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Auf einen Blick

Epidemiologie

Der Auswertung von Krankenkassendaten nach leiden in Deutschland aktuell ca. 400.000 Menschen an einer Parkinsonerkrankung (Heinzel et al., Front Neurol 2018), das durchschnittliche Erkrankungsalter ist etwa 60 Jahre, wobei deutlich jüngere Personen erkranken könne., Bei Männern liegt das Risiko für eine Parkinsonerkrankung bei ca. 2%, bei Frauen bei ca. 1,3%.

Leitsymptome

Die motorischen Symptome einer Bradykinese und eines oder beide der Symptome Rigor und/oder Ruhetremor bestimmen die klinische Diagnose, wobei nicht-motorische Symptome wie Hyposmie, Obstipation, Depression oder REM-Schlaf-Verhaltensstörung hilfreich für die frühe Diagnosestellung sind.

Diagnostik

Parkinson wird klinisch diagnostiziert, wobei zunächst die Festlegung eines Parkinsonsyndroms aufgrund der Kernsymptome erfolgt, und dann anhand von unterstützenden Merkmalen, absoluten Ausschlusskriterien oder Warnsymptomen die diagnostische Einordnung als idiopathisches Parkinsonsyndrom (vgl. Postuma et al. Movement Disorders 2015).

Therapie

Wesentlich ist der Ausgleich des vielen Symptomen zu Grunde liegenden Dopaminmangels durch L-Dopa, Dopaminagonisten, MAO-B-Hemmer und COMT-Hemmer. Zur Regulation des Transmitterungleichgewichtes wird häufiger auch Amantadin eingesetzt, seltener Anticholinergika bei deutlichem Zittern. Nicht-motorische Symptome werden symptomatisch behandelt. Begleitend sollte auf konsequente Bewegung, auch mit unterstützender Physio-, Ergo- und Logotherapie geachtet werden.

Wichtig zu beachten

Die der Parkinsonerkrankung zu Grunde liegende Neurodegeneration beginnt Jahre bis Jahrzehnte vor Auftreten der motorischen Symptome und kann sich z. B. in nicht-motorischen Symptomen wie einer REM-Schlaf-Verhaltensstörung äußern.

Was ist die Parkinsonerkrankung?

Symptome

Für die Diagnose entscheidend ist das Vorliegen einer Änderung der Bewegung, die sich als Bradykinese (reduzierte Geschwindigkeit bei der Initiierung und Durchführung von Spontan- und Willkürbewegungen), als Hypokinese (reduzierte Amplitude von Spontan- und Willkürbewegungen) und/oder Akinese (weitgehende Verarmung an Spontanbewegungen) verbunden mit Rigor (Tonuserhöhung der Muskulatur) und/oder Ruhetremor (unwillkürliche rhythmische Bewegungen eines oder mehrerer Körperteile) äußert. Neben diesen motorischen Symptomen können bereits vor Diagnose nicht-motorische Symptome auftreten wie Hyposmie, Obstipation, Dranginkontinenz, Depression und/oder Angststörung, REM-Schlaf-Verhaltensstörungen etc. Diese resultieren aus der Neurodegeneration von Bereichen des zentralen, autonomen und peripheren Nervensystems, die über die Degeneration der dopaminergen Zellen der Substantia nigra hinausgehen. Nach heutigem Kenntnisstand beginnt die Neurodegeneration nicht in der Substantia nigra, sondern beispielsweise im Darm oder auch im Bulbus olfactorius, von wo aus sich der neurodegenerative Prozess entlang des Nervensystems ausbreitet. Dies erklärt die unterschiedlichen in der Regel unspezifischen nicht-motorischen Symptome, die auch als Symptome der Prodromalphase bezeichnet werden. Die meisten dieser Symptome sind unspezifisch, d. h. ihr Auftreten alleine kann nicht mit dem späteren Auftreten von motorischen Symptomen assoziiert werden. Lediglich die REM-Schlaf-Verhaltensstörung weist zumindest bei Menschen über dem 50. Lebensjahr auf ein stark erhöhtes Risiko für die Entwicklung motorischer Symptome und damit einer Parkinsonerkrankung hin (Menschen mit einer REM-Schlaf-Verhaltensstörung entwickeln nach etwa 10 Jahren zu 75% eine Alpha-Synukleinopathie (Parkinson, Demenz mit Lewy-Körperchen oder MSA).  

