Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)

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Auf einen Blick

Epidemiologie

ALS ist die häufigste Motoneuronerkrankung mit Beginn im Erwachsenenalter mit einer Inzidenz von 1-3/100000.

Leitsymptome

Die Erkrankung ist in der klassischen Form („Charcot-ALS“) gekennzeichnet durch eine rasch progrediente Degeneration motorischer Nervenzellen im primärmotorischen Kortex, Hirnstamm und Rückenmark mit daraus resultierender Symptomkonstellation aus disseminierten Faszikulationen, atrophen Paresen und gesteigerten Muskeleigenreflexen.

Diagnostik

Die Diagnose der ALS erfolgt als Ausschlussdiagnostik, zu der eine Bildgebung von Kopf und Wirbelsäule, Labor- und Liquor- sowie umfassenden elektrophysiologische Diagnostik, insbesondere mittels Elektromyographie gehören; die Bestimmung der Neurofilamente in Liquor und Serum ist zur Differenzialdiagnostik und Prognoseeinschätzung sinnvoll, auch wenn eine Erhöhung nicht ALS-spezifisch ist.

Therapie

Zugelassen zur neuroprotektiven Therapie ist in der EU lediglich das Medikament Riluzol, das den Krankheitsverlauf verzögern, aber nicht zum Stillstand bringen kann, daneben existieren eine Vielzahl symptomatischer/Behandlungsoptionen.

Wichtig zu beachten

Eine kurative Therapie der ALS existiert bis heute trotz intensiver Forschung nicht, nach Möglichkeit sollten Patient*innen in interdisziplinären Spezialambulanzen betreut werden, um das sowohl lebensverlängernde als auch die Lebensqualität verbessernde Potential neuroprotektiver und symptomatischer Therapien auszuschöpfen und den Patient*innen die Teilnahme an klinischen Therapiestudien zu ermöglichen.

Was ist Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)?

Symptome

Bei der ALS handelt es sich um eine rasch progrediente Multisystemdegeneration mit hauptsächlich motorischen Symptomen, bedingt durch Degeneration motorischer Neurone im primär motorischen Cortex (erste/ obere Motoneurone), Hirnstamm und Rückenmark (zweite/ untere Motoneurone). Zeichen eines Befalls des oberen Motoneurons sind trotz atropher Paresen erhaltene oder gesteigerte Muskeleigenreflexe, pathologische Reflexe (positives Babinski-Zeichen) und eine spastische Tonuserhöhung der Muskulatur. Die Schädigung der unteren Motoneurone führt zu atrophen Paresen, ein häufiges Frühzeichen sind Muskelfaszikulationen und -krämpfe.

Ätiopathogenese

Bis zu 10% der ALS-Fälle treten familiär auf. Für mehr als 80% dieser familiäre Fälle wurden mittlerweile die zugrundeliegenden Genmutationen identifiziert, am häufigsten sind dies Repeat-Expansionen im Chromosome 9 Open Reading Frame 72 (C9ORF72)-Gen, gefolgt von Mutationen in den für die Cu/Zn Superoxiddismutase 1(SOD1), das TAR DNA binding protein (TDP-43) und das fused in sarcoma (FUS) Protein codierenden Genen.

Die Pathogenese der sehr viel häufigeren sporadischen ALS ist bis heute nicht vollständig geklärt. Es ist von einer multifaktoriellen Ätiologie mit genetischen Faktoren, oxidativem Stress, Aktivierung von Astrozyten und Mikroglia, verändertem RNA-Metabolismus u.a. als Einflussfaktoren auszugehen.

Wichtigstes neuropathologisches Merkmal sind TDP-43 positive zytoplasmatische Aggregate in Neuronen (auch bei sporadischer ALS).

