiierung der Autoimmunpathogenese zu spielen. Bis zu 70% der juvenilen Patienten zeigen im Thymus eine Thymitis (lymphofollikuläre Hyperplasie) mit Keimzentren als Ausdruck eines aktiven immunologischen Prozesses. Unterschiedliche Ursachen dürften für die Störung der Toleranzinduktion gegenüber dem AChR im Thymus verantwortlich  sein, wobei sowohl der genetische Hintergrund, induzierende Infektionen oder stochastische Elemente angeschuldigt werden (Cavalcante, Bernasconi et al. 2012; Marx, Pfister et al. 2013). Bei 10–15% tritt die MG (unabhängig von der klinischen Ausprägung) als paraneoplastisches Syndrom bei einem Thymom auf. Unter den thymomassoziierten paraneoplastischen Syndromen ist die MG mit 60% am häufigsten. Die gängige WHO-Klassifikation der Thymome und die Assoziation mit der MG sind in ▶ Tab. 5 zusammengestellt. Nahezu alle Patienten mit einem MG-assoziierten Thymom haben positive AChR-AK. Titin-AK (MGT-30) sind bei Patienten unter 60 Jahren häufig mit einem Thymom assoziiert (Voltz, Albrich et al. 1997). Thymome wurden bei Patienten mit MuSK-AK bisher nur in Einzelfällen gefunden (Lauriola, Ranelletti et al. 2005; Leite, Strobel et al. 2005).

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Diagnostik

Die Diagnose einer Myasthenia gravis (MG) bereitet bei typischen anamnestischen Hinweisen und klinischen Symptomen in der Regel keine besonderen Schwierigkeiten. Bei jungen Frauen und Fehlen von eindeutigen okulomotorischen Symptomen geht der Diagnose nicht selten eine psychopathologische Fehldiagnose voraus. Bei ungewöhnlicher Präsentation ist stets eine umfassende Diagnostik zur Sicherung der Diagnose erforderlich. Typische diagnostische Probleme bereiten MG-Patienten mit autoimmunen Mehrfacherkrankungen wie Morbus Basedow, Hashimoto-Thyreoiditis, SLE; bei okulärer MG sind es insbesondere komplexe strabologische Vorerkrankungen.

Anamnese

Gezieltes Fragen nach Doppelbildern, Kau-, Schluckbeschwerden, Gewichtsabnahme; abnorme Ermüdung proximaler Muskelgruppen einschließlich der Nackenmuskulatur unter Belastung vor allem in der zweiten Tageshälfte; transiente Verschlechterung der Symptome bei Infekten, Einnahme bestimmter Medikamente oder bei Frauen zu Zeiten der Menstruation.

Klinische Untersuchung

Auffällig normaler Allgemeinbefund! Kompletter neurologischer Status vorzugsweise mit Quantifizierung der Muskelfunktionen (Myasthenie-Score). Typischerweise finden sich rein motorische Störungen: Ptose (uni- oder bilateral), Doppelbilder mit Zunahme unter Belastung (Belastungstests), positiver Simpson- und Recovery-Test, Nachweis des Cogan´schen Lidzuckungszeichens. Untersuchung auf Zeichen eines Begleitschielens (Cover-Test u. a. auf Heterophorie/Heterotropie); bulbäre Symptome (Rhinolalie, Dysarthrie, verschliffene Artikulation beim Zahlenreihensprechen); vorzeitige Ermüdbarkeit der Haltemuskulatur bei guter Motivation (besonders kritisch ist eine vorzeitige Ermüdung der Nackenmuskulatur, die häufig einhergeht mit pharyngealer Symptomatik, deshalb müssen diese Patienten intensiv überwacht werden); eingeschränkte Vitalkapazität; Flüssigkeitsaustritt aus der Nase beim Schlucken. Ein umfassender quantitativer Myasthenie-Score (Besinger, Toyka et al. 1983), QMG, erweitert von (Jaretzki, Barohn et al. 2000) erleichtert die klinische Dokumentation und Verlaufsbeurteilung.

Elektrophysiologie

Supramaximale, repetitive Nervenstimulation des N. accessorius oder N. facialis mit 3 Hz vor und/oder nach Arbeit (Schumm and Stohr 1984): Ein Dekrement (> 10% Flächendekrement oder Amplitudendekrement von über 12–15% zwischen dem 1. und 5. Stimulus) ist pathologisch und findet sich bei maximal etwa 20% mit okulärer und etwa bei 80% mit generalisierter Myasthenie. Ein fehlendes Inkrement bei repetitiver Nervenstimulation mit 30 Hz bzw. bei posttetanischer Einzelstimulation verweist auf die postsynaptische Lokalisation der neuromuskuären Übertragungsstörung. Die Einzelfaser-
­Elektromyografie mit typisch erhöhtem Jitter und Blockierungen wird trotz ihrer diagnostischen Empfindlichkeit selten angewandt. Bei längeren Krankheitsverläufen finden sich durchaus auch myopathische Veränderungen im Elektromyogramm.

Pharmakologische Tests

Der Edrophonium-Test (früher Tensilon®-Test) und der Neostigmin-Test sind nur sinnvoll bei objektivierbaren und somit auch vor und nach Testapplikation erfassbaren Symptomen. Beide können bei schwierig einzuschätzender klinischer  Symptomatik mit der repetitiven Nervenstimulation kombiniert werden. Als einfachere Variante gilt der orale Test mit Pyridostigmin (s.u.). Eine Fotodokumentation vor/nach Gabe der Medikation ist sinnvoll.

Edrophonium-Test

Nach intravenöser Applikation von Edrophonium (fraktionierte Gabe von 2 + 3 + 5 mg bei Erwachsenen, fraktionierte Gaben von 2–3 x 0,02 mg/kg KG bei Kindern) tritt im Falle eines positiven Ansprechens innerhalb von 30–60 Sekunden eine klinische Besserung der objektivierbaren Kernsymptome auf und sollte vorher/nachher fotodokumentiert werden. An den Augenlidern kann als Ausdruck des Acetylcholin-Überangebots oft ein vorübergehendes Faszikulieren auftreten. Das Antidot Atropin (0,5–1,0 mg) sollte injektionsfertig bereit liegen und bei ausgeprägten muskarinen Nebenwirkungen (Bradykardie, hypotone Kreislaufreaktion, Bronchospasmus) sofort verabreicht werden (Anmerkung: Man kann es auch abschirmend vorab applizieren und ggf. einen Placeboeffekt testen!)

Der Edrophonium Test ist bei Patienten in der Ambulanz zur Prüfung, ob Cholinesterase-Inhibitoren unter- oder überdosiert sind, wegen der Gefahr der Asystolie kontraindiziert. Ferner ist der Edrophonium Test kontraindiziert bei bekannten bradykarden Herzrhythmusstörungen und Asthma bronchiale. Nutzen und Risiko müssen grundsätzlich sorgsam gegeneinander abgewogen werden.

Bezugsquelle von Edrophonium-Chlorid: über Apotheken oder Arzneimittelimport.

Neostigmin-Test

Beim Neostigmin-Test ist der Eintritt der Wirkung erst nach einigen Minuten zu erwarten und hält über etwa eine Stunde an. Der Test empfiehlt sich, wenn die Beurteilung der Symptome erschwert ist, insbesondere bei psychogener Überlagerung oder dissoziativen Symptombildern.

Alternativen zum Edrophonium-Test

Besonders bei älteren Patienten und in der ambulanten Situation hat sich der orale Pyridostigmin-Test mit 30–60 mg Pyridostigmin bewährt. Falls nach 45–60 Minuten (z.B. nach einer Kaffeepause des Patienten) eine eindeutige Besserung sichtbar wird, ist er als positiver pharmakologischer Test zu werten und empirisch ähnlich sensitiv wie der Edrophonium-Test. Der Patient verbleibt aus Sicherheitsgründen während der Wartezeit in der Ambulanz oder Sprechstunde unter ärztlicher Überwachung. Der Effekt sollte vorher/nachher fotodokumentiert werden.

Der „Ice-on-Eyes“-Test kommt als relativ einfach durchzuführende und nicht pharmakologische Untersuchungstechnik zusätzlich in Frage (Reddy and Backhouse 2007; Chatzistefanou, Kouris et al. 2009; Kearsey, Fernando et al. 2010). Insbesondere wenn Cholinesterase-Hemmer vermieden werden sollen, ist der Test hilfreich, allerdings nicht spezifisch für die neuromuskuläre Übertragungsstörung.

Der „Cogan-Lid-Twitch“-Test (Singman, Matta et al. 2011) zeigte bei einem Kollektiv von 117 Patienten mit rein okulären Symptomen einer neuroopthalmologischen Ambulanz eine Sensitivität von 75%.

Labordiagnostik

Routinelabor mit Standardparametern zur Einschätzung komplizierender Begleiterkrankungen (Diabetes, Nephropathie, autoimmune Schilddrüsenerkrankungen, Kreatinkinase!) und zur Überwachung der Immuntherapie (vgl. ▶ Tab. 8).

Autoantikörperdiagnostik

Bildgebung

Im Einzelfall erforderliche ­Unter­suchungen (zur Klärung differenzial­diagnostischer Fragen)

Differenzialdiagnose

Die wichtigsten Differenzialdiagnosen der Myasthenia gravis sind in ▶ Tab. 6 aufgeführt.

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Therapie

Die zur Therapie der Myasthenia gravis eingesetzten Medikamente sind in ▶ Tab. 7 und ▶ Tab. 8 aufgelistet. Einen schematischen Überblick gibt ▶ Abb. 1 Unabhängig vom nachgewiesenen Antikörper wird die MG nach denselben Prinzipien behandelt, wobei es unter den MAMG-Patienten häufiger schwerere Verläufe mit der Notwendigkeit einer Therapieeskalation zu geben scheint (Guptill and Sanders 2010).

Im Fall einer geplanten oder eingetretenen Schwangerschaft unter immunsuppressiver und symptomatischer Therapie oder Notwendigkeit einer solchen Therapie in der Schwangerschaft und Stillzeit empfiehlt sich ein Vorgehen gemäß aktueller Empfehlungen des Pharmakovigilanz- und Beratungszentrums für Embryonaltoxikologie unter www.embryotox.de.

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Systematische Bewertungen der Therapie bei Myasthenia gravis der Cochrane Library (http://www.cochrane.org/cochrane/revabstr/mainindex.htm) liegen vor für den Einsatz von Cholinesterase-Inhibitoren (Mehndiratta, Pandey et al. 2011), von Immunglobulinen (Gajdos, Chevret et al. 2012), der Plasmapherese (Gajdos, Chevret et al. 2002), von Glukokortikosteroiden (Schneider-Gold, Gajdos et al. 2005), von Immunsuppressiva (Hart, Sathasivam et al. 2007) und die Thymektomie bei nicht-paraneoplastischer MG (Cea, Benatar et al. 2013) sowie für die Therapie des LEMS (Keogh, Sedehizadeh et al. 2011).

Eine „Task Force“ europäischer Myasthenie-Experten hat nach Sichtung der publizierten Therapiestudien eine Fortschreibung des ersten Konsensusreports aus dem Jahr 2006 zur Behandlung neuromuskulärer Autoimmunkrankheiten vorgelegt (Skeie, Apostolski et al. 2010). Darüber hinaus wurden vom Ärztlichen Beirat der Deutschen Myasthenie Gesellschaft (DMG) für den deutschsprachigen Raum vertiefende Empfehlungen für die Immuntherapie der MG verfasst, die erfahrenen Neurologen eine weitere Orientierung geben können (Henze, Janzen et al. 2010 a; Henze, Janzen et al. 2010 b). Zur Behandlung der okulären Myathenie liegt eine erste systematische Bewertung durch die Cochrane Library (Benatar and Kaminski 2012) sowie durch eine Expertengruppe der EFNS/ENS vor (Kerty, Elsais et al. 2014).

Zum Problem des Off-Label-Einsatzes:
Nur wenige Pharmaka, die in der Praxis seit vielen Jahren mit Erfolg eingesetzt werden, sind für die Therapie der MG zugelassen. Das trifft auch auf Substanzen zu, die wissenschaftlich in klinischen Studien geprüft wurden. Die Einschränkungen der freien Therapiewahl durch die Zulassungsproblematik darf nicht dazu führen, Patienten eine potenziell wirksame Therapie vorzuenthalten. Aufgrund der aktuellen Rechtsprechung müssen Patienten vor dem Off-Label-Einsatz eines Medikaments auf diese Tatsache hingewiesen werden und die Notwendigkeit einer Zustimmung zur Kostenübernahme durch den Kostenträger kennen. Daher empfiehlt es sich, die Aufklärung über die Indikation und typischen Nebenwirkungen nicht zugelassener Medikamente schriftlich festzuhalten und vom Patienten abzeichnen zu lassen. Der Off-Label-Einsatz kann damit begründet werden, dass die MG eine schwerwiegende chronische, die Lebensqualität auf Dauer beeinträchtigende Erkrankung mit potenziell lebensbedrohlichen Exazerbationen ist, dass die hier im Folgenden genannten Therapieoptionen in wissenschaftlichen Studien in ihrer Wirksamkeit geprüft wurden, es dazu keine Therapiealternative gibt und aufgrund der Datenlage die begründete Aussicht besteht, mit den eingesetzten Präparaten einen Behandlungserfolg zu erzielen (Urteil des Bundessozialgerichtes (Akt.Zeichen: B1KR7/05R)). Plausibel ist der off label use bei der MG unter zwei wesentlichen Bedingungen:

  1. Kontraindikationen gegen oder Unverträglichkeit von zugelassenen Substanzen (Prednisolon, Azathioprin).
  2. Unzureichendes Ansprechen auf Azathioprin und/oder Langzeit-Steroidbedarf von mehr als 7,5 mg Prednisolon-Äquivalent/Tag („Cushing-Schwelle“).

Symptomatische Therapie

Cholinesterase-Inhibitoren (ChEI; ­ Pyridostigmin, Neostigmin, Ambenonium) stellen die wichtigste symptomatische Basistherapiemaßnahme dar. Die Wirksamkeit dieser Substanzen ist durch elektrophysiologische Untersuchungen belegt, ihr breiter Einsatz in der Therapie der MG gründet sich jedoch auf unkontrollierte Beobachtungsstudien, Fallberichte/-serien und die tägliche klinische Erfahrung (Skeie, Apostolski et al. 2010; Mehndiratta, Pandey et al. 2011). Ethische Gründe verbieten heute placebo-kontrollierte randomisierte Studien. So findet sich in der Cochrane-Analyse zum Einsatz von ChEI nur eine einzige randomisierte kontrollierte Studie aus dem Jahr 1996, in der die Wirksamkeit von Neostigmin bei 10 Patienten mit generalisierter MG gegen Placebo in einem methodisch nicht vollständig transparenten Cross-over-Design gezeigt wurde (Badrising et al. 1996 als Abstract publiziert; (Mehndiratta, Pandey et al. 2011)).

Patienten mit MusK-Ak positiver MG sprechen in unkontrollierten Fallserien oft schlechter auf ChEI an als Patienten mit AChR-AK-positiver MG. In diesen Fällen wurden meist höhere Dosen eingesetzt, was aufgrund der bei Patienten mit MusK-Ak positiver MG bestehenden ACh-Hypersensitivität mit der Gefahr vermehrter systemischer unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) einhergehen kann und zu besonderer ärztlicher Aufmerksamkeit führen muss (Punga, Flink et al. 2006; Evoli, Bianchi et al. 2008). Bei manchen dieser Patienten ist Ambenonium-Chlorid eine sinnvolle Alternative.

Die enterale Resorption von ChEI ist gering und individuell sehr variabel. Zu den empirischen Äquivalenzdosen bei oraler und parenteraler Applikation sei auf ▶ Tab. 8 verwiesen.

Pyridostigmin-Bromid*
ist heute das Medikament der Wahl für die orale Langzeitbehandlung. Cholinerge Überdosierungserscheinungen sind bei Dosierungen unter 300 mg/d in der Regel nicht zu erwarten. Die in diesem Dosisbereich auftretenden UAW sollen nicht mit dem Terminus der „cholinergen“ Krise belegt werden. Unter i.v. Gabe kann es rasch zu starker Bronchialsekretion, Bronchospasmus und dem Bild einer cholinergen Intoxikation (früher „cholinerge“ Krise) kommen (verstärkte myasthene Muskelschwäche mit cholinergen Intoxikationszeichen: abdominelle Krämpfe, Harndrang, Hypersalivation, Schwitzen, AV-Block, Miosis). Die parenterale Behandlung (kurzzeitig können maximal 24 mg/d i.v. gegeben werden) erfordert immer eine Überwachung auf einer „Intermediate Care-„ oder Intensivstation. Die häufigsten systemischen UAW bei oraler Gabe sind gastrointestinale Beschwerden (in bis zu 30% Diarrhö, Krämpfe), Hypersalivation (6%), Schwitzen (4%), Bradykardien, Verschwommensehen und vereinzelt Albträume (Skeie, Apostolski et al. 2010; Mehndiratta, Pandey et al. 2011). Zur Äquivalenzdosierung bei oraler oder intravenöser Gabe siehe ▶ Tab. 8.

Ambenonium-Chlorid
ist ein wenig verbreitetes, preiswertes Medikament, das bei Bedarf über den Arzneimittel­großhandel bezogen werden kann. Ambenonium hat weniger muskarinerge, aber häufiger zentralnervöse Nebenwirkungen als Pyridostigmin. Bei seltener Bromid-Unverträglichkeit ist Ambenonium eine Alternative zu Pyridostigmin. Es steht nur als orale Medikation zur Verfügung.