Ätiopathogenese

Die genaue Ursache der Parkinsonerkrankung ist bei der Mehrzahl der Betroffenen nicht geklärt. Neuropathologisch ist die Fehlfaltung des Proteins Alpha-Synuklein pathognomonisch, welches sich in Lewy-Körperchen in Neuronen und Lewy-Neuriten ablagert. Viele Untersuchungen weisen darauf hin, dass im Rahmen der Fehlfaltung von Alpha-Synuklein toxische Zwischenprodukte entstehen, die die Zellen schädigen. Wichtig für das Verständnis der Ausbreitung der Pathologie ist auch, dass die Information zur Fehlfaltung des Alpha-Synukleins sich auf eine Prionen-artige Weise von Nervenzelle zu Nervenzelle auszubreiten scheint. Ausgangspunkt scheint in vielen Fällen das Nervensystem des Gastrointestinaltraktes zu sein. Welche endogenen oder exogenen Faktoren zur Fehlfaltung von Alpha-Synuklein beitragen, ist bisher noch nicht ausreichend bekannt. Die Fehlfaltung des Proteins und der Ausbreitungsmechanismus sind jedoch bereits heute Angriffspunkt für die Entwicklung neuer Therapien.

Verschiedene Pathomechanismen scheinen in unterschiedlicher Ausprägung bei unterschiedlichen Subgruppen der Parkinsonerkrankung eine Rolle zu spielen. Hierzu gehören: Oxidativer Stress, Fehlfaltung und Aggregation insbesondere von Alpha-Synuklein, Störungen im zellulären Transport und Abbau, Veränderungen der Calciumhomöostase und Neuroinflammation sowie mitochondriale Funktionsstörungen. Neben der sporadischen werden auch monogen-genetische Parkinsonerkrankungen dem idiopathischen Parkinsonsyndrom zugerechnet. Hierzu zählen die dominant vererbten Formen der Parkinsonerkrankung mit Mutationen im LRRK2-Gen und Mutationen und Multiplikationen im Alpha-Synuklein-Gen sowie monogene Formen mit rezessiver Vererbung, beispielsweise im Parkin-, PINK1- oder DJ1-Gen. Bei diesen Formen können Veränderungen im Stoffwechsel - beispielsweise bei den rezessiven Formen Störungen der mitochondrialen Funktionen - nachgewiesen werden. Neben den kausalen Mutationen spielen genetische Risikovarianten bei Parkinson eine Rolle. Beispielsweise bei Vorliegen von Mutationen im GBA-Gen, welches bei homozygotem Zustand zu einem Morbus Gaucher führen kann, ist bei heterozygot auftretender Mutation das Risiko für eine Parkinsonerkrankung ca. fünffach erhöht. Darüber hinaus bestehen viele weitere Risikovarianten, die insbesondere in Kombination zu einem erhöhten Risiko für eine sporadische Parkinsonerkrankung beitragen können.

Risikofaktoren (und ggf. Präventionsmöglichkeiten)

Neben den genannten monogenen kausalen Mutationen, Multiplikationen und weiteren genetischen Risikovarianten werden verschiedene Faktoren mit einem erhöhten Risiko für Parkinson assoziiert. Hierzu zählen neben dem männlichen Geschlecht die Exposition gegenüber Pflanzenschutzmitteln und Lösungsmitteln, Lebensgewohnheiten wie Nichtrauchen (Rauchen ist in der Tat protektiv, was Parkinson anbetrifft) sowie das Nichttrinken von koffeinhaltigen Getränken, Vorerkrankungen wie ein Diabetes mellitus Typ II und auch niedrige Plasmaharnsäurespiegel (allerdings nur bei Männern). Ein sehr wesentlicher und gut zu beeinflussender Risikofaktor ist körperliche Aktivität. Körperliche Inaktivität vor allem im mittleren Lebensalter erhöht das Risiko einer Parkinsonerkrankung. Eine leichte, eher mediterrane vitamin- und polyphenolhaltige Diät scheint womöglich vor Parkinson zu schützen.

Verlauf

Der natürliche Verlauf der Parkinsonerkrankung ist langsam progredient, wobei individuell starke Unterschiede zu verzeichnen sind. Diese hängen einerseits von den vorherrschenden Symptomen ab. So ist bekannt, dass ein tremordominantes Parkinson-Syndrom in der Regel weniger rasch progredient ist als eine Parkinsonerkrankung, bei der die rigid-akinetische Symptomatik im Vordergrund steht. Auch sind Parkinsonpatienten, bei denen es früh zu einer Störung der Lagestabilität und einer Demenz kommt, in der Regel von einem raschen progredienten Verlauf betroffen. Etwas unterschiedliche Verlaufsformen finden sich auch bei den genetischen Subtypen. So führt die GBA-Mutation in der Regel zu einer rascheren Progredienz sowohl der motorischen wie auch der nicht-motorischen Symptome. Die rezessiven Formen der Parkinsonerkrankung, die sich meist im jungen Alter manifestieren, haben in der Regel eine etwas langsamere Progredienz. Die individuelle medikamentöse Therapie, ausreichende körperliche Aktivität, ein Lebensstil, der eine ausgewogene vitamin- und polyphenolhaltige Ernährung ebenso wie soziale Interaktion berücksichtigt, tragen zu einer Steigerung der Lebensqualität und auch zu einem besseren Verlauf bei.