Risikofaktoren (und ggf. Präventionsmöglichkeiten)

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass körperliche Aktivität, Stoffwechsel, v.a. Lipidstoffwechsel, Gewicht, Wohnumfeld, berufliche Aktivitäten, Komorbiditäten und Lebenswandel vor Erkrankungsbeginn bei ALS-Patienten im Vergleich zur Normalbevölkerung Unterschiede aufweisen und Einfluss auf Krankheitsentstehung und -verlauf haben können. Es ist jedoch nicht von einem einzelnen Risikofaktor auszugehen, sondern eher von komplexen Interaktionen zwischen genetischen Faktoren und Umwelteinflüssen.

Verlauf

Phänotyp und Verlauf der ALS unterscheiden sich hinsichtlich der betroffenen Körperregionen (bulbär, cervikal, lumbal), der Beteiligung des ersten und zweiten Motoneurons, der Progredienz oder der Ausprägung zusätzlich vorliegender Symptome (v.a. kognitive und Verhaltensauffälligkeiten bis hin zur klinisch manifesten frontotemporalen Demenz (FTD) bei ca. 5%) zum Teil erheblich. Die klassische ALS beginnt fokal, entweder mit bulbären Symptomen (Sprech-/ Schluckstörungen) bei einem Drittel der Fälle oder einem Beginn der Symptome in den Extremitäten (spinaler Beginn, zwei Drittel aller Patienten), meist im höheren Lebensalter mit einem Gipfel in der 7. Dekade. Die Erkrankung ist rasch progredient, die mittlere Überlebenszeit nach Diagnose beträgt 2-4 Jahre, Todesursache ist in der Regel eine respiratorische Insuffizienz durch Paresen der Atemmuskulatur.

(Differential-)Diagnostik

Wenn disseminierte Symptome in mehreren Körperregionen einschließlich der Bulbärregion vorliegen, ist die Diagnosestellung einer ALS meist eindeutig.  Die Frühdiagnose kann jedoch  eine Herausforderung darstellen, wenn sich nur fokale Symptome finden und Zeichen des oberen Motoneurons fehlen. Bei Verdacht auf ALS sollten immer umfassende elektrophysiologische Diagnostik (Elektromyografie und -neurografie), kraniale/ spinale MRT Bildgebung je nach betroffenen Körperregionen, Labor- und Liquoruntersuchung einschließlich Bestimmung der Neurofilamente erfolgen, weitere fakultative Diagnostik je nach klinischen Befund.

Wichtige Differenzialdiagnosen sind unter anderen Myelopathien, polysegmentale Radikulopathien, die multifokal motorische Neuropathie (MMN) und die Einschlusskörpermyositis.

Therapie

Zur neuroprotektiven Therapie ist in der EU nur das Medikament Riluzol zugelassen, eine Vielzahl von Substanzen befindet sich in klinischer Prüfung. Symptomatische Therapien, u.a. Behandlung der respiratorischen Insuffizienz mit nicht- invasiver (NIV) und wenn gewünscht auch invasiver Beatmung, Ernährung über PEG-Sonde, Behandlung von Spastik, Peudosialorrhoe, Schmerzen, Angst und Depression sowie physikalische Therapien und ausreichende Hilfsmittelversorgung sind für den größtmöglichen Erhalt von Lebensqualität und Autonomie wichtig. Zu empfehlen sind umfassende Aufklärung über Möglichkeiten und Grenzen der Therapie, Erstellung und regelmäßige Überprüfung einer Patientenverfügung sowie Anbindung an ein palliatives Netzwerk.

Wissenschaftliche Aspekte / Ausblick

Die Pathomechanismen der ALS sind noch nicht vollständig verstanden. Wichtige Impulse kommen derzeit u.a. aus der Genetik, zum einen durch eine Erweiterung des Verständnisses der Pathogenese basierend auf der Charakterisierung von  ALS auslösenden Mutationen, zum anderen durch die Entwicklung genspezifischer Therapieansätze, die sich zum Teil schon in fortgeschrittener klinischer Entwicklung befinden.

Autor / Korrespondenzadresse

Prof. Dr. med. Susanne Petri
Klinik für Neurologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

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