Edrophonium-Chlorid
(früher als Tensilon® im Handel) ist nicht als Arzneimittel zugelassen und wird wegen seiner kurzen Wirkungszeit nur zu diagnostischen Zwecken eingesetzt. Der Edrophonium Test ist bei Patienten in der Ambulanz zur Prüfung, ob Cholinesterase-Inhibitoren unter- oder überdosiert sind, wegen der Gefahr der Asystolie kontraindiziert.

Neostigmin
war die erste Substanz, die klinisch eingesetzt wurde (Walker 1935) und auch parenteral bei Schluckstörungen gegeben werden konnte (M. Walker setzte 1935 als erste Substanz Physostigmin-ein und wechselte wegen der ZNS-Gängigkeit und den daraus resultierenden zentralnervösen Nebenwirkungen zu Pyridostigmin). Tabletten sind bei uns nicht mehr im Handel (aber in USA und Kanada noch verfügbar).

Andere
In einer kleinen placebokontrollierten, randomisierten Pilotstudie zeigte der β2-Agonist Terbutalin einen positiven Effekt auf die Muskelkraft bei 5 von 8 behandelten MG-Patienten (Soliven, Rezania et al. 2009). Es bleibt abzuwarten, ob der Effekt in einer größeren Studie ebenfalls nachzuweisen ist.

Patienten aus der ehemaligen Sowjetunion werden noch oft mit Distigmin-Bromid (Ubretid®), einem anderen Cholinesterase-Inhibitor behandelt, der bei neurogenen Blasenentleerungsstörungen einsetzt wird. Die Hinweise zur Behandlung der Myasthenie in der Literatur hierzu sind spärlich, es dürfte nur in sehr seltenen Fällen als Ausweichpräparat in Betracht kommen. Es scheint aufgrund einer schnelleren Akkumulation leichter zu einer cholinergen Krise zu führen.

Außer einer negativen placebokontrollierten Studie für den Einsatz von 3,4-Diaminopyridin (DAP) bei Kindern und Jugendlichen (Anlar, Varli et al. 1996) existieren keine Daten zur Wirksamkeit von DAP bei autoimmuner MG. Der Einsatz wird bei der autoimmunen MG nicht empfohlen. Es gibt einzelne Berichte, dass Patienten mit einer MusK-AK positiven MG und einer genetisch-bedingten MG infolge DOC7 Mutation von 3,4-Diaminopyridin oder auch Ephedrin/Salbutamol profitieren könnten (Schara, Barisic et al. 2009; Lorenzoni, Scola et al. 2013).

Immuntherapie

Der Nutzen einer Immunsuppression bei einer generalisierten Myasthenie ist allgemein akzeptiert, allerdings formal nur für wenige der verwendeten Immunsuppressiva durch größere randomisierte, kontrollierte Studien mit Klasse-1-Evidenz belegt. In einzelnen randomisierten, kontrollierten Studien konnte ein positiver Effekt einzelner Immunsuppressiva sogar nicht nachgewiesen werden. Diese Studien wiesen jedoch häufig methodische Schwächen auf, die an der jeweiligen Stelle diskutiert werden und den in der Praxis erwiesen Nutzen dieser Substanzen nicht in Frage stellen sollten.

Patienten mit einer zunächst rein okulären Myasthenie entwickeln unter Immunsuppression seltener eine Progression zu einer generalisierten Myasthenie (Sommer, Sigg et al. 1997; Kupersmith 2009). Studiengestützte Erfahrungen und prognostische Parameter zur Beendigung einer Immunsuppression existieren nur spärlich (Hohlfeld, Toyka et al. 1985). Nach einer mehrjährigen stabilen Remission kann ein protrahierter Auslassversuch unternommen werden. Das abrupte Absetzen der Immunsuppression in einem unzureichend stabilisierten Zustand ist riskant und sollte vermieden werden, da es zum Wiederauftreten myasthener Symptome bis hin zu einer myasthenen Krise führen kann (Witte, Cornblath et al. 1984; Hohlfeld, Toyka et al. 1985). In einzelnen Fällen muss eine Immunsuppression lebenslang beibehalten werden. Mit zunehmender Dauer einer Immunsuppression können opportunistische Infektionen, Lymphome und andere schwerwiegende therapieassoziierte Begleiterkrankungen auftreten, sodass in der Regel eine Therapie mit Azathioprin von mehr als 10 Jahren Dauer vermieden und bei kumulierenden Substanzen (z.B. Cyclophosphamid) die Höchstdosis nicht überschritten werden soll. Die Überwachung und Anpassung dieser Therapie sollen in Abstimmung mit einer Spezialambulanz erfolgen. Ziel ist die volle oder weitgehende Remission, die oftmals nur unter kontinuierlicher Immuntherapie zu erhalten ist. Die Kontraindikationen bei Kinderwunsch und Schwangerschaft müssen dabei beachtet werden. Wenn aus zwingenden klinischen Gründen davon abweichende Einzelfallentscheidungen getroffen werden, wird empfohlen, dies schriftlich zu dokumentieren.

Basistherapie

Glukokortikosteroide und Azathioprin sind Mittel der 1. Wahl zur Immunsuppression. Andere Immunsuppressiva können bei Kontraindikationen gegen, Unverträglichkeit von oder unzureichendem Ansprechen unter der adäquat dosierten Standardtherapie als Mittel der 2. Wahl erwogen werden. Hierfür stehen in alphabetischer Reihenfolge Ciclosporin A (1 positive kontrollierte Studie, (Tindall, Phillips et al. 1993)), Methotrexat (1 positive kontrollierte Studie, (Heckmann, Rawoot et al. 2011)), Mycophenolat-Mofetil (2 negative kontrollierte Studien mit allerdings kurzer Beobachtungszeit (Muscle Study 2008; Sanders, Hart et al. 2008; Hehir, Burns et al. 2010)) und Tacrolimus (1 negative kontrollierte Studie mit allerdings kurzer Beobachtungszeit (Yoshikawa, Kiuchi et al. 2011)) zur Verfügung.

Glukokortikosteroide

Glukokortikosteroide (GKS) wie Prednison, Prednisolon und Methylprednisolon sind die am häufigsten eingesetzten Substanzen. Sie zeigten in retrospektiven Studien eine hohe Ansprechrate von bis zu 70–80%, oft innerhalb weniger Wochen (im Mittel innerhalb von 4–8 Wochen) oder Monaten (Pascuzzi, Coslett et al. 1984; Schneider-Gold, Gajdos et al. 2005; Skeie, Apostolski et al. 2010) und sollten daher vorrangig zur Therapie verwendet werden. GKS werden aufgrund der UAW selten als Monotherapie, sondern meist in Kombination mit einem steroid-sparenden Immunsuppressivum, am häufigsten mit Azathioprin, kombiniert. In Einzelfällen kann es früh (in den ersten 3–7 Tagen) nach Beginn einer GKS-Therapie zu einer passageren Verschlechterung vorbestehender myasthener Beschwerden kommen, insbesondere bei Patienten mit einer Beteiligung der bulbären Muskulatur. Daher ist in dieser Zeit eine engmaschige klinische Kontrolle (ggf. unter stationären Bedingungen) erforderlich. In der Praxis werden 2 unterschiedliche Dosierungsstrategien verfolgt:

1.Langsame Eindosierung

2. Intravenöse hochdosierte GKS-Pulstherapie

Die Schwere und Zahl der Nebenwirkungen einer Therapie mit GKS nehmen mit der Dauer und der kumulativen Dosis regelhaft zu. Ein besonderes Risiko haben Patienten mit internistischer Komorbidität (z. B. Diabetes mellitus). Bei Schwangeren ist besondere Vorsicht geboten (s.u.). Bei einer Therapiedauer von voraussichtlich länger als 6 Monaten und einer Dosis von > 7,5 mg Prednison-Äquivalent sollte jeder Patient von Beginn an eine Prophylaxe mit Kalzium 1000–1500 mg/d und Vitamin D 400–800 IE/d erhalten. Es ist empfehlenswert vor Therapiebeginn die Vitamin D Spiegel zu bestimmen, um ggf. Mangelzustände auszugleichen. Bei postmenopausalen Frauen sind Bisphosphonate (Risedronat, Etidronat) zur Therapie der glukokortikoidinduzierten Osteoporose zugelassen. Vor Zahnbehandlungen müssen Bisphosphonate wegen des Risikos der aseptischen Knochennekrosen pausiert werden. Die Datenlage zur Verhinderung von Frakturen bei Männern unter glukokortikoidinduzierter Osteoporose ist noch nicht ausreichend. Zum aktuellen Stand der Therapie der glukokortikoidinduzierten Osteoporose sei auf einen Algorithmus des Dachverbands Osteologie verwiesen (http://www.dv-osteologie.org). Die beste Prophylaxe gegen diese UAW ist die Begrenzung der Behandlungsdauer und der Verzicht auf eine höher dosierte Langzeittherapie.

Azathioprin

Azathioprin ist in der Myastheniebehandlung neben den GKS das am häufigsten eingesetzte Immunsuppressivum (Mertens, Balzereit et al. 1969; Mantegazza, Antozzi et al. 1988; Bromberg, Wald et al. 1997; Hart, Sathasivam et al. 2007) und seit 2004 für die Behandlung der MG zugelassen. Die Tagesdosierung beträgt initial 2–3 mg/kg KG, in der Langzeitanwendung bei stabilem Verlauf (klinisch und Antikörpertiter bezogen) etwa 2,5 mg/kg KG mit der Möglichkeit, in langsamen Schritten auf etwa 1 mg/kg KG zu reduzieren. Wegen des langsamen Wirkungseintritts ist der Therapieerfolg bei Monotherapie nicht vor mehreren Monaten zu erwarten. Bei etwa 80 % kommt es unter Azathioprin zu einem Anstieg des mittleren korpuskulären Volumens (MCV) der Erythrozyten, was bei Respondern häufiger und stärker als bei Non-Respondern zu beobachten ist. Azathioprin erlaubt es, GKS in der Langzeittherapie einzusparen, was insbesondere bei älteren Patienten vorteilhaft ist (Slesak, Melms et al. 1998; Evoli, Batocchi et al. 2000; Hart, Sathasivam et al. 2007). Die Kombinationstherapie von Azathioprin und Prednisolon ist effektiver. Es werden längere Remissionen und weniger Nebenwirkungen als unter Monotherapie beobachtet (Palace, Newsom-Davis et al. 1998). Dabei ist zu beachten, dass die Wirkung der Kombinationstherapie erst nach einer Behandlungsdauer von 12–18 Monaten deutlich wurde.

Bei 10–20% erreicht man mit Azathioprin auch in Kombination mit Glukokortikosteroiden keine befriedigende Stabilisierung, sodass andere Immunsuppressiva eingesetzt werden (Therapieresistenz, Therapieeskalation). Das abrupte Absetzen von Azathioprin kann auch bei stabilem klinischen Zustand zum Wiederauftreten myasthener Symptome bis hin zur myasthenen Krise führen (Hohlfeld, Toyka et al. 1985; Michels, Hohlfeld et al. 1988).

Azathioprin wird über die Xanthinoxidase zu Harnsäure abgebaut oder durch die Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) methyliert. Beachtet werden muss die Medikamenteninteraktion mit Allopurinol, das die Xanthinoxidase und damit auch den Abbau von Azathioprin hemmt. Azathioprin darf dann nur mit 25 % der Standarddosierung (d. h. 0,5–0,75 mg/kg KG) eingenommen werden, um myelotoxische Nebenwirkungen zu vermeiden, sollte aber am besten ganz vermieden werden. Diese Dosis-Reduktion gilt auch für den neuen selektiven Xanthinoxidase-Hemmer Febuxostat. Zur Senkung der Harnsäure können alternativ zu Allopurinol die allerdings weniger wirksamen Urikosurika Benzbromaron und Probenecid verwendet werden, wenn Azathioprin notwendig erschient. Bei Erstbehandlung können bei einem kleinen Teil der Patienten (unter 1%) perakute, schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Erbrechen, Durchfall, Kreislaufkrisen) auftreten, die als „idiosynkratische“ Sofortreaktion definiert wurden und eine Weiterbehandlung ausschließen (Hohlfeld, Michels et al. 1988). Praktisch empfohlen wird eine einmalige orale „Testdosis“ vor Beginn einer längerfristigen Therapie, um derartige UAW frühzeitig zu erfassen.

Bei unzureichender oder fehlender TPMT-Aktivität kommt es rasch nach Beginn von Azathioprin zu einer unerwartet starken Myelosuppression. Vor Therapiebeginn mit Azathioprin kann eine Bestimmung der TPMT-Aktivität oder des TPMT-Genotyps durchgeführt werden. Dies ist allerdings nicht die gängige Praxis. Patienten mit fehlender TPMT-Aktivität (Häufigkeit 1:300) oder Homozygotie für bekannte TPMT-Mutationen/SNPs dürfen nicht mit Azathioprin behandelt werden. Dieser Phänotyp ist mit ca. 0,5% sehr selten (Gisbert, Gomollon et al. 2007). Ob das Vorliegen dieser Mutation mit dem Auftreten der idiosynkratischen Sofortreaktion identisch ist, ist noch nicht geklärt. Niedrig normale TPMT-Werte sind nicht hilfreich, in diesem Fall muss klinisch langsam titriert werden. Hilfreich ist eine abendliche Testdosis von 50 mg Azathioprin, mit deren Hilfe generell die initiale Verträglichkeit abgeschätzt werden kann. Bei sehr hoher TPMT Aktivität kann es zur Unwirksamkeit der Azathioprin Therapie durch zu schnellen Abbau von Azathioprin kommen.

Ein erhöhtes Risiko für Tumorerkrankungen unter Azathioprin scheint bei einer Behandlungsdauer von weniger als 10 Jahren nicht vorzuliegen (Witte, Cornblath et al. 1986; Confavreux, Saddier et al. 1996). Bei Myasthenie-Patienten wurden unter Azathioprin-Therapie selten Lymphome, myelodysplastische Syndrome und schwerste opportunistische Infektionen beobachtet (Michels, Hohlfeld et al. 1988; Herrlinger, Weller et al. 2000). Aus dem nephrologischen Indikationsgebiet stammen Daten, die eine deutlich erhöhte Inzidenz von kutanen Hyperkeratosen und Hautkrebs unter Azathioprin belegen, was dort auf die erhöhte UVA-Photosensibilität zurückgeführt wird (O'Donovan, Perrett et al. 2005). Regelmäßige dermatologische Vorsorgeuntersuchungen werden daher bei Dauertherapie auch bei MG-Patienten empfohlen. Bei Auftreten von generalisierten Warzen oder multiplen Basaliomen, muss die Behandlung umgestellt oder reduziert werden. Selten kann es bei intensiver Sonneneinstrahlung zu akuten phototoxischen Reaktionen kommen. Deshalb sollten die Patienten darauf hingewiesen werden intensive Sonneeinstrahlung zu meiden und wenn erforderlich Sunblocker (Lichtschutzfaktor 50) zu verwenden.

Ciclosporin A

Ciclosporin A (CSA) war in einer placebokontrollierten Studie der Klasse-1-Evidenz wirksam (Tindall, Phillips et al. 1993). Gegenüber dieser Studie (CSA-Monotherapie, hohe Dosierung 6 mg/kg KG) setzt man heute CSA in Kombination mit GKS oder bei GKS-Kontraindikationen (wie z. B. Diabetes mellitus) in einer geringeren Dosierung ein (initial 3–4 mg/kg KG, nachfolgend bis zu 2–2,5 mg/kg KG aufgeteilt auf 2 Tagesdosen). Die hier empfohlene Dosis ist aufgrund der dosis-abhängig auftretenden Nebenwirkungen somit deutlich niedriger als in der Tindall-Studie und damit streng genommen nicht geprüft. Die Behandlung kann und sollte durch Spiegelbestimmungen im Blut (Talspiegel vor der morgendlichen Einnahme) überwacht werden. Im Vergleich zu Azathioprin ist der klinische Wirkungseintritt rascher und meist innerhalb von 4–6 Wochen erkennbar. CSA hat ein breites Spektrum an UAW, die meist dosisabhängig sind und durch den Einsatz neuer mikroverkapselter CSA-Formulierungen abgenommen haben. Neben opportunistischen Infektionen, Myelosuppression, Hirsutismus, Gingivahyperplasie und gastrointestinalen Symptomen müssen die Nephrotoxizität mit Hyperkaliämie (Kreatinin-Clearance vor Therapiebeginn muss immer bestimmt werden) und arterielle Hypertonie besonders beachtet werden. Spezielle neurologische UAW sind Tremor, Kopfschmerzen, erhöhte Krampfbereitschaft und die seltene reversible posteriore Leukenzephalopathie (typischer MRT-Befund). Die vom Patienten selbst als störend wahrgenommenen UAW sind ein wesentlicher Grund für mangelnde Therapieverlässlichkeit und häufigem Wunsch nach Umsetzen. Ebenfalls relevant sind die zahlreichen Interaktionen von/mit CSA bei multimorbiden Patienten. Der CSA-Spiegel steigt nach Gabe von Makrolidantibiotika, Kalziumantagonisten, Narkotika, aber auch durch Erhöhung von GKS. Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin, Metamizol und Rifampicin verringern ihn.

Methotrexat

Methotrexat (MTX) wurde bereits in den 60-er Jahren bei der Myasthenie eingesetzt. Bis vor kurzem lagen keine Daten aus kontrollierten Studien vor. Eine Vergleichsstudie mit MTX (17,5 mg/Woche) bei 24 Patienten mit generalisierter MG erbrachte über einen Beobachtungszeitraum von 2 Jahren den gleichen steroid-sparenden Effekt wie Azathioprin (2,5 mg/kg KG/d) (Heckmann, Rawoot et al. 2011). MTX kann als Medikament der Reserve entsprechend dem Einsatz bei der rheumatoiden Arthritis im Dosisbereich von 7,5–25 mg oral/i.v./i.m. einmal pro Woche verabreicht werden. Manche Experten bevorzugen MTX als Reservemedikament gegenüber Ciclosporin A bei älteren Patienten (Hilton-Jones 2007).