(Differential-)Diagnostik

Das Parkinsonsyndrom lässt sich in drei große Untergruppen unterteilen. Neben der am häufigsten vorkommenden idiopathischen Parkinsonerkrankung, zu der meist auch die hereditären Formen gezählt werden, müssen symptomatische und atypische Parkinsonsyndrome abgegrenzt werden.

Die häufigsten symptomatischen Parkinsonsyndrome finden sich bei einem Normaldruckhydrozephalus, im Rahmen von vaskulären Veränderungen (vaskuläres Parkinsonsyndrom), medikamenteninduziert oder bei Stoffwechselerkrankungen wie dem Morbus Wilson. Die Diagnose dieser symptomatischen Formen ist von großer Bedeutung, da sie hohe therapeutische Relevanz haben.

Zu den atypischen Parkinsonsyndromen gehören die Multisystematrophie, die Progressive Supranukleäre Parese und die Kortikobasale Degeneration. Die Demenz mit Lewy-Körperchen wird nach den Diagnosekriterien der Internationalen Movement Disorders Society der Idiopathischen Parkinsonerkrankung zugeordnet. Die atypischen Parkinsonsyndrome zeichnen sich durch ein schlechteres, oft auch fehlendes Ansprechen auf dopaminerge Therapie, motorische Symptome, die über das extrapyramidale System hinausgehen, und einen raschen progredienten Verlauf aus.

Für die Differenzierung von idiopathischen/genetischen, sekundären und atypischen Parkinsonsyndromen stehen neben einer ausführlichen Anamnese und klinischen Untersuchung bildgebende Methoden zur Verfügung. Mittels struktureller Bildgebung können sekundäre Parkinsonsyndrome identifiziert werden. Mittels einer Dopamintransporter-Untersuchung (DaTScan) können sogenannte Parkinson Mimics (Depression, essentieller Tremor) ausgeschlossen werden. Eine derartige Darstellung des dopaminergen Systems kann aber nicht sicher zwischen typischem und atypischem Parkinsonsyndrom differenzieren. Hierfür müssen andere Verfahren wie ein Glucose-PET oder ein MIBG-SPECT eingesetzt werden.

Therapie

Bei der Therapie der Parkinsonerkrankung muss die Behandlung motorischer und nicht-motorischer Symptome umfassen. Die Therapie der motorischen Symptome wird individuell der Symptomatik und der Schwere der Erkrankung angepasst, wobei  individuelle, Nebenwirkungen und die Alltagsaktivitäten mit-einbeziehende Faktoren berücksichtigt werden. Die wesentlichen Medikamentengruppen sind MAO-B-Hemmer, die bei sehr leichter Symptomatik bereits als Monotherapie eingesetzt werden können und durch in der Regel gute Verträglichkeit und die Einmalgabe von den Patienten als angenehm wahrgenommen werden. Bei etwas stärkeren motorischen Symptomen muss zwischen der Gabe eines Dopaminagonisten oder L-Dopa entschieden werden. Hier spielen die Verträglichkeit und die Alltagsaktivität eine große Rolle. Patienten mit Dopaminagonisten-assoziierten Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Impulskontrollstörungen, Blutdruckabfällen und auch im Verlauf nicht beherrschbarer Übelkeit sollten früh mit L-Dopa eingestellt werden. Gleiches gilt für Patientinnen und Patienten, die rasch im Alltag eine gute Beweglichkeit erzielen müssen. Zu achten ist auf eine möglichst niedrige Dosierung, wobei Körpergröße und Körpergewicht in die Überlegung einfließen sollte. Bei Frauen sollte in den ersten Jahren eine Dosis von 300 mg, bei Männern von 450 mg möglichst nicht überschritten werden. Bei fehlendem Riskikoprofil für Dopaminagonisten-assoziierte Nebenwirkungen und Zeit für eine längere Eindosierungsphase kann auch noch in höherem Alter die Therapie mit einem Dopaminagonisten begonnen werden. Hier sollte die Wahl des jeweiligen Nicht-Ergot-Dopaminagonisten sich nach der Präferenz des Patienten (orale oder transdermale Therapie) sowie den im Vordergrund stehenden Symptomen richten. Wesentlich ist hier eine langsame Aufdosierung und im Verlauf ein regelmäßiges Überprüfen auf typische Nebenwirkungen wie Impulskontrollstörungen oder Einschlafattacken.