Mycophenolatmofetil

Mycophenolatmofetil (MMF) ist ein Antimetabolit und hemmt mit einer klinischen Wirklatenz von 2–4 Monaten über die Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase (IMPDH) die De-novo-Purinsynthese, die in Lymphozyten im Gegensatz zu anderen Zellen speziell von diesem Enzym abhängt. Nach einem aktuellen Bescheid des Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) besteht eine Erstattungsfähigkeit von MMF bei Patienten, „bei denen sich Azathioprin als unverträglich erwiesen hat (Unverträglichkeit) oder bei denen sich Azathioprin bei einer ausreichend dosierten Therapie als nicht ausreichend wirksam erwiesen hat oder eine Absenkung der begleitenden Kortikoid-Dosis unter die Cushingschwelle nicht erreichbar war (Therapieresistenz)“ (https://www.g-ba.de/).

MMF hat gegenüber Azathioprin pharmakologische Vorteile: Es besteht keine Interaktion mit Allopurinol, der Metabolismus ist unabhängig von der TMPT, und MMF hat eine geringere Hepatotoxizität. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind eine chronische Diarrhö, hämolytische Anämie und Ödemneigung.

Unter 50 mit MMF behandelten Schwangeren, die im „European Network of Teratology Information Service“ systematisch dokumentiert wurden, wurde eine Missbildungsrate von 21% und eine Spontan-Abort-Häufigkeit von 35% registriert (Hoeltzenbein, Weber-Schoendorfer et al. 2012). MMF sollte daher bei geplanter Schwangerschaft rechtzeitig (mindestens 4 Monate) vor Beginn der Schwangerschaft abgesetzt werden. Bei ungeplanten Schwangerschaften muss MMF sofort abgesetzt und eine sonografische Feinuntersuchung mit geburtshilflicher Beratung veranlasst werden. Mit erhöhter Aufmerksamkeit wurden bei stark immunsupprimierten Patienten und einem systemischen Lupus erythematodes einzelne Fälle einer PML beobachtet. Auch der Fall eines primären ZNS-Lymphoms wurde bei einem MG-Patienten wenige Jahre nach Beginn von MMF wurde berichtet (Vernino, Salomao et al. 2005).

Therapierefraktäre MG-Patienten zeigten in mehreren Kohortenstudien (u. a. (Ciafaloni, Massey et al. 2001; Hanisch, Wendt et al. 2009; Hehir, Burns et al. 2010) eine klinische Besserung mit steroidsparendem Effekt. Die Dosierung beträgt 1500–2000 mg/d und kann nach Spiegelbestimmung angepasst werden. In zwei der Phase-III-Studien konnte weder ein Vorteil von MMF gegenüber einer Monotherapie mit Prednison als Initialtherapie (Muscle Study 2008) noch ein steroidsparender Effekt über einen Zeitraum von 9 Monaten (Sanders, Hart et al. 2008) gesehen werden. Allerdings dauerte keine Studie länger als 36 Wochen (siehe Wirklatenz von MMF!), die Endpunkte waren sehr streng gewählt und der Therapieeffekt des GKS war unerwartet gut, sodass die Studie für eine (Nicht-)Überlegenheitsstudie unterpowert war. Die Gruppe des Erstautors beider Studien hat anschließend in einer unkontrollierten Kohortenstudie zeigen können, dass sich ein günstiger Effekt von MMF sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit Prednison erst nach sechsmonatiger Behandlung detektieren lässt (Hehir, Burns et al. 2010). Unklar ist weiterhin, ob sich die Beobachtungen der offenen Therapiestudien bei einer längeren Behandlungszeit mit einer größeren Fallzahl bestätigen lassen.

Tacrolimus

Tacrolimus ist wie Ciclosporin ein Calcineurin-Inhibitor und hemmt selektiv die Transkription proinflammatorischer Zytokine und IL-2 in T-Lymphozyten. Die Wirkung von Tacrolimus ist im Vergleich zu Ciclosporin dosisbezogen um den Faktor 10–100 stärker. Das Nebenwirkungsprofil ist vergleichbar mit dem von Ciclosporin und ebenso wie dort stark abhängig von der Dosis (vgl. ▶ Tab. 7). Tacrolimus wurde in Japan entwickelt und ist dort zur Behandlung der Myasthenia gravis zugelassen (Nagane, Utsugisawa et al. 2005; Tada, Shimohata et al. 2006). Mehrere offene Studien und kleinere Fallserien berichteten Behandlungserfolge mit Tacrolimus (3–5 mg/d) bei therapierefraktärer MG (Evoli, Di Schino et al. 2002; Konishi, Yoshiyama et al. 2005; Nagaishi, Yukitake et al. 2008; Minami, Fujiki et al. 2011). Ponseti et al. behandelten in einer monozentrischen und unverblindeten und nicht unumstrittenen Studie eine Kohorte von 79 Myasthenie-Patienten und konnten unter einer niedrigen Dosierung von Tacrolimus (0,1 mg/kg KG) Ciclosporin und Prednisolon absetzen und eine gute Stabilisierung unter einer Monotherapie mit Tacrolimus erreichen, was mit einem Abfall des AChR-AK-Titers einherging (Ponseti, Azem et al. 2005; Ponseti, Gamez et al. 2008). Eine randomisierte und placebo-kontrollierte klinische Studie bei 80 Patienten mit MG mit minimalem klinischen Schweregrad unter bestehender oraler Prednisontherapie (10–20 mg/d) über einen Zeitraum von 28 Wochen untersuchte den steroid-sparenden Effekt von Tacrolimus (3 mg/d). Die orale Prednisondosis wurde ab der 4 Woche stetig reduziert. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen Tacrolimus und Plazebo bezüglich der mittleren oralen Prednisondosis in den letzten 12 Wochen des Beobachtungszeitraumes. Aufgrund der ausgewählten Studienpopulation und des kurzen Beobachtungszeitraumes lässt diese  Studie jedoch nur sehr eingeschränkt Rückschlüsse über die längerfristige Wirksamkeit von Tacrolimus bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf GKS zu (Yoshikawa, Kiuchi et al. 2011). Tacrolimus ist nephro- und neurotoxisch. Es kommt häufig zum Anstieg des Kaliumspiegels (cave: Kaliumsubstitution bei MG) und über Induktion bzw. Blockade des CYP3A4-Metabolismus zu Interaktionen mit anderen Medikamenten und/oder Nahrungsmitteln (wie z. B. Grapefruitsaft).

Eskalationstherapie

Monoklonale Antikörper

Es existieren zahlreiche Einzelfallberichte und kleinere Fallserien über die erfolgreiche Anwendung von Rituximab, einem monoklonalen CD20-Antikörper zur Depletion zirkulierender B-Lymphozyten bei Patienten mit schwerer therapierefraktärer MG in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Remissionserhaltung (Zaja, Russo et al. 2000; Wylam, Anderson et al. 2003; Gajra, Vajpayee et al. 2004; Hain, Jordan et al. 2006; Baek, Bashey et al. 2007; Illa, Diaz-Manera et al. 2008; Nelson, Pascuzzi et al. 2009; Blum, Gillis et al. 2011; Maddison, McConville et al. 2011). Die Rituximab-Therapie kann bei positivem Effekt im Abstand von 6 Monaten wiederholt werden. Etabliert hat sich das "Rheuma-Schema" mit einer Konditionierung (2 x 1000 mg Rituximab im Abstand von 14 Tagen) gefolgt von der Erhaltungsphase im Abstand von 6 Monaten. Dies bewirkt i.d.R eine Depletion von B-Lymphozyten aus der Zirkulation für 6 bis 9 Monate (Lebrun, Bourg et al. 2009; Collongues, Casez et al. 2012; Diaz-Manera, Martinez-Hernandez et al. 2012). Diese Therapieoption sollte zum jetzigen Zeitpunkt nur an Zentren mit besonderer Erfahrung in der Anwendung therapeutischer Antikörper durchgeführt werden. Angesichts der jüngeren Berichte zu schweren UAW (v. a. PML mit einem Risiko 3:100.000 bei Rheuma-Therapie mit Rituximab; (Carson, Evens et al. 2009)) kommt Rituximab als Behandlungsoption nur für Fälle mit schwerer generalisierter Myasthenie infrage, bei denen die klassischen Therapieoptionen versagt haben. Wie bei anderen Immuntherapien korrelieren die Autoantikörpertiter nicht sehr eng mit einem Ansprechen auf die Therapie mit Rituximab (Chan, Lee et al. 2007). Erfahrungen mit anderen immunselektiv wirksamen Antikörpern (Anti-CD52/Alemtuzumab, Anti-IL2R/Daclizumab, Anti-C5/Eculizumab; (Dalakas 2013)) und auch Proteasominhibitoren (Bortezomib; (Gomez, Willcox et al. 2012)) sind noch spärlich und sollten als experimentelle Therapien nur nach Versagen aller anderen immuntherapeutischen Optionen durch erfahrene Zentren in Erwägung gezogen werden.

Cyclophosphamid

Cyclophosphamid ist eine alkylierende Substanz und ein Zytostatikum, das bei einer sehr schwer verlaufenden Myasthenie nach Versagen der Standardtherapie eingesetzt werden kann. Darüber hinaus kann Cyclophosphamid auf dem Boden kleinerer unkontrollierter Fallserien (Lin, Martin et al. 2006; Drachman, Adams et al. 2008) auch bei Patienten mit andauernder Indikation für eine intermittierende Immunadsorption oder Plasmapherese im Rahmen individueller Heilversuche in Erwägung gezogen werden. Für die sehr schwere und gegenüber den anderen Zytostatika therapierefraktäre, lebensbedrohende MG kann (soll) Cyclophosphamid als ultima ratio eingesetzt werden, da positive Erfahrungen und Studien mit verschiedenen Therapieschemata vorliegen:

Dokumentiert werden sollten die kumulative Dosis und Dauer der Therapie wegen des steigenden Risikos von Fertilitätsstörungen beider Geschlechter nach dem 30. Lebensjahr und Spätfolgen inklusive Malignomen (ca. 1%, Häufigkeit mit der Therapiedauer und Dosis ansteigend). Bei gegebener Indikation können in Einzelfällen analog der Therapie der ANCA-positiven Vaskulitiden hohe kumulative Dosisbereiche um 50–70 g erreicht werden. Da diese bei oraler Applikation sehr viel schneller erreicht werden als bei intravenöser Applikation, sollte Cylophosphamid nur noch als intravenöse Pulstherapie und nicht mehr als orale Dauertherapie Verwendung finden.  Die Spätkomplikationen der Therapie mit Cyclophosphamid sind teilweise gravierend: Malignome, Lungenfibrose, Myokardschäden, Dermatofibrome. Die Indikation muss daher streng gestellt werden und sollte ausschließlich durch ein erfahrenes Zentrum erfolgen.

Interventionstherapie

Die folgenden therapeutischen Maßnahmen sind indiziert zur Abwendung einer krisenartigen Verschlechterung, bei der manifesten myasthenen Krise (▶ Tab. 9) und in besonderen Situationen wie einer instabilen Myasthenie während der Schwangerschaft sowie in einzelnen Fällen bei therapierefraktären, schwer beeinträchtigenden und behindernden Symptomen.

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Intravenöse Immunglobuline (IVIG)

Intravenöse Immunglobuline (IVIG) sollten mit 0,4 g/kg KG an 5 aufeinander folgenden Tagen verabreicht werden (Imbach, Barandun et al. 1981), alternativ 1 g/kg KG an 2 Tagen (Bain, Motomura et al. 1996; Gajdos, Tranchant et al. 2005; Zinman, Ng et al. 2007). IVIG sind ortsunabhängig, rasch verfügbar und ohne technischen Aufwand zu applizieren. IVIG verkürzten in der myasthenen Krise die Zeit der Beatmungspflichtigkeit und erwiesen sich dabei ähnlich effektiv wie die Plasmapherese (Gajdos, Chevret et al. 1997; Gajdos, Chevret et al. 2012). Nach einem aktuellen Bescheid des Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) vom März 2014 besteht eine Erstattungsfähigkeit von IVIG (Standarddosis: 0,4 g/kg Körpergewicht über fünf aufeinander folgenden Tagen, alternativ 1 g/kg Körpergewicht über zwei Tage) bei „Patienten mit einer Myasthenia gravis, die eine myasthene Krise oder eine schwere Exazerbation entwickeln, auch unter einer laufenden immunsuppressiven Langzeittherapie mit dem Ziel einer Vermeidung oder Verkürzung einer Intensivbehandlung sowie einer Verbesserung im Myasthenie Muskel-Score, einschließlich der Atem- und Schluckfunktion.“ (https://www.g-ba.de/)

Ebenfalls können IVIG zur Stabilisierung labiler Verhältnisse vor Operationen (einschließlich der Thymektomie) oder vor Beginn einer hoch dosierten Steroidtherapie bei schwerer Myasthenie nützen. Die klinische Ansprechrate in mehreren offenen Studien beträgt zusammengenommen 80%. IVIG können neben Steroiden bei einer mittelschweren bis schweren MG im Kindes- und Jugendalter kurzfristig anstelle der Plasmapheresebehandlung zum Einsatz kommen, da sie schneller als Immunsuppressiva wirken, oder bei einer Exazerbation während der Schwangerschaft, wenn Glukokortikosteroide nicht ausreichen und eine Plasmapherese zu riskant erscheint. Zum klinischen Stellenwert der IVIG als Erhaltungstherapie – entweder allein oder als Add-on-Therapie bei bereits bestehender immunsuppressiver Medikation – liegen keine Daten aus randomisierten, kontrollierten Studien vor. IVIG können auf der Basis von Expertenwissen in Einzelfällen außerhalb der Indikation bei einer akuten Exazerbation bzw. myasthenen Krise zur Erhaltungstherapie (initial 5 × 0,4 g/kg KG als Puls, danach 1 × 0,4 g/kg KG alle 4–8 Wochen) über längere Zeit eingesetzt werden (Henze, Janzen et al. 2010 b; Stangel and Gold 2011; Eienbroker, Seitz et al. 2014). Einzelne Patienten mit therapierefraktären Behinderungen scheinen im Intervall von IVIG zu profitieren (Howard 1998; Achiron, Barak et al. 2000). Erwägenswert scheint ihr Einsatz als Dauertherapie bei MG-Patienten, die entweder aufgrund einer Komorbidität (z. B. vorbekannte schwere Osteoporose, rezidivierende Infekte mit resistenten Keimen, Sepsis, hohes Lebensalter), einer Schwangerschaft oder multipler Unverträglichkeitsreaktionen eine (relative) Kontraindikation für die klassische Immuntherapie haben. Ein Therapieversuch mit IVIG ist auch dann erwägenswert, wenn gleichzeitig eine idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) auftritt und die Standardtherapie nur zur unbefriedigenden Kontrolle der myasthenen Symptomatik und der ITP geführt hat.

Plasmapherese

Die Plasmapherese entfernt unselektiv die nicht korpuskulären Blutbestandteile über Blutzentrifugen oder Plasmaseparatoren mit Gefäßzugang über großvolumige periphere oder zentrale Venenkatheter. Das Verfahren ist personalintensiv und wird von nephrologischen (Plasmaseparation) oder hämatologischen Abteilungen (Plasmazentrifugation), meist direkt auf intensivmedizinischen Abteilungen betrieben. Die Plasmapherese wird mit Erfolg seit 1976 bei der Myasthenia gravis eingesetzt (Pinching and Peters 1976; Dau, Lindstrom et al. 1977; Samtleben, Besinger et al. 1980). Die Indikation besteht in der myasthenen Krise. Zudem kann die Plasmapherese bei anderen therapierefraktären Situationen zur Stabilisierung labiler Verhältnisse vor Operationen (einschließlich der Thymektomie) oder vor Beginn einer hochdosierten Steroidtherapie bei schwerer Myasthenie verwandt werden. Es werden typischerweise 6–8 Behandlungen (anfangs auch täglich, meist an jedem zweiten Tag das ein- bis eineinhalbfache Plasmavolumen) durchgeführt, bis eine klinische Stabilisierung erreicht ist. Ohne begleitende Immunsuppression ist die klinische Wirkung nur wegen der verstärkten Antikörper-Neuproduktion auf wenige Wochen begrenzt (Newsom-Davis, Vincent et al. 1978; Heininger, Hendricks et al. 1985). Nach jeder Behandlung ist eine Substitution mit Humanalbumin nötig. Bei sekundärem Antikörpermangel-Syndrom (IgG < 150 mg/dl) wird eine Substitution mit polyvalentem IgG empfohlen. Früher wurde auch das heute wegen zahlreicher UAW obsolete Frischplasma (FFP) eingesetzt. Die vorübergehende Depletion von Gerinnungsfaktoren begrenzt die Austauschfrequenz und muss bei einer anderweitig indizierten Antikoagulation bedacht werden. Multimorbide, betagte Patienten, insbesondere mit Herzerkrankungen, sind durch die Volumenbelastung gefährdet. Studienergebnisse zur Beeinflussung des Langzeitverlaufs einer Myasthenie durch Plasmapherese gegenüber der Immunsuppression fehlen (Gajdos, Chevret et al. 2002). In der Behandlung myasthener Exazerbationen sind Plasmapherese und IVIG trotz einer kontroversen Einschätzung eines Reviews von Arbeiten zwischen 1995 und 2009 (Cortese, Chaudhry et al. 2011) wahrscheinlich gleichwertig und sollten beide als Behandlung eingesetzt werden (Gajdos, Chevret et al. 2008; Skeie, Apostolski et al. 2010). Eine nicht als Äquivalenzstudie geplante randomisierte kontrollierte Studie konnte keinen signifikanten Unterschied  zwischen beiden therapeutischen Ansätzen herausarbeiten (Gajdos, Chevret et al. 1997). Daneben gibt es eine kontrollierte Cross-over-Studie, deren Rekrutierungsziel klar verfehlt wurde (Ronager, Ravnborg et al. 2001) und eine retrospektive Kohortenstudie (Qureshi, Choudhry et al. 1999). Beide Studien erbrachten ebenfalls keine Hinweise für die Überlegenheit eines Ansatzes. Die Autoren konnten zwar zeigen, dass die Beatmungsdauer in der Plasmaaustauschgruppe jeweils kürzer ist, jedoch wurde in keiner Studie für die hinsichtlich der Beatmungsdauer bei myasthener Krise entscheidenden Prädiktoren (Alter, Komorbidität, initiales pCO2) stratifiziert/balanciert randomisiert. Eine neuere Vergleichsstudie mit 84 Patienten mit moderater bis schwerer MG (QMGS > 10.5) und klinischer Exazerbation zeigte eine vergleichbar Effektivität von IVIG und Plasmapherese bezüglich des primären Endpunktes der Reduktion des QMGS (69% bei IVIG und 65% bei Plasmapherese) und deren Dauer sowie sekundärer klinischer und elektrophysiologischer Endpunkte über einen Beobachtungszeitraum von 60 Tagen (Barth, Nabavi Nouri et al. 2011).

Immunadsorption

Die Immunadsorption wird heute vielfach anstelle der klassischen Plasmapherese durchgeführt und bei der Myasthenie als gleich wirksam betrachtet (Yeh and Chiu 2000; Zeitler, Ulrich-Merzenich et al. 2006). Eine vergleichbare Effektivität in der Therapie der myasthenen Krise konnte kürzlich in einer randomisierten, kontollierten Studie gezeigt werden (Kohler, Bucka et al. 2011). Die logistischen und technischen Voraussetzungen entsprechen denen der Plasmapherese. Bei diesem Verfahren werden entweder semiselektiv IgG mit einer Tryptophan-Polyvinyl-Gelmatrix (Heininger, Hendricks et al. 1985) bzw. kostenintensiven Protein-A-Säulen (Skeie, Apostolski et al. 2010) entfernt oder selektiv IgG der Subklassen IgG 1, 2, und 4 mittels Bindung an Protein-A-Sepharose eliminiert (Grob, Simpson et al. 1995). Vorteile der Immunadsorption sind die fehlende Notwendigkeit zur Substitution von Plasmaproteinen, bei Protein-A-Säulen auch die fehlende Störung der Gerinnungsverhältnisse und die Möglichkeit zu weitaus höheren Austauschvolumina ohne kritische Volumenschwankungen. Die Verwendung kleinerer Säulen hat zu einer erheblichen Kostensenkung dieses eleganten, aber teuren Therapiebverfahren geführt. Eine Thromboseprophylaxe darf nicht ausgesetzt werden (Gold, Krenzer et al. 2008).

Thymektomie

Randomisierte, kontrollierte  Studien zur Effizienz der Thymektomie  an sich und im Vergleich zur heute üblichen Immunsuppression existieren nicht (Cea, Benatar et al. 2013). Die Thymektomie stellt für Patienten mit einer generalisierten Myasthenie ohne Thymom eine Therapieoption dar, die nach einer Metaanalyse eine Klasse-2-Evidenz erreicht (Gronseth and Barohn 2000). Die Thymektomie ist stets ein elektiver Eingriff und weist bei stabilen klinischen Verhältnissen, d. h. in der Regel nach einer wirksamen Vorbehandlung mit GKS oder anderen Maßnahmen, eine sehr geringe perioperative Mortalität auf (< 1%). Der Erfolg einer Thymektomie tritt meist verzögert ein und ist retrospektiv oft erst nach mehreren Jahren erkennbar. Hieraus leitet sich die weiterhin offene Frage der kausaltherapeutischen Bedeutung der Thymektomie ab.

Patienten im Alter von 15–50 Jahren (EOMG) mit generalisierter Myasthenie scheinen am deutlichsten von der Thymektomie zu profitieren, wenn diese innerhalb von 1–2 Jahren nach Diagnosestellung durchgeführt wird. Diese Altersgrenzen zur Thymektomie sind willkürlich und werden von manchen Experten weniger eng angesetzt (Hohlfeld, Goebels et al. 1993).

Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 5–14 Jahren mit einer AChR-AK-positiven MG sollte die Thymektomie erst nach unzureichendem Ansprechen auf Cholinesterase-Inhibitoren und GKS und bei generalisierter MG mit behindernder Symptomatik erwogen werden, da nachteilige Wirkungen einer sehr frühen Thymektomie auf das Immunsystem nicht auszuschließen sind. Experten sehen diesen Zeitraum allerdings unterschiedlich. Nach Operationsvorbereitung durch Plasmapherese, u.U. auch IVIG, kann die Operation mit niedrigem peroperativem Risiko in Betracht gezogen werden.

Zum Stellenwert einer Thymektomie bei Patienten mit einer rein okulären Myasthenie ohne Thymom existiert bisher keine ausreichende Datenbasis (Benatar and Kaminski 2012). Die Thymektomie wird in dieser Situation von einzelnen Experten als Option betrachtet, wenn die medikamentöse Therapie unzureichend wirkt (Schumm and Stohr 1984; Roberts, Venuta et al. 2001). Möglicherweise kann diese ähnlich der immunsuppressiven Therapie einer Generalisation der okulären Myasthenie entgegenwirken (Kerty, Elsais et al. 2014). Patienten ohne nachweisbare Autoantikörper gegen Acetylcholin-Rezeptoren und vermutlich auch Patienten mit MuSK-Antikörpern scheinen nicht von einer Thymektomie zu profitieren. In Einzelfällen kann diese ebenso wie die Therapie mit einem monoklonalen Antikörper im Rahmen eines individuellen Heilversuches erwogen werden.

Technik der Thymektomie:
Standardverfahren war bisher die transsternale Thymektomie (TS-Tx) mit Entfernung des gesamten Thymus und retrosternalen Fettgewebes. Angestrebt wird hierbei die „maximale“ Thymektomie (Jaretzki, Penn et al. 1988). Minimalinvasive Eingriffe (Novellino, Longoni et al. 1994; Sabbagh, Garza et al. 1995; Yim, Kay et al. 1995; Ruckert, Gellert et al. 1999; Gellert, Bottger et al. 2005; Bachmann, Burkhardt et al. 2008) werden zunehmend eingesetzt, sind jedoch nicht frei von Komplikationen. Die vorliegenden, teilweise großen Fallserien zur videoassistierten thorakoskopischen Thymektomie (VAT-Tx) können aufgrund z. T. erheblicher konfundierender Faktoren nur mit Einschränkungen miteinander verglichen werden, wenn auch die Auswirkungen auf therapeutische und klinische Surrogate bislang ähnlich zu sein scheinen (Meyer, Herbert et al. 2009). Es ist festzuhalten, dass eine endoskopische Thymektomie in erfahrenen Zentren als Option, nicht aber als neuer Standard betrachtet werden kann. Bei einem Thymom wird aus Gründen der radikalen Tumorentfernung unabhängig von der Tumorgröße ein transsternaler Zugang durchgeführt.

Thymom und Myasthenia gravis (paraneoplastische Myasthenia gravis):
Beim Nachweis eines Thymoms besteht unabhängig von der Ausprägung der MG eine Operationsindikation. In jedem Falle sollte die histologische Aufarbeitung durch eine Referenzpathologie ergänzt werden die die WHO- (Marx and Muller-Hermelink 1999), die  Masaoka- (Okumura, Ohta et al. 2002) Klassifikation, sowie den Resektionsstatus (R0, R1, R2) enthalten sollte. Ältere und multimorbide Patienten können palliativ strahlentherapiert werden, wenn eine geringe Tumorausbreitung, eine langsame Progredienz des Thymoms und gut kompensierbare Myastheniesymptome vorliegen. Primär inoperable Thymome und Rezidive können bei positivem Octreoscan  neoadjuvant mit Somatostatin® plus Prednisolon behandelt werden (Kurup and Loehrer 2004; Loehrer, Wang et al. 2004).

Die wichtigsten Prognosemarker sind das intraoperative Tumorstaging (Msaoka, Monden et al. 1981) (▶ Tab. 10) und die Tumordignität (Strobel, Bauer et al. 2004) (vgl. ▶ Tab. 5).

030087 myastenia tab10 t

Thymome im Stadium I und II mit Klassifikation nach WHO-Typ A, AB und B1 haben ein geringes Rezidivrisiko, sodass man nach chirurgisch vollständiger Resektion (RO) abwarten kann. Thymome WHO-Typ B2 und B3 im Stadium II sowie alle Stadien III und IV müssen auf dem Boden eines interdisziplinären Konzepts behandelt werden. Bisheriger Standard ist die Strahlentherapie bei lokal begrenztem Tumor. Bei Pleurametastasierung (Masaoka IVa) macht die Bestrahlung keinen Sinn wegen der diffusen Aussaat, solche Patienten sollten in entsprechend erfahrenen Zentren operiert werden.

Bei lokal-invasiven Thymomen hat die adjuvante Chemotherapie Bedeutung (Phase-II-Studien: ADOC: Doxorubicin, Vincristin, Cisplatin, Cyclophosphamid; Ansprechrate bis 90%, medianes Überleben 1,3 Jahre (Fornasiero, Daniele et al. 1991); PAC: Cisplatin, Doxorubicin, Cyclophosphamid; Ansprechrate 50%, medianes Überleben 3,2 Jahre (Loehrer, Kim et al. 1994; Lemma, Lee et al. 2011); aktuelle Studiendaten bei (Giaccone 2005; Wright 2008; Schmitt and Loehrer 2010). Eine weitere Therapieoption stellt die HITOC Behandlung dar, eine lokale, intrapleurale Chemotherapie mit erwärmten Platin (Ried, Potzger et al. 2013 a; Ried, Potzger et al. 2013 b).

Nicht-medikamentöse Therapieoptionen

Neben der medikamentösen Therapie profitieren viele MG-Patienten von physiotherapeutischen und rehabilitativen (Cup, Pieterse et al. 2007) Maßnahmen. Liegt nach Ausschöpfen der medikamentösen Behandlung und den Kriterien der Kostenträger eine Gefährdung der Erwerbstätigkeit, eine massive Einschränkung in den Alltagsaktivitäten (ATL) oder drohende Pflegebedürftigkeit vor, kann eine medizinische Rehabilitation in einer Fachklinik beantragt werden. Die Rehabilitationsbedürftigkeit und die Rehabilitationsprognose müssen im Vorfeld benannt und klar beschreiben werden. Eine stationäre Rehabilitation kann nach krisenhafter Verschlechterung als Anschlußheilbehandlung oder nach Ausschöpfen der ambulanten Möglichkeiten beim Kostenträger beantragt werden.

Impfungen bei Myasthenia gravis

Impfungen stellen eine besondere Aktivierung des Immunsystems dar, bei denen grundsätzlich die Möglichkeit der Exazerbation einer Autoimmunerkrankung besteht.

In einer bisher nicht veröffentlichten nicht als Äquivalenzstudie geplanten placebokontrollierten randomisierten Studie bei 62 Patienten (ProPATIent-Studie) mit generalisierter AChR-AK-positiver MG konnte kürzlich erstmals gezeigt werden, dass sich nach einer Influenza-Schutzimpfung (H1N1, H3N2 und Influenza B) weder die Muskelkraft (modifizierter Myasthenie-Score) noch die Höhe der AChR-AK-Titer signifikant zwischen Verum- und Placebogruppe unterscheiden (Tackenberg, persönliche Kommunikation). Allerdings scheinen mit Immunsuppressiva behandelte Patienten nach einmaliger Impfung seltener einen Impftiter zu entwickeln. In 2 unkontrollierten Fallserien fanden sich keine durch Influenza-Impfung bedingten Exazerbationen einer vorbestehenden generalisierten MG (Zinman, Thoma et al. 2009; Auriel, Regev et al. 2011). Daten zu anderen Impfindikationen (z.B. Tetanus, Diphtherie, Hepatitis A und B, Poliomyelitis, Pneumokokken) sind nur kasuistisch vorhanden und nicht wegweisend. Es gibt keine Publikationen zu Impfrisiken bei LEMS.

In jedem Fall muss vor einer geplanten Impfung die Indikation streng, aber nicht zurückhaltend gestellt und im Kontext der Lebens- und Arbeitswelt des Patienten gesehen werden. Im Allgemeinen kann auf dem Boden von Expertenwissen die Empfehlung für Impfungen mit Totimpfstoffen ausgesprochen werden, Lebendimpfstoffe dürfen bei Immunsupprimierten nicht appliziert werden. Für die Influenza-Schutzimpfung kann eine Impfung durchgeführt werden, jedoch sollte der Impferfolg anhand eines dreifachen Impftiteranstiegs 2–4 Wochen nach der Impfung kontrolliert werden. Gegebenenfalls sollte eine zweite Impfung erfolgen.

Diagnostik und Therapie des Lambert-Eaton-­Myasthenie-Syndroms (LEMS)

Das LEMS ist eine seltene präsynaptische neuromuskuläre Erkrankung, die durch Autoantikörper gegen den P/Q-Typ des spannungsgesteuerten Kalziumkanals („voltage-gated calcium channel; VGCC) peripherer Nerven hervorgerufen wird. Diese Antikörper sind pathognomonisch und lassen sich bei etwa 85% aller Patienten mit LEMS nachweisen (Motomura, Johnston et al. 1995). Klinisch besteht eine Trias aus (i) proximal-betonter belastungsabhängiger Schwäche (meist ohne Beteiligung der okulären und bulbären Muskulatur), (ii) Hyporeflexie und (iii) acholinergen autonomen Störungen. Die Schwäche und Hyporeflexie breiten sich typischerweise im Verlauf von kaudal (Beine) nach kranial (Arme) aus und können sich nach maximaler Willkürinnervation vorübergehend bessern (Fazilitation). Elektrophysiologisch zeigt sich in der 3/s-Serienstimulation ein Amplituden- und/oder Flächendekrement vor Arbeit wie bei der MG. Typischerweise hat das cMAP bei LEMS eine niedrige Amplitude und zeigt nach wiederholter hochfrequenter Reizung (30/s-Serienstimulation) oder nach Arbeit (maximale Willkürinnervation über 30 Sekunden) eine deutliche Amplituden- und/oder Flächenzunahme (Inkrement). Die beiden letzteren Befunde verweisen auf die präsynaptische Lokalisation der neuromuskulären Übertragungsstörung. Die 30/s-Serienstimulation ist schmerzhaft für den Patienten und bei Vorliegen der oben beschriebenen Phänomene (Dekrement mit niedriger Ausgangsamplitude/-fläche vor Arbeit und Inkrement typischerweise >100% nach Arbeit) entbehrlich.

Das LEMS kann autoimmun (aiLEMS; meist Patienten unter 50 Jahren) oder in 50–60% der Fälle als paraneoplastische Erkrankung (pLEMS; vor allem bei SCLC) auftreten (O'Neill, Murray et al. 1988). In bis zu einem Viertel der Fälle ist das aiLEMS mit anderen Autoimmunerkrankungen vergesellschaftet (vor allem Schilddrüsenerkrankungen und rheumatoide Arthritis) (Wirtz, Bradshaw et al. 2004; Ried, Potzger et al. 2013 b). Der antigene Stimulus des pLEMS geht von VGCC aus, die vom Tumorgewebe exprimiert werden (Roberts, Perera et al. 1985); beim aiLEMS ist der Trigger für die Autoantikörperentstehung unbekannt.

Kürzlich wurde ein klinischer Score entwickelt, der eine Vorhersage einer paraneoplastischen Genese eines LEMS bei kleinzelligem Bronchialkarzinom ermöglicht (Titulaer, Maddison et al. 2011). Der “Dutch-English LEMS Tumor Association Prediction (DELTA-P) Score“ bewertet folgende Kriterien zu Beginn oder innerhalb von 3 Monaten nach Erkrankungsbeginn jeweils mit 1 Punkt:

  1. Dysarthria, dysphagia, neck muscle weakness - bulbäre Beteiligung
  2. Erectile dysfunction – erektile Dysfunktion bei Männern
  3. Loss of weight – Gewichtsverlust ≥ 5%
  4. Tobacco at onset – Rauchen zum Zeitpunkt der Erkrankung
  5. Age - Alter ≥ 50 Jahre
  6. Performance in Karnofsky score 0-60 - Karnofsky Index < 70

Bei einem Score von 3 und mehr Punkten lag in > 90% ein paraneoplastisches LEMS vor.

Anti-SOX1 Antikörper finden sich bei 65% der Patienten mit einem paraneoplastischen LEMs, während sie nur bei 5% der Patienten mit einem autoimmunen LEMS gefunden werden. Sie können daher zusätzlich bei der Einschätzung der Ätiogenese des LEMS hilfreich sein (Sabater, Titulaer et al. 2008; Titulaer, Klooster et al. 2009).