Im Verlauf, wenn erste Wirkungsfluktuationen eintreten, sollte auf den möglichst gleichmäßigen Plasmaspiegel geachtet werden. Zusätzlich zu MAO-B-Hemmern kann dann die Gabe eines COMT-Hemmers (Entacapone oder Opicapone) hilfreich sein. Als Therapie zweiter Wahl steht im frühen und mittleren Stadium die Gabe von Amantadin zur Verfügung. Diese Substanz hat den Vorteil, dass sie nicht auf den Blutdruck wirkt und insbesondere bei Patienten mit orthostatischer Hypotension hilfreich sein kann. Unbedingt muss die QTc-Zeit kontrolliert werden.

Bei zusätzlicher nächtlicher Akinese kann die Gabe von L-Dopa Retardpräparaten hilfreich sein. Wenn weitere motorische Komplikationen im Sinne von Wirkfluktuationen auftreten, muss durch häufigere Gabe von L-Dopa, Einsatz von lang wirksamen Agonisten, Hinzunahme von MAO-B- und COMT-Hemmern einerseits versucht werden, die Phasen der Akinese zu vermeiden, andererseits durch einen möglichst niedrigen Plasmaspiegel die Gefahr von Dyskinesien reduziert werden. Bezüglich letzterer ist die Gabe von Amantadin hilfreich.

Bei stärkeren Fluktuationen kommen auch Pumpentherapien wie Levodopa/Carbidopa Intestinal Gel oder Apomorphin in Frage.

Neben den medikamentösen Therapieverfahren spielen die Tiefe Hirnstimulation (THS) und der Hochfrequenz-Ultraschall in der Behandlung insbesondere motorischer Symptome eine große Rolle. Die THS ist insbesondere bei Tremordominanz und bei Wirkungsfluktuationen geeignet, die Hochfrequenz-Ultraschalltherapie wird derzeit nur einseitig durchgeführt.

Die Therapie der nicht-motorischen Symptome richtet sich nach der Symptomatik und der möglichen Interaktion verschiedener Medikamente, so ist der Einsatz von MAO-B-Hemmern mit vielen Antidepressiva nicht kompatibel.

Wissenschaftliche Aspekte / Ausblick

Das Verständnis der Parkinsonerkrankung hat sich in den letzten Jahren/Jahrzehnten substantiell geändert. Der systemische Charakter der Erkrankung äußert sich in einer Vielzahl nicht-motorischer Symptome, die zum Teil für den Patienten und die Angehörigen sogar belastender als die motorischen Symptome sind (beispielsweise Obstipation bis zum Ileus, schwere Demenz, ausgeprägte Depression etc.). Unterschiedliche Ansätze versuchen derzeit, Subgruppen der Parkinsonerkrankung zu identifizieren, um individuellere Therapieoptionen zu ermöglichen.

Bereits Jahre bis Jahrzehnte vor Auftreten der motorischen Symptome kommt es zu Ablagerungen von fehlgefaltetem Alpha-Synuklein und Neurodegeneration im Nervensystem. Da neuroprotektive und verlaufsmodifizierende Therapieansätze bisher nur im motorischen Stadium eingesetzt wurden, wenn mehr als 50% der Nervenzellen im Bereich der Substantia nigra bereits degeneriert sind und die Neurodegeneration in anderen Bereichen des Körpers zum Teil weit fortgeschritten ist, waren diese bisher nicht erfolgreich. Eine frühere Intervention ist jedoch nur durch die Identifizierung von Patienten im prämotorischen Prodromalstadium möglich. Neben ursächlichen und verlaufsmodifizierenden medikamentösen Therapien spielen mögliche präventive Maßnahmen wie Faktoren des Lebensstils eine große Rolle. Für die Identifizierung von Subtypen und dem Frühstadium der Erkrankung sind einfach zu gewinnende Biomarker essentiell. Diesbezüglich bestehen aktuell Bestrebungen u.a. bezüglich Labor-, aber auch bildgebender Diagnostik.

Ausblick: Viele der herausragenden wissenschaftlichen Erkenntnisse der letzten Jahre/Jahrzehnte machen Mut, dass eine frühe ursächliche Therapie möglich sein kann. Hoffnung besteht auch in krankheitsmodulierenden und präventiven Ansätzen.

Autor / Korrespondenzadresse

Prof. Dr. Daniela Berg
Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
Arnold-Heller-Str. 3, 24105 Kiel
daniela.berg@uksh.de



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