Die meisten SCLC in Patienten mit LEMS werden innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der neurologischen  Symptome (meist in einem limitierten Stadium) entdeckt (Titulaer, Wirtz et al. 2008; Titulaer, Soffietti et al. 2011). Alle Patienten mit einem LEMS sollten daher unabhängig von ihrem individuellen Risiko für ein SCLC ein Thorax-CT und bei unauffälligem Befund ein ¹⁸F-Fluorodeoxyglucose (FDG)-PET/CT erhalten (Titulaer, Wirtz et al. 2008; Titulaer, Soffietti et al. 2011). Aufgrund der geringen Sensitivität ist ein Röntgen-Thorax zur Tumorsuche nicht geeignet. Im Falle eines unauffälligen Befundes sollte das Screening je nach Risikokonstellation alle 3 bis 6 Monate für mindestens 2 Jahre durchgeführt werden. Durch ein solches Screening werden 91% aller SCLC innerhalb von 3 Monaten und 96% aller SCLC innerhalb von 1 Jahr entdeckt (Titulaer, Wirtz et al. 2008; Titulaer, Soffietti et al. 2011). Anschließend sind Screenings auf Basis einer individuellen Risikoeinschätzung alle 12 Monate für bis zu 3 weitere Jahre sinnvoll (Titulaer, Wirtz et al. 2008; Titulaer, Soffietti et al. 2011).

Eine aktuelle Übersicht des Krankheitsbildes findet sich bei Titulaer et al. (Titulaer, Lang et al. 2011)

Autoimmunes LEMS

Wie bei der autoimmunen MG, basiert die medikamentöse Therapie des aiLEMS auf einem symptomatischen und einem immuntherapeutischen Ansatz.

Für die symptomatische Behandlung des LEMS steht 3,4-Diaminopyridin (3,4-DAP, Amifampridin) auf dem Boden von 4 kleineren placebokontrollierten randomisierten, placebokontrollierten Studien mit insgesamt 44 Patienten zur Verfügung (McEvoy, Windebank et al. 1989; Sanders, Massey et al. 2000; Oh, Claussen et al. 2009; Wirtz, Verschuuren et al. 2009; Keogh, Sedehizadeh et al. 2011), das in seiner Weiterentwicklung zu Amifampridin seit 05.01.2010 im „Orphan-Drug“-Status in Europa für LEMS zugelassen ist.

Alternativ kann die Apotheken Rezeptur gemäß „Deutschen Arzneimittel Codex, Neues Rezeptur Formularium (22.3.)“ nach Rezeptverordnung durch einen Apotheker hergestellt und abgegeben werden. Die Rezeptur Verordnung ist genauso wirksam, kann in passenden Dosierungen abgefüllt werden und ist signifikant preiswerter als das Fertigarzneimittel.

Alle 4 Studien beweisen die Wirksamkeit von 3,4-DAP auf elektrophysiologische Surrogate, 2 der Studien auch auf klinische Endpunkte (Sanders, Massey et al. 2000; Oh, Claussen et al. 2009). 3,4-DAP sollte immer als symptomatisches Therapeutikum der ersten Wahl in einer Dosis von 4 × 10 mg/d (beginnend mit 15 mg Tagesdosis und steigerbar auf 5 × 20 mg/d) bei LEMS eingesetzt werden (▶ Tab. 11). Auf der Basis von Expertenwissen kann Pyridostigmin in Einzelfällen in Kombination gegeben werden; systematische Daten dazu liegen nicht vor.

030087 myasthenie Tab11 korr t

Im Fall eines unzureichenden Ansprechens auf 3,4-DAP, sollten Immuntherapeutika eingesetzt werden. Wie bei der MG besteht basierend auf Expertenwissen die Empfehlung, zunächst eine Kombinationstherapie aus GKS und Azathioprin zu beginnen (Streib and Rothner 1981; Newsom-Davis and Murray 1984; Skeie, Apostolski et al. 2010). Die konkreten Empfehlungen zu Dosierung, Ausschleichen UAWs und Therapieüberwachung sind analog zur MG. Formal besteht positive Evidenz für den Einsatz von IVIG bei LEMS: In einem placebokontrollierten Cross-over-Design konnte bei 10 Patienten ein Wirksamkeitseffekt auf elektrophysiologische und myometrische Surrogate nachgewiesen werden (Bain, Motomura et al. 1996). Auf niedrigeren Evidenzstufen existieren nur sehr wenige Daten zur Wirksamkeit von IVIG (Keogh, Sedehizadeh et al. 2011). IVIG sollten auf dieser Basis und auf der Basis von Expertenwissen sowohl als Kurzzeit-, als auch als Dauertherapie als hilfreich bei der Behandlung des LEMS empfohlen werden (Henze, Janzen et al. 2010 b; Keogh, Sedehizadeh et al. 2011). Wenige Einzelfallberichte und Expertenwissen über erfolgreiche Behandlungen mit Mycophenolat-Mofetil, Ciclosporin A, Rituximab und Cyclophosphamid (außerhalb einer Tumorbehandlung) können deren Einsatz im Rahmen individueller Heilversuche in erfahrenen Zentren rechtfertigen. Einzelfallberichte über Plasmapherese bei LEMS zeigten gegenüber vergleichbar betroffenen MG-Patienten weniger überzeugende Ergebnisse (Newsom-Davis and Murray 1984).

Die Thymektomie stellt keine Therapieoption bei LEMS dar.

Paraneoplastisches LEMS

Die Therapie des p-LEMS fokussiert in erster Linie auf eine wirksame Behandlung des Tumors mittels (neo-)adjuvanter Chemotherapie, Operation und Bestrahlung. Eine begonnene und wirksame symptomatische Behandlung mit 3,4-Diaminopyridin (3,4-DAP, Amifampridin) und ggf. Pyridostigmin sollte weitergeführt werden. Steroide können auf dem Boden von Expertenwissen beim p-LEMS zum Einsatz kommen; der Einsatz von Immunsuppressiva orientiert sich an der klinischen Symptomatik nach Tumortherapie und der Langzeitprognose und ist während der Chemotherapie verzichtbar.

Versorgungskoordination bei Myasthenia gravis und Lambert-Eaton Syndrom

Die Diagnostik und Therapie der Myasthenia gravis und des LEMS können bei eindeutiger Präsentation und mildem Verlauf im ambulanten Bereich erfolgen. Bei differenzialdiagnostischer Schwierigkeit sowie insbesondere eindeutiger klinischer Betroffenheit (generalisierte Myasthenie), krisenhafter Verschlechterung oder Krise ist unbedingt eine stationäre Versorgung notwendig.

Die Notwendigkeit einer stationären Krankenhausbehandlung (G-AEP Kriterien) sind in der Regel bei schweren Verläufen und bei drohender Krise erfüllt.

Patienten sollten auf die Möglichkeit einen Schwerbehinderten-Ausweis zu beantragen hingewiesen werden. Der Grad der Behinderung (GdB) richtet sich nach dem Schweregrad der Myasthenie. Bei Patienten, die länger als 6 Monate eine intensive Immunsuppression erhalten liegt der GbB in Analogie zur Rheumatologie und Behandlung einer Polymyalgia rheumatica oder Arteriitis temporalis bei mindestens 50.

Bei Thymom Patienten gelten die Kriterien für maligne Tumore d.h. >50 bis 100 GdB, allerdings mit der Möglichkeit der Heilungsbewährung, d.h. Rückstufung des GdB beispielsweise nach 5 Jahren wenn keine Symptome oder Metastasen mehr vorhanden sind. Wenn Zusatzkriterien vorliegen (G = gehbehindert, H = hilfsbedürftig, B = Begleitperson erforderlich) ist zu beachten, dass diese nur zuerkannt werden können wenn der Patient sie auch beantragt hat! Näheres unter: http://www.familienratgeber.de/schwerbehinderung/schwerbehindertenausweis.php

Redaktionskomitee

Prof. Dr. Peter Fuhr, Neurologische Klinik, Abt. Klinische Neurophysiologie, Universitätsspital Basel
Prof. Dr. Ralf Gold Neurologische Klinik, St.-Josef-Hospital, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum
Prof. Dr. Reinhard Hohlfeld, Institut für Klinische Neuroimmunologie, Ludwig-Maximilians-Universität München
Prof. Dr. Arthur Melms, Neurologische Klinik, Universität Erlangen und Medical Park, Bad Rodach
Dr. Nico Melzer, Klinik für Neurologie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster
PD Dr. Björn Tackenberg, Neurologische Klinik, Philipps-Universität Marburg
Prof. Dr. Berthold Schalke, Neurologische Klinik und Poliklinik, Universität Regensburg
Prof. Dr. Christiane Schneider-Gold, Neurologische Klinik, St.-Josef-Hospital, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum
Prof. Dr. Heinz Wiendl, Klinik für Neurologie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster
Prof. Dr. Friedrich Zimprich, Neurologische Klinik, Universität Wien

Federführend: Prof. Dr. Heinz Wiendl, Klinik für Neurologie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Albert-Schweitzer-Campus 1, Gebäude A 1, 48149 Münster, Tel. 0251/83-46810, Fax. 0251/83-46812, E-Mail: heinz.wiendl@ukmuenster.de

Als Vertreter der Deutschen Myasthenie Gesellschaft e.V.: Herr Hans Rohn als Vorsitzender, sowie Prof. Dr. Berthold Schalke, Neurologische Klinik und Poliklinik, Universität Regensburg als Vorsitzender des Ärztlichen Beirates

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S2k

Adressen von Selbsthilfe­organisationen

Literatur

Tabelle 2:
Klinische Klassifikation der Myasthenia gravis (modifizierte MGFA
-
Klassifikation 2000)

Herausgeber
Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) e. V.

Beteiligte Fachgesellschaften und Organisationen

  • Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh)
  • Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ)
  • Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG)
  • Deutsche Gesellschaft für Neuropathologie und Neuroanatomie (DGNN)
  • Österreichische Gesellschaft für Neurologie (ÖGN)
  • Schweizerische Neurologische Gesellschaft (SNG)
  • Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke (DGM)
  • Deutsche Gesellschaft für Allergologie und Klinische Immunologie (DGAKI)
  • Deutsche Rheuma-Liga

Bitte beachten Sie: Die Langversion der Leitlinie finden Sie als PDF zum Download oben.

Was gibt es Neues?

  • Die immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM) ist in den letzten Jahren zu einer eigenständigen Entität abgegrenzt worden (2), (3). Klinisch ist die Erkrankung nicht von der Polymyositis (PM) zu unterscheiden. Laborserologisch finden sich häufig eine stark erhöhte Kreatinkinase (CK) und Antikörper gegen Signal Recognition Particle (SRP) oder 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA-Reduktase (HMGCR). Histologisch finden sich diffus verteilte Muskelfasernekrosen in unterschiedlichen Stadien des Abbaus sowie eine milde Färbereaktion von MHC-Klasse I, verbunden mit einem gering bis mäßig dichten lymphozytären endomysial liegenden Infiltrat. Es ist wichtig, diese Unterform der Myositis frühzeitig zu erfassen, da bei vielen Betroffenen eine Standard-Immunsuppression nicht ausreicht, sondern zusätzlich andere Medikamente wie intravenöse Immunglobuline (IVIG) und/oder Rituximab (RTX) bereits initial verabreicht werden müssen, um das oft rasche Voranschreiten der Erkrankung zu stoppen (2). (aAktuelle Übersicht der Myositisklassifikation: Schmidt 2018 (6)).
  • Das Anti-Synthetase-Syndrom (ASyS, syn. ASS) gehört zu den häufigsten Myositisformen (6). Die aktuelle Klassifikation geht von einer Zugehörigkeit zur heterogenen Gruppe der Overlap-Myositis (OM) aus (7). In dieser Leitlinie wird das ASyS indes als eigene Gruppe neben der OM betrachtet und auch nicht (mehr) als eine Unterform der Dermatomyositis (DM) angesehen. Da bei dieser Myositisform typischerweise eine Lungenbeteiligung vorkommt, die oft therapierefraktär ist und mit einer erhöhten Mortalität einhergeht, sollte diese Entität konsequent diagnostiziert werden, inklusive Lungenfunktionstestung und hochauflösenden Thorax-CTs. Bei einem ASyS mit interstitieller Lungenerkrankung (ILD) muss frühzeitig eine Add-on-Therapie mit Immunsuppressiva bzw. eine frühe Eskalationstherapie (RTX, Cyclophosphamid (CYC)) erwogen werden (6) (Übersicht aktueller Studien zu Myositiden siehe (8)).
  • Der Nutzen des B-Zell-depletierenden monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers RTX ist inzwischen in vielen Fallserien und einer großen Therapiestudie (RIM-Studie) beschrieben worden (z. B.(9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (1)) sodass dieser als therapeutische Alternative sowohl bei therapieresistenten Fällen einer Dermatomyositis (DM) als auch bei einer PM infrage kommt (1). Langfristige Remissionen zuvor refraktärer Fälle sind ebenfalls berichtet worden (11), (5), (1).
  • In einer placebokontrollierten, doppelblinden Phase-2-Studie an 44 Patienten mit Einschlusskörpermyositis (IBM) wurde über ein Jahr mit Rapamycin/Sirolimus im Vergleich zu Placebo behandelt. Der primäre Endpunkt Oberschenkelkraft zeigte keinen Unterschied zwischen Behandlung und Placebo, aber bei einigen sekundären Endpunkten wie Health Assessment Questionnaire (HAQ), Vitalkapazität, Muskelverfettung in der MRT-Untersuchung und 6-Minuten-Gehtest (6MWT) wirkte sich die Behandlung mit Rapamycin/Sirolimus positiv aus (21). Diese Studie ist die Grundlage für eine aktuell in Planung befindliche doppelblinde, multizentrische, internationale Phase-3-Studie mit Rapamycin/Sirolimus bei IBM.
  • Eine internationale, placebokontrollierte, doppelblinde Therapiestudie bei 95 Patienten mit DM erbrachte einen signifikanten Effekt von IVIG im Vergleich zu Placebo (ProDERM-Studie). Die Studie bestand aus einer randomisierten Prüfphase von 16 Wochen mit einer nachfolgenden offenen Phase von 24 Wochen. Die Studie erbrachte einen signifikanten Therapieeffekt mit einer Verbesserung des klinischen Ansprechens anhand des klinischen TIS-Skalenwerts (22). In der Folge wurde das IVIG-Präparat Octagam® für die Behandlung der aktiven DM in Deutschland zugelassen.
  • Bezüglich Schluckstörungen bei Patienten mit IBM wird auf die Wichtigkeit des gezielten Nachfragens in der Anamnese hingewiesen sowie die spezielle diagnostische Untersuchung empfohlen (z. B. HNO-ärztliche und/oder endoskopische Schluckuntersuchungen) und durch eine Studie bei 43 Patienten untermauert: Von den 77 % der Patienten mit subjektiven Schluckstörungen hatten fast alle einen pathologischen Videofluoroskop-Test (23). Es gibt verschiedene experimentelle Therapieverfahren, wie z. B. eine lokale Botulinumtoxin-Injektion, die im Einzelfall erwogen werden können (aktuelle Übersicht in Zeng & Schmidt 2020 (24)).
  • Die aktuelle Leitlinie enthält nun auch explizite Informationen und Empfehlungen zu juvenilen Myositiden.
  • Detaillierte Informationen zu Patienten-Interessenverbänden werden jetzt aufgeführt.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Die idiopathischen Myositiden gliedern sich in Polymyositis (PM), immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), Dermatomyositis (DM), Overlap-Myositis (OM), Anti-Synthetase-Syndrom (ASyS, syn. ASS) und Einschlusskörpermyositis (IBM). Kausale Therapien der idiopathischen Myositiden sind bislang nicht etabliert, die heute üblichen Therapieformen sind überwiegend empirisch oder basieren auf kleineren Therapiestudien (8), (25).

Diagnostik der Myositiden

  • Ein detaillierter klinischer Untersuchungsbefund einschließlich der Muskelkraftgrade und eine Muskelbiopsie sollen für die Diagnosestellung vorliegen.
  • Das Anfertigen einer Sonographie und einer Muskel-Magnetresonanztomographie kann erwogen werden, um die Diagnose zu unterstützen und eine geeignete Biopsiestelle zu lokalisieren.
  • Die Bestimmung Myositis-spezifischer sowie Myositis-assoziierter Antikörper soll zur Diagnosestellung durchgeführt werden.
  • Auf das Symptom einer Dysphagie soll bei allen Myositiden geachtet werden. Sie kann insbesondere bei der IBM schwerwiegend bzw. das Initialsymptom sein.

Empfehlungen zur Therapie der DM/PM/IMNM/ASyS/OM

  • Für die Initialtherapie der DM/PM/IMNM/ASyS/OM sollen Glukokortikosteroide (GCS) verwendet werden.
  • Für die Langzeittherapie sollte eine niedrig dosierte GCS-Therapie, z. T. in Kombination mit Immunsuppressiva für Zeiträume von 1 bis 3 Jahren oder länger erfolgen.
  • Bei Patienten mit DM, IMNM, ASyS und PM, die auf ≥ 1 Immunsuppressivum nicht oder nicht ausreichend ansprechen, sollte ein Therapieversuch mit intravenösen Immunglobulinen (IVIG) erfolgen, wobei die Datenlage bei DM auf einer Evidenz der Klasse I basiert.
  • Stärker wirksame Immunsuppressiva sollten vor allem bei Patienten mit schwerer extramuskulärer Organmanifestation zum Einsatz kommen.
  • Die OM sollte analog zu den anderen Myositisformen mit immuntherapeutischen Maßnahmen behandelt werden.
  • Neuere immunselektive Therapien können bei schweren Verläufen oder im Fall von Therapieresistenz erfolgreich sein. Bei DM, PM, IMNM, ASyS oder OM kann daher der B-Zell-depletierende monoklonale Antikörper Rituximab (RTX) erwogen werden. Insbesondere bei positivem Anti-Signal Recognition Particle (SRP)-Antikörperstatus kann diese Therapie auch primär erwogen werden (1), (3),(4).
  • Weder der Nachweis noch die Titerhöhe von Myositis-spezifischen/-assoziierten Antikörpern korrelieren notwendigerweise mit dem Therapieansprechen auf RTX oder prädizieren es. Die Behandlung mit RTX kann erwogen werden, um andere gleichzeitig gegebene Immuntherapien zu reduzieren und ggf. langfristige Remissionen zu erreichen (5), (1)

Empfehlungen zur Therapie der IBM

  • Regelmäßige Physiotherapie soll ein essenzieller Bestandteil der Therapie der IBM sein.
  • Zunächst sollte ein 6-monatiger Therapieversuch mit ca. 4-wöchentlichen IVIG-Infusionen (initial 2 g/kg KG, danach 1–2g/kg KG) erfolgen, da hierdurch bei einigen Patienten zumindest eine vorübergehende Stabilisierung des Krankheitsverlaufs erzielt werden kann. Eine relevante Dysphagie rechtfertigt einen Therapieversuch mit IVIG besonders, da hierfür positive Studiendaten vorliegen.
    Bei einem positiven Therapieeffekt bzw. einer Stabilisierung sollte die IVIG-Therapie fortgeführt werden. Das Risiko-Nutzen-Verhältnis der IVIG-Therapie ist in der klinischen Praxis als weitestgehend positiv zu bewerten.

Empfehlungen zur Therapie der Schluckstörungen

  • Schluckstörungen treten häufig im Zusammenhang mit Myositiden auf. Neben der Immuntherapie können auch symptomatische Behandlungsverfahren wie Botulinumtoxin-Injektionen, Ballondilatation oder Myotomie erwogen werden. Für andere Myositiden können diese Verfahren ebenfalls erwogen werden.
  • Diese Verfahren sind keine Standardverfahren und sollten von einem Expertenpanel für den Einzelfall entschieden werden.
  • Bei allen Therapieformen sollen vor allem die Muskelkraft und die Schluckfunktion zur Verlaufsbeurteilung regelmäßig kontrolliert und die Medikation ggf. angepasst werden. Die Kreatinkinase (CK) kann unter Glukokortikosteroiden zurückgehen, ohne dass dieses eine klinische Relevanz hat.

Bitte beachten Sie: Die Langversion der Leitlinie finden Sie als PDF zum Download oben.

Was gibt es Neues?

  • Bei belastungsabhängigen Myalgien steigt die diagnostische Aussagekraft einer Muskelbiopsie, wenn ein oder mehrere der folgenden Zeichen/Symptome bestehen: i) Myoglobinurie, ii) „second wind“- Phänomen, iii) Muskelschwäche, iv) Muskelhypertrophie/Atrophie, v) HyperCKämie (> 3–5x erhöht) und vi) Veränderungen einer Myopathie im EMG, vii) positive Familienanamnese für die gleichen Beschwerden bzw. eine neuromuskuläre Erkrankung (1, 2).
  • Bei V.a. eine Carnitin-Stoffwechselstörung stellt die Untersuchung des Carnitins und der Acylcarnitine im Serum mit Tandem-Massenspektrometrie derzeit die umfassendste und kosteneffizienteste Untersuchung dar und sollte einer invasiven Diagnostik vorausgehen (3).
  • Die wichtigste Muskel-assoziierte Nebenwirkung von Statinen sind Myalgien bei 5 bis 10 % der Patienten. Statin-assoziierte Myopathien treten bei 0,1 %, Rhabdomyolysen bei 0,01 % der Patienten auf (4).
  • Genvarianten im Gen SLCO1B1 führen zu einem erhöhten Risiko für eine Statin-induzierte Myopathie (5).
  • Selten kann unter Therapie mit Statinen eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie auftreten, die durch proximale Muskelschwäche, extrem hohe CK-Werte und häufig Antikörper gegen 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase (HMGCR) charakterisiert ist (6).
  • Mutationen im RYR1-Gen können Ursache von Myalgien mit oder ohne Rhabdomyolyse sein (7).

 Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

  • Myalgien sind meist ein unspezifisches Symptom bei einer Vielzahl neurologischer und anderer Erkrankungen und sind in vielen Fällen nicht durch eine primäre Schädigung des Skelettmuskels selbst verursacht.
  • Primäre muskuläre Ursachen müssen bedacht werden, um eine angemessene Therapie anbieten und entsprechend beraten zu können.
  • Bei Patienten, die unter Statinen tolerierbare Muskelsymptome oder keine Symptome und eine CK unter dem 10-Fachen der oberen Norm haben, kann eine Statin-Therapie in gleicher oder reduzierter Dosis unter Kontrollen fortgeführt werden. Bei Patienten mit intolerablen Symptomen oder einer CK-Erhöhung über das 10-Fache der Norm oder einer klinisch relevanten Rhabdomyolyse mit einer Erhöhung des Serumkreatinins bzw. der Notwendigkeit einer intravenösen Flüssigkeitstherapie sollte die Statin-Therapie beendet werden. Auf routinemäßige CK-Kontrollen bei symptomfreien Patienten kann verzichtet werden.
  • Bei Patienten, die unter Therapie mit Statinen eine progrediente proximale/axiale Schwäche/Dysphagie/Myalgie erleiden und sehr stark erhöhte CK-Werte aufweisen, muss an eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie gedacht werden. Die Diagnose wird durch Antikörper gegen HMGCR unterstützt. Die Muskelbiopsie zeigt nekrotisierende Veränderungen und Regeneration, jedoch nur minimale lymphozytäre Infiltrate und keine perifaszikuläre Atrophie. Eine Aufregulation des „Major Histokompatibilitätskomplexes“, meist spärliche Infiltration durch Makrophagen und Ablagerung des terminalen Komplementkomplexes an nicht nekrotischen Muskelfasern sind typischerweise vorhanden (8). Im Gegensatz zur Statin-induzierten toxischen Myopathie/Rhabdomyolyse führt das alleinige Absetzen der Statine zu keiner Rückbildung der Symptome, die meisten Patienten benötigen eine immunsuppressive Therapie (6, 8).
  • Die Anamnese bezüglich Medikamenten (bspw. Makrolidantibiotika, Cyclosporin) und Grapefruit bzw. Grapefruitzubereitungen, welche bei gleichzeitiger Verabreichung mit Statinen Myalgien/Myopathien verursachen können, sollte erhoben werden (9).
  • Die MRT ist das bildgebende Verfahren der Wahl für die Beurteilung von Skelettmuskel-Pathologien. Trotz der Sensitivität des MRTs für das Erkennen eines pathologischen Muskelsignals ist das Stellen einer spezifischen Diagnose regelmäßig nicht möglich, da es eine Überlappung von bildgebenden Befunden bei verschiedenen Muskelerkrankungen gibt.

Basisuntersuchungen und ergänzende Untersuchungen in der Diagnostik von Myalgien

obligat

fakultativ



Bitte beachten Sie: Die Langversion der Leitlinie finden Sie als PDF zum Download oben.

18.08.2020 – Bitte beachten Sie folgende Änderung

Zulassung Mexiletin

Seit Dezember 2018 ist Mexiletin zur Behandlung nicht-dystropher Myotonien in Europa zugelassen. Damit ist Mexiletin das einzige in Deutschland offiziell für die Behandlung der Myotonie bei nicht-dystrophen Myotonien zugelassene Medikament, welches bereits im off-label Status mit gutem Effekt eingesetzt wurde und daher bereits zuvor in dieser Leitlinie als eines der Medikamente der 1. Wahl klassifiziert wurde. Die Einzeldosis beinhaltet 167 mg Mexiletin pro Kapsel, die maximale Dosierung beträgt 3 x 167 mg pro die. Eine Dosissteigerung sollte ggf. wöchentlich erfolgen. Häufigste Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit (Somnolenz), Kopfschmerzen, Kribbeln und Schmerzen in den Extremitäten, Verschwommenes Sehen, Vertigo, beschleunigter Herzschlag, Hautrötungen, niedriger Blutdruck, Übelkeit/Unwohlsein, Akne, Müdigkeit, Schwäche, und Beschwerden im Brustraum. Vor und unter Therapie mit Mexiletin sollten nach Dosissteigerung und dann in 3- monatigen Abständen EKG-Ableitungen durchgeführt werden, da Mexiletin, welches zur Gruppe der Ib-Antiarrhythmika gehört, verschiedene Erregungsausbreitungsstörungen bis hin zu Torsade de points hervorrufen kann. Insbesondere die frequenzkorrigierte QTc Zeit kann als Verlaufsparameter herangezogen werden und sollte nicht über 20% gegenüber dem Ausgangswert vor Therapie zu- oder abnehmen. Bei schweren Lebenfunktionsstörungen ist die Gabe von Mexiletin kontraindiziert, bei vorbestehenden kardialen Arrhythmien ist die Indikation sehr streng zu prüfen.

04.02.2019 – Bitte beachten Sie folgende Änderung
Unter Abschitt „Therapie der hypokaliämischen Lähmung“ (im PDF Seite 15, unterster Absatz) wurde korrigiert: „Die Gefahr einer Hyperkaliämie ist gegeben…“ (anstelle fälschlicherweise einer „Hypokaliämie“).

Was gibt es Neues?

Kausale Therapieansätze sind vor allem bei den myotonen Dystrophien Gegenstand aktueller Forschung, aber nach wie vor noch nicht in der klinischen Praxis verfügbar.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Myotone Dystrophien

Nicht dystrophe Myotonien

Periodische Lähmungen

Einführung: Geltungsbereich und Zweck der Leitlinie

Begründung der Notwendigkeit der LL

Die Leitlinie behandelt eine große Gruppe verschiedener seltener (Ionenkanal-)Erkrankungen des Skelettmuskels mit ähnlichen Therapiestrategien.

Ziel der Leitlinie

Ziel ist die übersichtliche zusammenfassende Darstellung des diagnostischen und therapeutischen Procedere bei myotonen Muskelerkrankungen.

Patientenzielgruppe

Erwachsene Patienten mit myotonen Muskelerkrankungen.

Versorgungsbereich

Ambulante, teilstationäre und stationäre Diagnostik und Therapie der myotonen Muskelerkrankungen und periodischen Paralysen.

Adressaten der Leitlinie

Neurologen

Schlüsselwörter

Myotone Dystrophie Typ 1, myotone Dystrophie Typ 2, muskuläre Ionenkanalerkrankungen, Chloridkanalmyotonie, Paramyotonie, kaliumsensitive Myotonie, periodische Paralysen (ICD-10 Ziffern, die die LL umfasst.

Definition und Klassifikation

Begriffsdefinition

Eine myotone Muskelerkrankung ist charakterisiert durch eine gestörte Muskelrelaxation (Myotonie). Periodische Paralysen sind charakterisiert durch Lähmungsattacken, die auf einer transienten Unerregbarkeit der Skelettmuskelmembran beruhen.

Klassifikation

Myotone Dystrophien

Die myotonen Dystrophien Typ 1 (DM1) und Typ 2 (DM2) sind zusammengefasst die häufigsten Muskelerkrankungen des Erwachsenenalters in Europa (Prävalenz ca. 5.5/100.000). Es handelt sich um autosomal-dominant vererbte multisystemische Erkrankungen, deren Hauptsymptome eine distal betonte Muskelschwäche (DM1) bzw. eine proximal betonte Muskelschwäche (DM2), Myotonie, Katarakt und Herzmuskelerkrankung mit potentiell lebensbedrohlichen Rhythmusstörungen sind. Genetisch liegt der DM1 eine CTG-Repeat-Expansion auf Chromosom 19q13.3 am nichttranslatierten 3’-Ende des Gens für die Dystrophia-myotonica-Proteinkinase (DMPK), der DM2 eine CCTG-Repeat-Expansion im 1. Intron des ZNF9-Gens zugrunde (Schneider-Gold et al., 2010).

Nicht dystrophe Myotonien

Hereditäre Erkrankungen des muskulären Chlorid- oder Natriumkanals, die mit einer Über- oder Untererregbarkeit der muskulären Zellmembranen einhergehen.

Chloridkanalmyotonien

Die Chloridkanalmyotonien gehen klinisch vor allem mit einer Störung der Erschlaffung des Muskels (Myotonie) oder im Fall der Myotonia congenita Becker auch mit einer passageren Störung der Muskelkontraktion mit daraus resultierender transienter Schwäche einher. Charakteristisch für eine Chloridkanalmyotonie ist das Warm-up-Phänomen, d.h. die Verringerung der Muskelsteifigkeit (Myotonie) durch wiederholte Bewegungen (Lehmann-Horn et al., 2004). Den Chloridkanalmyotonien liegen Punktmutationen oder Deletionen im muskulären Chloridkanal-1-Gen (ClCN1) auf Chromosom 7q zugrunde (Lehmann-Horn et al., 2004).

Natriumkanalmyotonien und Paramyotonie

Zu den Natriumkanalmyotonien zählen die Paramyotonia congenita und die Kalium-sensitiven Myotonien. Ursächlich sind autosomal-dominante Punktmutationen im SCN4A-Gen auf Chromosom 17q23 für den muskulären Natriumkanal Nav1.4. Bei den Natriumkanalmyotonien kommt es zu einer gestörten Inaktivierung der Natriumkanäle, wobei 2 Varianten unterschieden werden können: eine unvollständige Inaktivierung mit inkomplettem Schluss eines bestimmten Prozentsatzes der Kanäle am Ende der Depolarisationsphase (kaliumsensitive Myotonie, hyperkaliämische periodische Paralyse) und eine Verlangsamung der Inaktivierung (Paramyotonia congenita).

Paramyotonia congenita

Bei der Paramyotonie bestehen in Wärme oft nur geringe oder keine Symptome. Bei Abkühlung und bei Muskelarbeit in Kälte sind das Auftreten einer zunehmenden Myotonie (daher "paradoxe" Myotonie genannt) und eine nachfolgende, mehrere Stunden anhaltende Schwäche charakteristisch.

Kaliumsensitive Myotonien (Potassium Aggravated Myotonia, PAM)

Im Gegensatz zur Paramyotonia congenita und zur hyperkaliämischen periodischen Paralyse bestehen bei der typischwerweise wechselnd stark ausgeprägten Kalium-sensitiven Myotonie oder Myotonia fluctuans keine Muskelschwäche und kaum Kälteempfindlichkeit. Im Unterschied zu den Chloridkanalmyotonien zeigt sich jedoch eine Verstärkung der Myotonie durch die Gabe von Kalium. Die klinische Abgrenzung zur Chloridkanalmyotonie kann sehr schwierig sein, wenn die Myotonie ein Warm-up-Phänomen zeigt. Es kommen verschiedene Ausprägungsgrade vor (Lehmann-Horn et al., 2004).

Acetazolamid-empfindliche Myotonie

Sonderform der Myotonia fluctuans mit gutem Ansprechen auf Acetazolamid (Diamox) 2–4 x 500mg (Heatwole & Moxley, 2007).

Myotonia permanens

Bei dieser Form der kaliumsensitiven Myotonie handelt es sich um die am stärksten ausgeprägte Form der Myotonie überhaupt. Die Patienten können durch eine schwere myotone Verkrampfung der Thoraxmuskeln ateminsuffizient werden (Lehmann-Horn et al., 2004).

Dyskaliämische periodische Lähmungen

Diese umfassen hereditäre Erkrankungen des muskulären Kalzium-(Cav1.1-), Natrium-(Nav1.4-) oder verschiedener Kaliumkanäle (Kir2.1, Kir2.6, and Kir3.4), die mit einer transienten Untererregbarkeit der muskulären Zellmembranen und konsekutiver Muskelschwäche einhergehen (Venance et al., 2006; Cannon, 2015). Wesentliches Merkmal dieser Erkrankungen ist die Fluktuation der Symptomatik in Abhängigkeit von Triggern (Ruhe nach Belastung, Temperatur, Serum-Kaliumspiegel). Bei ausgeprägter Hyper- oder Hypokaliämie kann es während einer Attacke sekundär zu Herzrhythmusstörungen (Cave: Komplikation bei Provokationstests!) kommen. Pathophysiologisch ist den dyskaliämischen periodischen Paralysen eine Unerregbarkeit der Muskelfasermembran aufgrund einer anhaltenden Depolarisation gemeinsam. Im Lauf der Jahre führen die Mutationen auch zu einer erhöhten intramuskulären Natriumkonzentration, zu intramuskulärem Ödem und zu fettiger Degeneration des Muskels. Dies trifft v.a. auf Kalziumkanalmutationen zu (Weber et al., 2006). Bei den hyperkaliämischen periodischen Paralysen mit und ohne Myotonie wird die primäre Form mit autosomal-dominanter Vererbung von den sekundären Formen bei renaler Kaliumretention abgegrenzt. Pathophysiologisch liegen autosomal-dominante Punktmutationen im SCNA4-Gen auf Chromosom 17q23 für den muskulären Natriumkanal Nav1.4 zugrunde. Das Andersen- oder Andersen-Tawil-Syndrom ist durch Mutationen im KCNJ2-Gen des einwärts gleichrichtenden Kaliumkanals Kir 2.1 bedingt (Plaster et al., 2001; Tawil et al., 1994; Andelfinger et al., 2002; Venance et al., 2006). Nur ein Teil der Patienten mit Andersen-Syndrom zeigt das Vollbild, das aus der Trias periodische Paralyse, kardiale Arrhythmien und Dysmorphien (Micrognathie, niedriger Ohransatz, Hypertelorismus, Klinodactylie DigV, Syndactylie der Zehen) besteht.

Übersichtstabelle Klassifikation der myotonen Muskelerkrankungen und periodischen Paralysen

Aspekte, die diese LL nicht behandelt

Detaillierte klinische Charakterisierung und klinische Untersuchungsmethoden und Befunde, Differentialdiagnose, Komorbiditäten und Fragen der Versorgungskoordination, z.B. bei Auftreten anderer schwerer Erkrankungen sowie Differentialdiagnosen werden in dieser Leitlinie nicht behandelt.

Diagnostik

Präambel

Die myotonen Muskelerkrankungen lassen sich durch eine ausführliche klinische und elektromyographische Untersuchung meist gut differenzieren. Bei den periodischen Paralysen ist oft die genaue Anamneseerhebung, Labordiagnostik im Intervall und in der Attacke und ggf. die Durchführung eines Provokationstests erforderlich. Der Short- und Long-Excercise-Test kann bei der Differenzierung der Myotonien und zur Diagnose der periodischen Paralysen hilfreich sein.

Diagnostik

Diagnostik der myotonen Dystrophien

Obligat

Fakultativ

Diagnostik der Chloridkanalmyotonien

Obligat

Fakultativ

Diagnostik der Natriumkanalmyotonien

Diagnostik der Paramyotonie

Obligat

Fakultativ

Diagnostik der kaliumsensitiven Natriumkanalmyotonien

Obligat

Fakultativ

Diagnostik der dyskaliämischen periodischen Lähmungen

Obligat

Fakultativ

Therapie

Allgemeine Empfehlungen zur Therapie

Die Therapie sollte immer unter Berücksichtigung des Schweregrades der jeweiligen Symptome erfolgen und im Verlauf der Erkrankung abhängig von der Symptomentwicklung angepasst werden.

Übersichtstabelle Antimyotonika

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Pharmakotherapie

Myotone Dystrophien

Kreatin-Monohydrat hat keinen eindeutig positiven Effekt auf die Muskelschwäche (Walter et al., 2002; Tarnopolsky et al., 2004). Eine Behandlung der myotonen Relaxationsstörung mit Mexiletin, Propafenon oder Flecainid ist wegen möglicher Blockierungen des kardialen Reizleitungssystems nur unter Gewährleistung von regelmäßigen EKG- und Spiegelkontrollen eingeschränkt indiziert (Harper et al., 2004). Mexiletin ist der effektivste Wirkstoff zur Behandlung der Myotonie (Kwiecinski et al., 1992; Logigian et al., 2010) (Tab. 2). Eine diabetische Stoffwechsellage und Schilddrüsenfunktionsstörungen sollten entsprechend den üblichen Kautelen behandelt werden (Harper et al., 2004).

Bei manifesten Erregungsausbreitungs- oder Überleitungsstörungen ist die prophylaktische Versorgung mit einem Herzschrittmacher oder Defibrillator in die Wege zu leiten (Lazarus et al., 2002; Harper et al., 2004; Groh et al., 2008). Bei Hypersomnie wurde die Wirksamkeit von Modafinil (200–400mg/d) in einer offenen Studie nahegelegt (Damian et al., 2001), später jedoch nicht bestätigt (Wintzen et al., 2007). Im Einzelfall kann der Einsatz von Modafinil aber als individueller Heilversuch hilfreich sein (Hilton-Jones et al., 2012).

Cave: Modafinil ist in Deutschland nur noch zugelassen für Narkolepsie bei Erwachsenen. Absolute Kontraindikationen sind arterielle Hypertonie, Herzrhythmusstörungen, Alter <18 Jahre, Schwangerschaft und Stillzeit, Allergieneigung, psychiatrische Erkrankungen). 

Chloridkanalmyotonien

Indikation zur Therapie: Im Alltag beeinträchtigende myotone Symptomatik oder beruflich/sozial erwünschte Symptomfreiheit. Medikamentös werden Natriumkanalblocker verwendet. Die Behandlung besteht also in der Modulation der Funktion der intakten Kanäle.

1. Wahl: Flecainid 2 x 50–100mg oder Propafenon 2 × 150–300mg/d, kardiologische Voruntersuchung und Kontrollen. Cave: Kardiale Reizleitungsstörungen!
2. Wahl: Carbamazepin ret. bis zu 3 × 200mg, Lamotrigin bis zu 300mg oder Phenytoin bis zu 3 × 100mg/d (Sechi et al., 1983; Ricker, 2003). Cave: Blutbildveränderungen und Hyponatriämie bei Carbamazepin und kardiale Reizleitungsstörungen bei Phenytoin. Seltener auch bei Carbamazepin.
Weiterbehandlung: Keine Behandlung bis auf die symptomatische pharmakologische Behandlung.

Natriumkanalmyotonien

Indikation zur Therapie: Im Alltag beeinträchtigende myotone Symptomatik und kälteinduzierte Lähmungsattacken, beruflich/sozial erwünschte Symptomfreiheit

1. Wahl: Je nach Mutation Propafenon 2 × 150mg bis 2 × 300mg oder Flecainid 2 × 50mg bis 2 × 100mg (z.B. bei T1313 M; Alfonsi et al., 2007), meist nur prophylaktisch 2 Tage vor einer bestimmten Situation einzunehmen oder auch kontinuierlich. Damit können die in Kälte aggravierte Myotonie und die kälteinduzierte Lähmung vermieden werden. Kardiologische Voruntersuchung und Kontrollen empfohlen (Ricker, 2003; Heatwole & Moxley, 2007) (A). Unter Therapie mit einem der o.g. Antiarrhythmika sollte sich bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder Arrhythmien die QRS-Zeit nicht um mehr als 20% verlängern und die QT-Zeit nicht länger als 500ms sein. Die absolute QTc-Zeit sollte stabil bleiben. Bei allen Patienten sind regelmäßige kardiologische Kontrollen zu empfehlen.
2. Wahl: Carbamazepin ret. bis zu 3 × 200mg; Ricker, 2003 (B); Lamotrigin bis 300mg.
Prophylaktisch Wärme! Die Rückbildung der Schwäche wird dadurch aber nicht beschleunigt.

Therapie der hyperkaliämischen Lähmung

In der Attacke

Kupierung einer Schwächeattacke durch leichte körperliche Betätigung oder Kohlenhydratzufuhr (2g Glukose/kg KG) bei einigen Patienten möglich. Im Anfall Inhalation eines Mimetikums (Aktivierung der Na/K-Pumpe) 3 Hübe 1,3mg Metaprotenerol, nach 15 Minuten wiederholbar, 2 Hübe 0,18mg Albuterol oder 2 Hübe 0,1mg Salbutamol (Ricker, 2003; Jurkat-Rott & Lehmann-Horn, 2007).

Thiaziddiuretika (25–50mg) zur Senkung des Kaliumspiegels, Acetazolamid 2 × 500mg oder auch Kalziumglukonat 0,5–2g i.v. (nicht bei allen Patienten wirksam).

Prophylaktische Therapie

1. Wahl: Hydrochlorothiazid 25mg jeden 2. Tag bis 75mg täglich unter Kontrolle des Serumkaliumspiegels (Kaliumspiegel sollte 3,0mmol/l nicht unterschreiten, Natriumwert sollte über 135mmol/l liegen). 

2. Wahl: Acetazolamid 2–4 × 250mg täglich je nach Verträglichkeit. Ein permanent niedrig-normaler bis leicht erniedrigter Kaliumspiegel im Serum ist das erwünschte Therapieziel, dem nicht mit oralen Kaliumgaben gegengesteuert werden soll. Alternativ Dichlorphenamid 
2 x 50mg täglich bis 2 x 100mg täglich.
Narkose: Vermeidung einer Hypothermie und Hypoglykämie, Vermeidung depolarisierender Muskelrelaxanzien wie Succinylcholin (Ricker, 2003; Klingler et al., 2005).

Therapie der hypokaliämischen Lähmung

In der Attacke

Kupierung einer leichten Schwächeattacke durch leichte körperliche Betätigung. Vermeidung von kohlenhydratreichen Mahlzeiten und starker körperlicher Aktivität. Kaliumgabe oral oder in schweren Fällen per infusionem.

Prophylaktische Therapie

Kochsalzarme Diät und ständiges In-Bewegung-Bleiben. Die Verwendung von Pansalz an Stelle von Kochsalz ist günstig, da es weniger NaCl und dafür Kaliumsalze enthält, ohne den Geschmack zu beeinträchtigen. Carboanhydrasehemmer (CAI) wie Acetazolamid (Dosis so niedrig wie möglich: 125mg/d jeden 2. Tag bis zu 2 × 250mg/d) oder Dichlorphenamid CAI wirken sich bei HypoPP-Patienten häufig günstig aus, obwohl sie das Serumkalium geringfügig senken. Um diesem Kaliumverlust entgegenzuwirken, sollte zusätzlich Kalium gegeben werden. Manche Patienten verschlechtern sich unter CAI-Einnahme (Ikeda et al., 2002; z.B. nach eigenen, unpublizierten Beobachtungen, Patienten mit R1239G-Mutation im Kalziumkanal). Acetazolamid hilft bei Patienten mit Mutationen im Kalcium-Kanal besser als bei Mutationen im Natrium-Kanal (Matthews et al., 2011).

Alternativ zu oder in Kombination mit CAI kann Spironolacton 100–200mg/d oder der spezifischere Aldosteronantagonist Eplerenon 25–50mg eingesetzt werden. Besonders Patienten, bei denen Carboanhydrasehemmer alleine nur geringe Effekte erzielen, sollten eine kombinierte Behandlung in Form einer Triple-Therapie (Carboanhydrasehemmer, Eplerenon und Kalium) in Anspruch nehmen. Die Gefahr einer Hyperkaliämie ist gegeben, aber geringer als üblicherweise befürchtet. Häufige Serumkaliumkontrollen sind nötig. 

Alternativ zu oder in Kombination mit CAI können kaliumsparende Diuretika wie Amilorid oder Triamteren 150mg/d  als Monosubstanz über die Auslandsapotheke zu beziehen eingesetzt werden (Lehmann-Horn et al., 2004)

Normokaliämische Lähmungen

Die Anfallsprophylaxe besteht in der Vermeidung einer Hyperkaliämie und in der Gabe von Acetazolamid.

Weitere, spezielle Therapieformen

Physiotherapie

Bei den myotonen Dystrophien sollte die Muskelschwäche regelmäßig und lebenslang physiotherapeutisch behandelt werden, um Kontrakturen und einer Progredienz der Muskelschwäche entgegenzuwirken (Lindeman et al., 1995). Auch Patienten mit einer Muskelschwäche im Rahmen einer Myotonia congenita Becker oder einer hypokaliämischen Lähmung sollten lebenslang physiotherapeutisch behandelt werden.

Ergotherapie

Eine randomisierte kontrollierte Studie mit 35 DM1-Patienten konnte einen positiven Effekt eines Hand-Training-Programms für Faustschluss, Handkraft und Alltagsaktivität nachweisen. Nach 12 Wochen Training zeigte eine Intention-to-treat-Analyse einen signifikanten Interventionseffekt für die isometrische Hand-Flexorkraft (p = 0,048) und für die Canadian Occupational Performance Measure (p = 0,047) sowie die Zufriedenheit und Arbeitsfähigkeit (p = 0,027). DM1-Betroffene können durch ein gezieltes Ergotherapie-Handtraining ihre Alltagsfähigkeiten und den gezielten Krafteinsatz verbessern.  Widerstandstraining der Handmuskulatur in einem Silicon- oder Paraffine-Becken kann die Handkraft und -funktion verbessern (Aldehag et al., 2013).

Verhaltensmaßnahmen, Ernährung

Hyperkaliämische PP

In der Attacke Kupierung einer Schwächeattacke durch leichte körperliche Betätigung oder Kohlenhydratzufuhr (2g Glukose/kg KG) bei einigen Patienten möglich.

Hypokaliämische PP

Prophylaxe: Kochsalzarme Diät und ständiges Bewegen. Vermeidung von kohlenhydratreichen Mahlzeiten und starker körperlicher Aktivität. Die Verwendung von Pansalz anstelle von Kochsalz ist günstig, da es weniger Kaliumsalze enthält, ohne den Geschmack zu beeinträchtigen. Vermeidung von kohlenhydratreichen Mahlzeiten und starker körperlicher Aktivität.

Operative Verfahren

Bei myotonen Dystrophien Kataraktoperation und Implantation eines Herzschrittmachers bei entsprechender Indikation.

Narkose und Tokolyse

Feneterol zur Wehenhemmung in der Schwangerschaft und Succinylcholin bei Narkosen sind kontraindiziert, da beide Substanzen die myotone Symptomatik massiv verstärken können. Insbesondere kann es durch Succinylcholin in der Einleitungsphase zu einer erheblichen Verkrampfung der Kiefer- und Thoraxmuskulatur kommen, so dass eine Intubation oder Ventilation erschwert wird (Klingler et al., 2005).

Vorgehen bei intensivpflichtigen ­Patienten mit myotonen Muskel­erkrankungen

Bei der DM1 kann eine zentral bedingte Hypoventilation in Kombination mit einer Schwäche der Atemmuskulatur eine Pneumonie begünstigen und zur Beatmungspflichtigkeit führen. Pulmonale Infektionen sind eine der Haupttodesursachen bei EM1 (Harper et al., 2004). Vor allem bei der DM1, seltener auch bei der DM2 ist im Rahmen einer intensivmedizinischen Behandlung aufgrund einer schwerwiegenden Zweiterkrankung und nach Operationen prinzipiell eine verlängerte Nachbeatmungszeit einzukalkulieren, insbesondere in fortgeschrittenen Stadien. Um die Entwöhnung vom Respirator zu unterstützen, sollten Elektrolytverschiebungen und pulmonale Infekte möglichst zügig behandelt werden. Grundsätzlich sollten bei allen Myotonien eine Hypothermie, Elektrolytentgleisungen und die Verabreichung depolarisierender Muskelrelaxantien vermieden werden (Klingler et al., 2005). Beatmete Patienten mit einer myotonen Muskelerkrankung sollten, wie oben ausgeführt, je nach Art der Erkrankung konsequent behandelt werden. Auch wenn ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer malignen Hyperthermie im Rahmen der Anästhesie bei den myotonen Muskelerkrankungen nicht belegt ist (Klingler et al., 2005), sind Narkosen mit Propofol zu bevorzugen (Rosenbaum & Miller, 2002). 

Atemtherapie und nichtinvasive Heimbeatmung

Zur Prophylaxe von Atemwegsinfektionen bei alveolärer Hypoventilation wird eine Atemtherapie empfohlen. Zur Behandlung einer fortschreitenden Ateminsuffizienz bei DM1 steht die nichtinvasive Heimbeatmung zur Verfügung.  (Sansone et al., 2015).

Versorgungskoordination

Bei den myotonen Dystrophien sollte initial nach Möglichkeit eine stationäre Abklärung zur Erfassung des gesamten Spektrums der multisystemischen Beteiligung durchgeführt werden. Dies ist die Grundlage für eine optimale weitere ambulante Versorgung. Bei nichtdystrophen Myotonien kann in besonders schweren Fällen eine stationäre Abklärung notwendig sein. Eine diagnostische Abklärung ist durch erfahrene Ärzte prinzipiell auch ambulant möglich. Bei den periodischen Paralysen ist zur genauen Klassifizierung und Durchführung der Provokationsversuche eine stationäre Untersuchung notwendig. Im weiteren Verlauf kann sich insbesondere bei ungünstiger Entwicklung der Erkrankung bzw. Hinzutreten anderer Erkrankungen, die die Grunderkrankung negativ beeinflussen, in allen Fällen die Notwendigkeit einer weiteren stationären Abklärung und Behandlung ergeben. Die langfristige Behandlung und Behandlungskoordination sollten in zertifizierten Muskelzentren erfolgen.

Redaktionskomitee

Dr. G. Ellrichmann, Neurologische Klinik St.-Josef-Hospital, Ruhr-Universität Bochum
Prof. Dr. F. Lehmann-Horn, Institut für Angewandte Physiologie der Universität Ulm
PD Dr. C. Schneider-Gold, Neurologische Klinik St.-Josef-Hospital, Ruhr-Universität Bochum
Prof. Dr. B. Schoser, Friedrich-Baur-Institut, Neurologische Klinik, Klinikum der Universität München
PD Dr. F. Weber, Zentrum für Luft- und Raumfahrtmedizin der Luftwaffe, Fürstenfeldbruck

Als Vertreter aus Österreich und der Schweiz waren beteiligt:
Prof. Dr. S. Quasthoff, Neurologische Klinik der Universität Graz, Österreich
Prof. Dr. M. Sinnreich, Neuromuskuläres Zentrum, Neurologische Klinik und Poliklinik, Universitätsspital Basel, Schweiz

Federführend: PD Dr. Christiane Schneider-Gold, Neurologische Klinik St. Josef-Hospital, Ruhr-Universität Bochum, Gudrunstr. 56, 44791 Bochum,
Tel.: +49 (0)234 5092410
E-Mail: Christiane.Schneider-Gold@rub.de

Zusätzlich federführend für ­dyskaliämische periodische Lähmungen: Prof. Dr. F. Lehmann-Horn.

Die Leitlinie wurde im Rahmen eines modifizierten Delphi-Verfahrens erstellt.

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S1

Erklärung und Prüfung von Interessen

Alle an der Leitlinie Mitwirkenden haben ihre Interessenerklärungen (AWMF-Formular zur Erklärung von Interessen im Rahmen von Leitlinienvorhaben, Betaversion für Praxistest, Stand 29.06.2016) rechtzeitig und vollständig ausgefüllt beim Koordinator eingereicht.

Alle Interessenerklärungen wurden durch einen anonymen, unabhängigen und sachkundigen Interessenkonfliktbeauftragten der DGN auf potenzielle thematisch relevante Interessenkonflikte geprüft. 

Die 50%-Regel der DGN (d.h. mindestens die Hälfte der Mitwirkenden dürfen keine oder nur geringe themenbezogenen Interessenkonflikte besitzen) wurde somit eingehalten.

Zusammengefasst ergeben sich für die Expertengruppe keine relevanten Einschränkungen seitens problematischer Interessen. Die dargelegten Interessen der Beteiligten sowie deren Bewertung sind aus Gründen der Transparenz in der tabellarischen Zusammenfassung (PDF zum Download) aufgeführt.

Finanzierung der Leitlinie

Keine.

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitliniengruppe, Beteiligung von Interessengruppen

Die Leitliniengruppe setzt sich aus Experten auf dem Gebiet der neuromuskulären Erkrankungen zusammen, die teilweise Mitglieder der DGN sind. Herr Prof. Lehmann-Horn ist als Experte der Ionenkanalphysiologie beteiligt. Zusätzlich ist mit Herrn Prof. Sinnreich ein Experte für neuromuskuläre Erkrankungen der Schweizer Gesellschaft für Neurologie hinzugezogen worden.

Recherche und Auswahl der wissenschaftlichen Belege

Bei der Literaturauswahl wurde eine Bezugnahme auf bestehende Leitlinien, andere wichtige Quellen mit Leitliniencharakter (z.B. internationale Konsensusstatements, IQWiG-Berichte) und Quellen systematisch aufbereiteter Evidenz (Systematic Reviews, Metaanalysen, HTA-Berichte) berücksichtigt. 

Verfahren zur Konsensfindung

Die Konsensusbildung erfolgte im Rahmen einer Telefonkonferenz aller Autoren und per E-Mail. Diese Leitlinie ist von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) sowie der beteiligten Fachgesellschaften verabschiedet worden.

Abkürzungen

CAI = Carboanhydraseinhibitor; CTG = Cytidin, Thymidin, Guanosin; CCTG = Cytidin, Cytidin, Thymidin, Guanosin; DM1 = Myotone Dystrophie Typ1, DM2= Myotone Dystrophie Typ2; PAM = Potassium-aggravated myotonia, PP = Periodische Paralyse, PROMM = Proximale Myotone Myopathie; SCNA4 = Sodium channel, voltage gated, type IV, alpha subunit, KCNJ2 = Potassium channel, inwardly rectifying, type J, member 2

  • Anderson G, Hedermann G, Witting N, Duno M, Andersen H, Vissing J. The antimyotonic effect of lamotrigine in non-dystrophic myotonias: a double-blind randomized study. Brain 2017; 140:2295-2305.
  • Arnold WD, Klinke D, Sanderson A, Hawash AA, Bartlett A, Novak KR, Rich MM, Kissel JT. Open-label trial of ranolazine for the treatment of myotonia congenita. Neurology 2017; 89:710-713.

Was gibt es Neues?

Die Studienlage zur Therapie von Muskelkrämpfen hat sich gegenüber der Vorauflage dieser Leitlinie nicht geändert:

  • Ausreichend belegt ist die Behandlung mit Chinin.
  • Alle anderen Maßnahmen und pharmakologischen Therapien sind nur sehr schwach oder nicht ausreichend belegt.

Das BfArM hat Chininsulfat der Rezeptpflicht unterstellt und die Indikation auf sonst nicht behandelbare, häufige oder sehr schmerzhafte, nächtliche Wadenkrämpfe eingeschränkt (1).

Die US-amerikanischen Leitlinien der AAN von 2010 wurden 2013 bestätigt (2, 3).

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

  • Symptomatische Muskelkrämpfe sind auszuschließen.
  • Im akuten Fall soll der verkrampfte Muskel gedehnt oder die Antagonisten angespannt werden.
  • Bei nächtlichen Wadenkrämpfen sollen regelmäßig Dehnübungen der Wadenmuskeln durchgeführt werden.
  • Die Gabe von Magnesium sollte aufgrund des günstigen Nebenwirkungsprofiles versucht werden, die Wirksamkeit ist nicht ausreichend belegt. Chinin ist wirksam, sollte wegen der (seltenen) schweren Nebenwirkungen aber erst in zweiter Linie und nur bei schwerer Ausprägung der Krämpfe eingesetzt werden.
  • Bei Muskelkrämpfen in der Schwangerschaft ist Magnesium möglicherweise wirksam.
  • Für Muskelkrämpfe bei ALS/Motoneuronerkrankung ist keine pharmakologische Therapie ausreichend belegt.

Einführung: Geltungsbereich und Zweck der Leitlinie

Die Leitlinie beschreibt die Differentialdiagnostik und Behandlung von Muskelkrämpfen bei Erwachsenen.

Begriffsdefinition

Der Muskelkrampf ist eine ausgeprägte, schmerzhafte und unwillkürliche Kontraktion eines Teils oder der Gesamtheit eines Muskels oder einer umschriebenen Muskelgruppe, die mit einer tastbaren Verhärtung einhergeht. Der Muskelkrampf ist kurz dauernd (Sekunden bis Minuten) und selbstlimitierend (4).

Klassifikation

Der gewöhnliche Muskelkrampf tritt ohne erkennbare Ursache auf. Er manifestiert sich oft in Ruhe und während der Nacht und betrifft ganz überwiegend die Muskeln der Wade und des Fußgewölbes (7). Muskelkrämpfe ohne vorherige körperliche Belastung treten bei etwa einem Drittel der Bevölkerung auf, sie nehmen mit dem Alter zu (8). Eine Verkürzung des Muskels erleichtert die Auslösung des Krampfes. Der gewöhnliche Muskelkrampf wird neurogen in den intramuskulären Anteilen der efferenten Axone ausgelöst (9). Es gibt Hinweise auf eine Beteiligung afferenter (Dehnungsrezeptoren in Sehnen und Muskeln) und spinaler Strukturen (10, 11). Elektromyographisch wird der Muskelkrampf von regelrecht konfigurierten Aktionspotenzialen mit hoher Entladungsfrequenz begleitet.

Symptomatische Muskelkrämpfe (12, 13) treten auf bei:

  • körperlicher Arbeit oder sportlicher Belastung, insbesondere unter Hitzebelastung (starkes Schwitzen, Salzverlust) (14–16),
  • Schwangerschaft,
  • Hypovolämie, hypotoner Dehydratation (Hyponatriämie) und unter der Hämodialyse,
  • Erkrankungen des zweiten Motoneurons (Mono- und Polyneuropathien, Übererregbarkeit des peripheren Nervs [Crampus-Faszikulations-Syndrom (17), immunvermittelte Kanalkrankheiten (18)], radikuläre Läsionen, Vorderhornzellschäden [Zustand nach Poliomyelitis, amyotrophe Lateralsklerose], neurale Tumore (19)),
  • endokrinen Erkrankungen (Schilddrüsenfunktionsstörung, Hypoparathyreoidismus, Morbus Addison) (20–22),
  • Leberzirrhose (23),
  • Alkohol und Medikamenten (Betasympathomimetika, Betarezeptorenblocker mit partiell agonistischer Aktivität, Cholinergika/Azetylcholinesterasehemmer, Kalziumantagonisten, Statine und Clofibrinsäurederivate, Diuretika) (24–26),
  • hereditärer Belastung (sehr selten).

Schmerzhafte Muskelkontraktionen anderer Genese müssen abgegrenzt werden (27, 28):

  • Zentrale Störungen der Motorik (spastische Tonuserhöhung, Dystonie)
  • Störungen der spinalen Inhibition (Tetanus, Strychninvergiftung, Stiff-man-Syndrom)
  • Störungen des motoneuronalen Membranpotenzials (Tetanie [Hypokalzämie, Hypomagnesiämie], Syndrome der neuronalen Hyperexziabilität [Neuromyotonie, Crampus-Faszikulations-Syndrom u.a.]) (29, 30).
  • Myogene Überaktivität (Kontraktur [Hypothyreose, metabolische Myopathien, Brody-Syndrom], Myotonie)
  • Ischämischer Muskelschmerz

Diagnostik

Basisdiagnostik (31)

Weiterführende Diagnostik:

Bei Hinweisen auf symptomatische Muskelkrämpfe oder schmerzhafte Muskelkontraktionen anderer Genese schließen sich entsprechende Untersuchungen an, z. B.:

  • Blutuntersuchungen: Kortisol und Aldosteron, Serumlaktat, Autoantikörper gegen neuronale Bestandteile
  • Elektrophysiologische Untersuchungen: Elektromyographie (spontane Entladungen von Muskelaktionspotentialen, ganz überwiegend im Frequenzbereich von 40–75 Hz) (27, 28), Neurographie
  • Funktionsuntersuchungen: Ischämie-Arbeitstest (32), dopplersonographische Untersuchung der arteriellen Beindurchblutung

Verlaufsuntersuchungen

  • bei weiter bestehender Unsicherheit, ob symptomatische Muskelkrämpfe vorliegen, sollte der Patient zu Verlaufsuntersuchungen einbestellt werden (33).

Therapie

Allgemeine Empfehlungen zur Therapie

Erste physiotherapeutische Behandlungsmaßnahme im akuten Fall ist die Dehnung der verkrampften Muskulatur und/oder die Anspannung der Antagonisten der betroffenen Muskeln.

Bei nächtlichen Wadenkrämpfen können regelmäßige passive Dehnübungen der Wadenmuskulatur versucht werden: mehrmals am Tag wiederholtes Vorbeugen des Körpers im Stand unter Erhalt des Bodenkontakts der Fersen; bei Abstützung der Arme an einer ca. 1m entfernten Wand kann die Übung auch von Älteren durchgeführt werden (34). Die Wirksamkeit von Dehnübungen wird unterschiedlich bewertet (35–37).

Pharmakotherapie

Chininsulfat oder Hydrochinin 200–400mg zur Nacht ist wirksam (5, 38, 39).

Die Indikationsstellung muss die seltenen, aber potentiell schwerwiegenden Nebenwirkungen berücksichtigen; vor allem Störungen der Gerinnung. Insbesondere ist auf eine immunologisch – und damit dosisunabhängig – vermittelte Thrombozytopenie zu achten. Sehr selten wurde über Fälle von thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura und hämolytisch-urämischem Syndrom berichtet. Patienten mit Chinin-induzierter Thrombozytopenie dürfen keine chininhaltigen Arzneimittel oder Getränke mehr zu sich zu nehmen. Chinin kann die hepatische Produktion von Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren vermindern. Chinin kann das QT-Intervall verlängern. Bei vorbestehender Herzinsuffizienz ist der Einsatz sorgfältig abzuwägen (40). Es können Sehstörungen auftreten (41–44).

Die Komedikation ist zu beachten; insbes. sind Arzneimittelinteraktionen mit Bezug auf die kardiale Reizleitung (insbesondere Verlängerung der QT-Zeit, z.B. Antiarrhythmika Klasse Ia/III; Neuroleptika) oder die Blutgerinnung (z.B. Marcumar) zu vermeiden (41, 45, 46). Chininpräparate sind in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Chininpräparate sollten nach Ausschluss behandelbarer Ursachen nur bei sehr schmerzhaften oder häufigen Muskelkrämpfen, bei regelmäßiger Störung des Nachtschlafes durch die Muskelkrämpfe und bei Wirkungslosigkeit der oben genannten physiotherapeutischen Maßnahmen eingesetzt werden. Sollte sich die Frequenz oder Intensität der Krämpfe nicht innerhalb von vier Wochen deutlich gebessert haben, ist die Behandlung zu beenden. Alle drei Monate sollte der Einsatz des Chinins neu bewertet werden. Da in den meisten Berichtsfällen  die hämatologischen Nebenwirkungen innerhalb der ersten zwei Wochen auftraten, muss  insbesondere zu Beginn der Behandlung genau auf Nebenwirkungen geachtet werden; der Patient ist über Zeichen einer Gerinnungsstörung aufzuklären (spontane Haut- oder Schleimhauteinblutungen, Nasenbluten oder verstärkte Blutungsneigung) (1, 43, 47).

Es sollte vor dem Einsatz von Chinin aufgrund der sehr guten therapeutischen Breite ein Behandlungsversuch mit Magnesium (Mg-[Hydrogen]Aspartat, Mg-Orotat, Mg-Oxid, 1–3 × 5 mmol oral) erfolgen, obwohl die Studienlage keine ausreichend gesicherte Wirksamkeit erkennen lässt (48–50). Strenge Indikation bei Niereninsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Störungen der Endplattenfunktion. Aufgrund der bei vielen Patienten deutlich wechselnden Frequenz der Muskelkrämpfe ist die Bewertung der Effektivität der Magnesiumgabe im Einzelfall oft schwierig. Es wird deshalb zur Therapiekontrolle ein Auslassversuch (erneute Zunahme der Muskelkrämpfe?) nach einer z.B. dreimonatigen Behandlungsphase empfohlen.

Alternative medikamentöse Behandlungen für gewöhnliche Muskelkrämpfe sind (als off-label use) nur für sehr kleine Fallzahlen oder Einzelfälle berichtet und in ihrer Effektivität nicht ausreichend gesichert (2).

Weitere, spezielle Therapieformen

Das Risiko eines belastungsabhängigen Krampfes kann durch Dehnungsübungen vor der Belastung, Anpassung der körperlichen Leistung und des Trainings sowie Massagen nach der Belastung vermindert werden (14).

Bei Muskelkrämpfen in der Schwangerschaft ist die Magnesiumgabe möglicherweise wirksam, die Studienlage ist nicht eindeutig (48, 51–53).

Bei dialyseassoziierten Krämpfen ist die Volumensubstitution etabliert und belegt, es wird für diese Indikation auf die nephrologische Literatur verwiesen (54–56).

Für Muskelkrämpfe bei ALS / Motoneuronerkrankung ist keine effektive Therapie gesichert (57).

Versorgungskoordination

Die diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen sind ganz überwiegend ambulant durchzuführen; hierzu stimmen sich insbesondere Hausärzte mit Neurologen und Internisten ab.

Redaktionskommitee

Prof. Dr. Ulrich Dillmann, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar
Dr. Rainer Lindemuth, Neurologisch-psychiatrische Gemeinschaftspraxis, Siegen
Prof. Dr. Helge Topka, Klinik für Neurologie und Klinische Neurophysiologie, Neuropsychologie und Stroke Unit, Krankenhaus Bogenhausen, München

Für Österreich:
PD Dr. Walter Struhal, Klinik für Neurologie 2, Med. Campus III, Kepler Universitätsklinikum, Linz

Für die Schweiz:
Prof. Dr. Adam Czaplinski, Neurozentrum Bellevue, Zürich

Federführend
Dr. Rainer Lindemuth, GMP für Neurologie und Psychiatrie, Albertus-Magnus-Arztzentrum, Sandstraße 140-144, 57072 Siegen
Tel.: 0271/230460
E-Mail: lindemuth@neurologie-albertusmagnus.de

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S1

Erklärung und Prüfung von Interessen

Alle Mitwirkenden der Leitlinie haben ihre Interessenerklärungen mit dem Formular der AWMF zur Erklärung von Interessen im Rahmen von Leitlinienvorhaben (Betaversion für Praxistest, Stand 29.06.2016) rechtzeitig und vollständig ausgefüllt beim Koordinator eingereicht.
Alle Interessenerklärungen wurden durch einen anonym arbeitenden, unabhängigen und sachkundigen Interessenkonfliktbeauftragten der DGN begutachtet:

„Es sind keine relevanten Interessenskonflikte erkennbar. Die 50%-Regel der DGN (d.h., mindestens die Hälfte der Mitwirkenden dürfen keine themenbezogenen potenziellen Interessenkonflikte besitzen) wurde eingehalten. Therapieempfehlungen werden angesichts der schwachen Datenlage mit der gebotenen Zurückhaltung gegeben.“

Die ausführlichen Interessenerklärungen aller Mitwirkenden sind beim Koordinator hinterlegt.

Finanzierung der Leitlinie

Es erfolgte keine Fremdfinanzierung der Leitlinie.

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitliniengruppe, Beteiligung von Interessengruppen

Die Leitlinienautoren repräsentieren Neurologen aus Deutschland, Österreich und der Schweiz; sie wurden über die Neurologischen Fachgesellschaften dieser Länder bestellt. Die Autoren arbeiten sowohl im Krankenhaus (Universität und Regelversorgung) als auch in der ambulanten Versorgung (Facharztpraxis).

Recherche und Auswahl der wissenschaftlichen Belege

Schlüsselwörter

ICD-10-GM Vs. 2016: R25.2 Krämpfe und Spasmen der Muskulatur
MeSH: Muscle Cramp

Literaturrecherche

Leitliniensuche

Leitlinienbezug

American Academy of Neurology
(www.aan.com/Guidelines/Home/GetGuidelineContent/395)

Verfahren zur Konsensfindung

Die Konsensfindung erfolgte im modifizierten Delphi-Verfahren zwischen den Mitgliedern der Expertengruppe (Leitlinien-Plattform [www.guideline-service.de], E-Mail-Austausch/Telefonkonferenz) und der Kommission Leitlinien der DGN (E-Mail-Austausch)

Abkürzungen

ALS: Amyotrophe Lateralsklerose
BfArM: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (www.bfarm.de)
FDA: U.S. Food and Drug Administration (www.fda.gov)
ICD-10-GM Vs. 2016: Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme,10. Revision German Modification, Version 2016 (www.dimdi.de/static/de/klassi/icd-10-gm/kodesuche/onlinefassungen/htmlgm2016/)
MeSH: Medical Subject Headings der United States National Library of Medicine (www.nlm.nih.gov/mesh/)
MHRA: The Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (www.mhra.gov.uk)

Literatur

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